上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院麻醉科

背景：  

睡眠質(zhì)量對(duì)維持正常的生理活動(dòng)起著至關(guān)重要的作用。手術(shù)患者通常在術(shù)后早期遭受嚴(yán)重的睡眠障礙。有研究證明手術(shù)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間決定了術(shù)后睡眠障礙 (PSD) 的程度。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)是影響術(shù)后睡眠的主要因素之一。氧化應(yīng)激在睡眠障礙的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 是最著名的是細(xì)胞有氧和氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要協(xié)調(diào)者之一。Nrf2 受到睡眠相關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控，表明睡眠通過調(diào)節(jié) Nrf2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。Nrf2 是否在胃腸道 (GI) 手術(shù)后的 PSD 中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其潛在機(jī)制仍不清楚。

作為傳統(tǒng)的中國針灸療法，經(jīng)皮穴位電刺激 (TEAS) 是一種涉及將低頻電流應(yīng)用于皮膚表面穴位的治療技術(shù)。TEAS對(duì)胃腸道手術(shù)后PSD的影響及其機(jī)制仍有待確定。在這項(xiàng)研究中，我們研究 TEAS 是否可以改善 PSD。此外，我們分析GI手術(shù)期間Nrf2表達(dá)的變化，并評(píng)估TEAS 干預(yù)后其活性和下游效應(yīng)。

材料與方法  

研究概述：  

這是一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，于 2021 年 12 月至 2022 年 8 月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州中醫(yī)院進(jìn)行。該研究按照與赫爾辛基宣言，并經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào) 2021NL199-02）和南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州中醫(yī)院（編號(hào) 09/2020）。研究方案已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)。所有參與者均獲得知情同意

患者特征：  

1.納入標(biāo)準(zhǔn)包括: (1) 接受擇期腹腔鏡胃腸道腫瘤手術(shù)的患者，(2) 年齡在 18 至 75 歲之間，(3) 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì) (ASA) I 至 III 級(jí)，(4) 體重指數(shù) (BMI) 18.5–28 kg /m2 和 (5) 術(shù)前臨床腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (TNM) 分期：根據(jù) AJCC/UICC 第 8 版的 cTis-3N01M0。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）PSQI≥7分或AIS≥6分，（2）睡眠呼吸暫?；蛑卸然蛑囟却蝼?，（3）原位起搏器、術(shù)前竇性心動(dòng)過緩（心率≤50次/分）或竇房結(jié)疾病、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，（4）長(zhǎng)期服用抗驚厥藥、抗抑郁藥或其他精神藥物，（5）嚴(yán)重敏感或?qū)Ρ狙芯恐械乃幬锘蛟O(shè)備過敏，(6) 嚴(yán)重的心臟、肝臟或腎臟疾病，(7) 在過去 3 個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)，(8) 聽力和/或語言溝通障礙，(9) 懷孕或母乳喂養(yǎng)，(10) 發(fā)燒（體溫38.5℃）或手術(shù)前感染的臨床（血液學(xué)、放射學(xué)和/或微生物學(xué)）證據(jù)，以及 (11)與重癥患者同住或與[3例患者同住病房的患者。收集了患者的人口統(tǒng)計(jì)信息，包括年齡、BMI 和 ASA 等級(jí)。所有研究者均由具有20年執(zhí)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的資深針灸師按照標(biāo)準(zhǔn)化穴位技術(shù)和TEAS手法進(jìn)行培訓(xùn)。

隨機(jī)化和設(shè)盲  

所有入選患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡胃癌根治術(shù)或腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)。通過最終入組和隨機(jī)化的兩步篩選來評(píng)估患者的資格。初始篩選、招募、最終入組和隨機(jī)化均在手術(shù)前 1 天進(jìn)行。

通過計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字表將患者分配到 TEAS 組或 Sham 組。小組作業(yè)密封在按順序編號(hào)的不透明信封中?；颊?、主治外科醫(yī)生、手術(shù)室護(hù)士、數(shù)據(jù)收集者和進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)分析的個(gè)人對(duì)分組情況不知情。

麻醉和手術(shù)  

進(jìn)入手術(shù)室后，患者常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓 (BP)、心電圖 (ECG) 和血氧飽和度 (SpO2)。開通靜脈通路，靜脈吸入復(fù)合麻醉。為了誘導(dǎo)麻醉，使用咪達(dá)唑侖0.04mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼0.4lg/kg和維庫溴銨0.08mg/kg的靜脈推注。術(shù)中監(jiān)測(cè)雙頻指數(shù) (BIS) 以保持在 40-60 的范圍內(nèi)。在肌肉放松的指導(dǎo)下，連續(xù)吸入 1%–2% 七氟烷并連續(xù)輸注異丙酚 (5 mg/kg-1·h-1) 和瑞芬太尼 (0.2μg kg-1·min-1)。

