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腦出血后腦水腫藥物治療的研究進展

來源：泰然健康網時間：2024年12月23日 05:48

自發(fā)性腦出血是一種高發(fā)病率、高致死率和高致殘率的嚴重神經系統(tǒng)疾病，是導致我國居民死亡和殘疾的主要原因之一。腦出血發(fā)生后，血腫對周圍腦組織形成壓迫，導致周圍組織缺血壞死，顱內壓升高，重者可出現腦疝，造成原發(fā)性腦損傷。同時凝血酶和炎癥級聯反應激活、紅細胞裂解產物的毒性作用等因素加重腦水腫的形成和腦組織的破壞，嚴重威脅患者的生命健康。腦水腫是腦出血后必然的病理生理過程，是導致“二次腦損傷”最重要的因素。盡管利用顯微外科技術行微創(chuàng)血腫清除減輕血腫占位使原發(fā)性腦損傷治療取得了較大的進步，但因合并繼發(fā)性腦損傷仍使預后不理想。

近年來隨著對腦出血后腦水腫病理生理機制的研究不斷深入，許多腦水腫治療藥物正積極向臨床轉化。本文參考了腦水腫治療藥物的臨床前試驗和臨床試驗的研究結果，重點綜述腦出血后腦水腫的病理生理機制和目前具有轉化潛力的藥物，并進行了評估，旨在為腦出血后腦水腫的治療研究提供科學依據，促進新的臨床前試驗與臨床試驗的開展。

01 腦出血后腦水腫的病理生理機制

腦出血后腦水腫是一個復雜的病理生理過程。目前比較公認的腦水腫發(fā)生機制中的關鍵因素主要包括：白細胞、小膠質細胞、炎性因子（基質金屬蛋白酶、細胞間黏附分子-1、TNF-α、IL-1）、凝血酶、紅細胞及其降解產物、水通道蛋白-4、補體以及自由基。腦出血后數小時內，一方面血腫形成和擴大所產生的占位效應使得周圍腦組織受到機械性壓迫，顱內壓不斷升高，腦血流量減少，腦組織缺血，組織細胞鈉，鉀-三磷酸腺苷酶被抑制，水鈉在細胞內潴留，造成細胞毒性腦水腫。同時，大量自由基產生，活性氧和一氧化氮被激活，但由于腦組織中過氧化氫酶、谷胱甘肽及過氧化物酶含量較少，抗氧化能力差，這些大量生成的氧自由基可快速與腦組織中多不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化反應，進而破壞細胞膜結構及血-腦屏障，引起血管源性腦水腫。血漿蛋白的滲出、血凝塊收縮使得血塊內的血清進入血腫周圍間隙使得血腫周圍滲透壓升高，靜水壓下降，水分進入血腫周圍區(qū)域，加重血管源性腦水腫，進而加重占位效應，惡性循環(huán)。

血液進入腦實質后凝血酶活化，凝血級聯反應啟動。過多的凝血酶可誘導血-腦屏障的破壞，促進腦水腫的形成。一方面，凝血酶可通過激活蛋白酶激活受體（PARs）誘導內皮細胞收縮和細胞間緊密連接的開放、MMP-2和Src激酶的表達以及補體膜攻擊復合物形成，增加血-腦屏障通透性，破壞血-腦屏障；另一方面，凝血酶還可通過PARs激活絲裂原蛋白激酶進而激活核因子-κB（NF-κB）通路促進炎癥，同時募集小膠質細胞釋放TNF-α等炎性介質加重腦水腫。

腦出血24h內，血腫中的部分紅細胞在補體膜攻擊復合物的作用下裂解釋放大量Hb和亞鐵血紅素。Hb對血-腦屏障有直接毒性作用，還可以通過組裝Toll樣受體（TLR）TLR2／TLR4異源二聚體激活小膠質細胞促進炎癥。亞鐵血紅素既可通過激活小膠質細胞誘發(fā)炎癥，還可通過TLR-4激活NF-κB通路誘發(fā)炎癥。同時，亞鐵血紅素經血紅素氧合酶降解可釋放鐵離子，后者可抑制鈉，鉀-三磷酸腺苷酶活性，產生羥自由基，刺激脂質過氧化，導致神經元死亡，并顯著增加血-腦屏障通透性，加重血管源性水腫。鐵沉積還可以通過上調星形膠質細胞表面水通道蛋白-4加重細胞毒性水腫。除此之外，精氨酸加壓素受體、谷氨酸和內皮素-1等也參與了腦水腫的形成。綜上，腦出血后腦水腫主要是血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫共同作用，惡性循環(huán)的結果。