間歇性推注維庫溴銨以維持肌肉松弛。在關(guān)閉切口之前，注射 20 毫升 0.25% 羅哌卡因。術(shù)后，患者轉(zhuǎn)入麻醉后監(jiān)護(hù)病房（PACU），拔管后轉(zhuǎn)入病房，保證意識(shí)完全清醒，Aldrete評(píng)分為≥ 9分。

樣本量估計(jì)   

根據(jù)先前的研究和初步結(jié)果，估計(jì) PSD 的發(fā)病率為90%，發(fā)病率降低30% 將具有臨床意義。使用α= 0.05、β= 0.10和功效 (1-β) = 0.90 的雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)算出每組的樣本量為 39 個(gè)病例。

研究干預(yù)：  

TEAS 在每個(gè)穴位總共給藥三次：(1)手術(shù)前一天晚上，(2)手術(shù)當(dāng)晚和(3)手術(shù)后第一個(gè)晚上。TEAS 應(yīng)用于三對(duì)穴位：雙側(cè)神門 (HT7)、內(nèi)關(guān) (PC6) 和足三里 (ST36) 穴位，這些穴位是根據(jù)傳統(tǒng)解剖學(xué)定位確定的（圖 1）。TEAS 由訓(xùn)練有素的合格護(hù)士使用電子針灸儀進(jìn)行。使用 2/10 Hz的密集分散頻率和6-15mA 的強(qiáng)度30分鐘。根據(jù)個(gè)人的最大耐受性調(diào)整最佳強(qiáng)度以保持局部肌肉的輕微抽搐。Sham組患者連接儀器，sham TEAS提供與真TEAS相同的燈光，但不進(jìn)行電刺激。

患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)：

1.主要結(jié)果

主要結(jié)果是術(shù)后睡眠質(zhì)量，使用 PSQI 和 AIS 對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。在以下幾天評(píng)估睡眠質(zhì)量：(1) 手術(shù)前第一天 (P1)，(2) 手術(shù)后第一天 (D1) 和 (3) 手術(shù)后第三天 (D3)。PSQI 是一個(gè)廣泛使用和驗(yàn)證的評(píng)分系統(tǒng)，由 19 個(gè)自我評(píng)估項(xiàng)目和 5 個(gè)其他評(píng)估項(xiàng)目組成。該分?jǐn)?shù)表示睡眠質(zhì)量的水平和睡眠障礙的嚴(yán)重程度。AIS 是一種自我評(píng)估的心理測(cè)量工具，根據(jù) ICD-10 標(biāo)準(zhǔn)量化睡眠困難，包括八個(gè)評(píng)估項(xiàng)目。

2.次要結(jié)果

包括術(shù)后 24、48、72 小時(shí)的視覺模擬量表（VAS）評(píng)分、追加鎮(zhèn)痛的累積劑量、腹脹、頭暈、術(shù)后惡心嘔吐（PONV）、術(shù)后肺部并發(fā)癥（ POPC) 術(shù)后 72 小時(shí)內(nèi)。

3.血樣分析

分別于術(shù)前第一天（P1）、術(shù)后0.5小時(shí)（D0）、術(shù)后第一天測(cè)定Nrf2、谷胱甘肽過氧化物酶3（GPX3）、SOD和皮質(zhì)醇（COR）水平(D1) 和手術(shù)后第三天 (D3)。于術(shù)前第一天（P1）及第一天、第三天、第五天測(cè)定腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平手術(shù)后（D1、D3 和 D5）。根據(jù)制造商的說明，使用 ELISA 試劑盒測(cè)量血液樣本。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：  

使用 SPSS 23.0 和 GraphPad Prism 8.0 軟件分析數(shù)據(jù)。測(cè)量數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。使用t 檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間的比較。酌情使用單向或雙向方差分析對(duì)連續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。使用卡方或 Fisher 精確檢驗(yàn)分析分類數(shù)據(jù)。P < 0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果：  

1.患者特征：

最初評(píng)估了 98 名患者是否有資格參與這項(xiàng)研究。其中，7 名患者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，3 名患者拒絕參與。其余 88 名患者參加了該研究。后來，由于違反協(xié)議，TEAS 組的三名患者和 Sham 組的兩名患者被排除在外?？偣灿?83 名患者完成了研究，他們的數(shù)據(jù)被納入分析。試驗(yàn)參與者的招募和隨訪如圖 2 所示。 