02 具備轉化潛力的藥物

2.1 芬戈莫德和辛波莫德

芬戈莫德是鞘氨醇-1磷酸鹽受體（S1PR）調節(jié)劑類藥物，在細胞內經Sphk2磷酸化后主要與表達在淋巴細胞、神經元、膠質細胞以及血-腦屏障內皮細胞表面的S1P1R結合，具有抑制炎癥、保護血-腦屏障進而減輕腦出血后腦水腫的作用。研究報道S1P1R信號通路與淋巴細胞從次級淋巴組織遷出相關，進而促進了淋巴細胞在腦血管的浸潤，加重炎癥反應。磷酸化的芬戈莫德可與淋巴細胞表面的S1P1R結合，使S1P1R內化并降解減少淋巴細胞的游出，還可以作為功能性拮抗劑促進C-C家族趨化因子受體7（CCR7）介導的淋巴細胞歸巢作用，進而減少進入腦內的淋巴細胞數量，減輕炎癥，減輕腦水腫。在大鼠腦出血動物模型中，可減輕淋巴細胞入侵中樞、減輕血腫周圍水腫（PHE）和血腫周圍炎癥，改善短期和長期神經功能。在一項芬戈莫德治療腦出血的初步研究中，芬戈莫德組連續(xù)3d每天給患者口服0.5mg芬戈莫德，對照組僅用標準方法治療。結果發(fā)現芬戈莫德組患者第7dGCS評分更高，第7d、第14d、和第30dNIHSS評分更低；第7d和第14dPHE體積和相對PHE均明顯小于對照組；90dmRS評分0-1分的患者比例更高；腦出血相關肺部感染更低，預后更好，不良事件發(fā)生與對照組無差異。該研究證明了對于小至中量幕上深部腦出血患者，發(fā)病72h內口服芬戈莫德可以減輕PHE、改善神經功能，促進恢復。芬戈莫德發(fā)揮免疫調節(jié)功能時不會降低患者的免疫功能，不良反應小，口服生物利用度達93％，具有較高的研究價值。目前正在進行的芬戈莫德I期臨床試驗（NCT04088630）在進一步探索發(fā)病24d內單劑量給予芬戈莫德的安全性。同類藥物還有辛波莫德，其II期臨床試驗（NCT03338998）旨在與對照組比較給予辛波莫德后14d的PHE，探索其有效性、安全性和耐受性，但目前結果尚未公布。此兩種藥物均有望在未來被用于治療腦出血后腦水腫，改善功能預后。

2.2 格列苯脲

格列苯脲屬于磺酰脲類降糖藥，起初用于治療II型糖尿病。近年來因其神經保護作用而重新得到廣泛關注?；酋ｋ孱愂荏w1（Sur1）可調節(jié)三磷酸腺苷和鈣離子敏感的瞬時受體電位（TRP）M4型通道Trpm4，共同構成Sur1-Trpm4通道。腦出血后，Sur1-Trpm4通道失去調節(jié)，過度開放使大量鈉離子、氯離子、鈣離子和水內流，加重細胞毒性腦水腫。此外，基質金屬蛋白酶9表達升高，與緊密連接相關的緊密粘連蛋白-1（ZO-1）和閉合蛋白（Occludin）表達降低，血-腦屏障破壞，加重血管源性腦水腫。格列苯脲可通過抑制Sur1-Trpm4通道的開放降低基質金屬蛋白酶9表達，增加緊密連接蛋白水平，因而格列苯脲可能會減輕腦出血后細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫。在一項回顧性病例對照研究中，磺脲類藥物組患者入院時腦出血體積更小、PHE體積更小、出院時狀態(tài)更好、住院期間死亡率更低。格列苯脲作為黃酰脲類降糖藥已長期應用于臨床，安全性和穩(wěn)定性較高。目前正在進行的GATE前瞻性、開放性多中心隨機對照試驗（NCT03741530）旨在探索口服小劑量格列苯脲控制急性腦出血后腦水腫，改善患者預后的有效性，未來有望對臨床研究提供指導。

2.3 他汀類藥物

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，是治療血脂異常的常用藥物。近年來臨床前試驗發(fā)現其可能通過靶向血腫周圍腦實質的繼發(fā)性腦損傷通路，加速腦出血后血腫清除和減少炎癥細胞浸潤，進而減輕腦水腫。研究表明，他汀類藥物可通過下調趨化因子受體（如CCR1、CCR2、CCR4、CCR5和CX3CR1）和黏附分子（如Mac-1、淋巴細胞功能相關抗原-1、VLA-4和細胞間黏附分子-1），抑制單核／巨噬細胞向血腫周圍遷移，減少促炎細胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）和趨化因子（如單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白-1α和巨噬細胞炎癥蛋白-1β）的產生進而減輕腦水腫。此外，他汀類藥物還可以通過促進Th1／Th2平衡向Th2表型轉變調節(jié)輔助T細胞的分化，降低TNF-α等炎性因子的表達，進而減輕腦水腫?；仡櫺匝芯勘砻鳎朐呵坝兴☆愃幬锓檬凡⒃谌朐汉罄^續(xù)服用的患者30d死亡率更低。還有觀察性研究發(fā)現在腦出血后服用他汀類藥物的患者病死率更低，功能預后更好。值得注意的是，目前相關臨床研究多局限于回顧性研究，缺乏前瞻性隨機對照研究證據。目前常用的他汀類藥物如阿托伐他汀是臨床常用的降脂藥，具有療效迅速、藥效持續(xù)時間長的特點。正在進行的STUTIN III期臨床試驗（NCT03936361）以及STATIC（NCT04857632）將進一步對他汀類藥物治療腦出血的安全性和有效性進行評估，結果將對他汀類藥物治療腦出血后腦水腫，改善預后提供證據支持。

2.4 塞來昔布

非甾體類抗炎藥塞來昔布是環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性抑制劑，通過抑制COX-2可顯著減少上游機制中的活性氧，并使下游的NF-κB保持與P-IkB結合的非活化狀態(tài)，進而減少了COX-2、TNF-α、IL-6的表達，減少花生四烯酸向PGE2的轉化，最終減輕炎癥對腦組織的損害，減輕腦水腫。在一項44例腦出血患者的隨機對照研究中，塞來昔布組連續(xù)2周每天2次給予患者400mg塞來昔布，結果相比于對照組第（7±1）d的相對PHE顯著下降。塞來昔布是COX-2的選擇性抑制劑，特異性強，胃腸道不良反應小，但有誘發(fā)心血管疾病的風險。目前尚無正在進行的塞來昔布或其他COX-2選擇性抑制劑治療腦出血后腦水腫的大型臨床試驗，未來需要更多的前瞻性研究來探索入院前和住院期間使用塞來昔布對腦出血預后的影響。

2.5 其他有轉化潛力的藥物

補體抑制劑、米諾環(huán)素、褪黑素、過氧化物酶體增殖活化受體γ激動劑、載脂蛋白E衍生物、促紅細胞生成素、N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑在臨床前試驗中也顯現出了很好的減輕腦水腫、改善預后的功能。部分藥物如去鐵敏在臨床試驗中被發(fā)現可以改善預后，但這些藥物在大型臨床試驗中目前未能很好地展現對預后的改善作用，未來需要進一步完善試驗設計。

03 總結與展望

隨著顯微外科技術的進步，微創(chuàng)血腫清除為腦出血患者帶來福音，但繼發(fā)性腦損傷卻仍可通過多種機制發(fā)生，導致患者預后仍不理想。當下大量臨床前試驗正尋找治療腦出血后腦水腫安全有效的藥物，但這些藥物在臨床實踐中并未得到有效的轉化。臨床試驗未得到理想的治療效果，主要與以下幾點有關。首先，腦出血后腦損傷是一個復雜的病理生理過程，而目前的研究過于關注單一靶點進行干預，不足以達到改善預后的程度進而導致治療失敗。其次，動物與人體的差別可能會使人體試驗達不到動物試驗的效果，甚至是有害的。此外，研究設計不夠嚴謹、研究樣本量太小、患者選擇標準不統(tǒng)一、單盲、給藥劑量不足等致使研究結果不能反映藥物的真實效果。另外，凝血酶和炎癥的作用具有雙面性。如早期凝血酶發(fā)揮止血作用的同時也會促進炎癥的發(fā)生，破壞血-腦屏障和產生細胞毒性作用；炎癥可引起一系列級聯反應破壞腦組織，但炎癥對于血腫的清除同樣至關重要。因此，不合適的干預時機可能會影響研究結果，甚至對預后是有害的。這就要求我們更深入研究繼發(fā)性腦損傷的細胞分子機制，尋找干預時機的標志性事件，在恰當的時間窗進行干預。目前芬戈莫德、格列苯脲、瑞舒伐他汀以及塞來昔布具有較大臨床轉化潛力，需要在吸取經驗教訓的基礎上，設計開展更為嚴謹的臨床試驗。未來聯合治療將是治療腦出血的大趨勢，包括多藥聯合治療以及干細胞移植治療、微創(chuàng)血腫清除手術與藥物聯合治療，可能會對患者預后有積極的作用。相信今后的研究能提供更多可靠的臨床證據，改善患者預后。

臨床神經病學雜志 2022年4月第35卷第2期

作者：滿鈺霖魏東江文（西安空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經內科）

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