2.研究人群特征 

兩組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、ASA、TNM 分期、手術(shù)和麻醉持續(xù)時(shí)間、術(shù)中高/低血壓次數(shù)、術(shù)中補(bǔ)液、術(shù)中失血量、尿量和首次術(shù)后排氣時(shí)間方面無顯著差異組（表 1，P [0.05]）。

3.主要結(jié)果 

圍手術(shù)期睡眠質(zhì)量 在 P1 時(shí)，TEAS 組和假手術(shù)組之間的 PSQI 和 AIS 評(píng)分沒有顯著差異（分別為 P [0.05]）。然而，兩組的 PSQI 和 AIS 評(píng)分在 D1 和 D3 時(shí)顯著增加（分別為 P < 0.05）。TEAS 組患者在 D1 和 D3 時(shí)的 PSQI 和 AIS 評(píng)分顯著低于假手術(shù)組患者（分別為 P <0.05，圖 3a，b）。

4.次要結(jié)果 

在手術(shù)后 24、48 和 72 小時(shí)，TEAS 組在活動(dòng)期間的 VAS 評(píng)分顯著低于 Sham 組（分別為 P <0.05，圖 4b）。然而，兩組在術(shù)后 72 小時(shí)的靜息 VAS 評(píng)分無顯著差異（P [0.05，圖 4a）。這些結(jié)果表明 TEAS 可以減輕活動(dòng)期間的疼痛，但不能減輕休息時(shí)的疼痛。

與 Sham 組相比，TEAS 組的補(bǔ)救鎮(zhèn)痛附加劑量累積次數(shù)明顯減少（P = 0.011）。此外，Sham 組腹脹和 PONV 的發(fā)生率顯著高于 TEAS 組（分別為 P = 0.009 和 P = 0.004）。然而，兩組之間頭暈或 POPC 的發(fā)生率沒有顯著差異（分別為 P = 0.231 和 P = 0.175，表 2）。

5.血樣生物標(biāo)志物 

與Sham組相比，TEAS組D1、D3、D5血清IL-6水平顯著降低（P<0.05），D1、D3、D5血清TNF-α和IL-10水平低于Sham組（P<0.05）。無顯著差異（P<0.05）。在這些點(diǎn)上，TEAS 組中 TNF-α 和 IL-10 的平均值低于假手術(shù)組（表 3）。

如表 4 所示，與 D1 后的 Sham 組相比，TEAS 組的 Nrf2、GPX3、SOD 和 COR 濃度更高 (P < 0.05)。此外，TEAS組在D0時(shí)血清Nrf2、SOD和COR水平高于Sham組（P<0.05）（表4）。

中西合璧述評(píng)：  

在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn) TEAS 在接受腹腔鏡胃腸道腫瘤切除術(shù)的患者圍手術(shù)期期間降低了PSD 并改善了睡眠質(zhì)量。潛在機(jī)制可能與 Nrf2 信號(hào)通路的激活有關(guān)。  

由于組織創(chuàng)傷、麻醉和醫(yī)院環(huán)境，PSD 是經(jīng)常在手術(shù)患者中觀察到的常見問題。

術(shù)后睡眠質(zhì)量差會(huì)惡化認(rèn)知功能并延遲恢復(fù)過程。雖然藥理學(xué)措施可以改善睡眠質(zhì)量，但它們并不總是令人滿意，并且可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。TEAS是傳統(tǒng)針灸或電針 (EA) 可能是改善手術(shù)后睡眠質(zhì)量的可行方法，因?yàn)樗锌赡軠p輕疼痛和損傷、降低感染發(fā)生率并提高患者耐受性。這次研究發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期給予 TEAS 與更好的主觀睡眠質(zhì)量和減少術(shù)后疼痛有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn) TEAS 治療部分通過調(diào)節(jié) Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件 (ARE) 信號(hào)通路來改善睡眠質(zhì)量。這項(xiàng)研究有一些局限性。盡管 Nrf2/ARE 信號(hào)通路在人體生理活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用，但還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí) TEAS 與該通路其他下游靶基因之間的關(guān)系。此外，未來需要更多大規(guī)模、多中心的臨床研究來證實(shí)TEAS對(duì)接受腹腔鏡胃腸道腫瘤切除術(shù)的患者的影響。

編譯：袁煒 王純純   述評(píng)：宋建鋼    

原始文獻(xiàn)：Wang, Jun et al. “Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation Improves Postoperative Sleep Quality in Patients Undergoing Laparoscopic Gastrointestinal Tumor Surgery: A Prospective, Randomized Controlled Trial.” Pain and therapy, 10.1007/s40122-023-00493-2. 14 Mar. 2023, doi:10.1007/s40122-023-00493-2

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