代謝重編程使得癌細(xì)胞能夠生長，增殖和存活。這種代謝重編程由癌細(xì)胞自身的致癌性改變和受腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的作用聯(lián)合驅(qū)動。癌細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子直接增強代謝酶的活性或上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子，從而增加代謝調(diào)節(jié)分子的表達(dá)。外源性信號傳導(dǎo)機(jī)制涉及宿主來源的因子，這些因子進(jìn)一步促進(jìn)和放大癌細(xì)胞中的代謝重編程。Prasenjit Dey等在2021年1月在《Cancer Discovery》雜志上發(fā)表了一篇題為《Metabolic Codependencies in the Tumor Microenvironment》的綜述，描述了在腫瘤微環(huán)境中驅(qū)動癌癥代謝的內(nèi)在和外在機(jī)制，現(xiàn)介紹如下。  

意義：癌細(xì)胞的代謝重編程是源于內(nèi)在和外在因素的信號會聚的結(jié)果。內(nèi)部信號傳導(dǎo)維持基礎(chǔ)代謝狀態(tài)，而外部信號則基于代謝物的可用性和細(xì)胞需求來微調(diào)代謝過程。因此，成功靶向代謝途徑將需要基于癌癥的基因型，腫瘤微環(huán)境組成和組織位置。

代謝重編程作為癌癥的特征之一，賦予了癌細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境（TME）中生長和增殖的潛能。癌癥的代謝研究源自O(shè)tto Warburg的發(fā)現(xiàn)，即腫瘤會消耗葡萄糖產(chǎn)生乳酸不管是否有氧氣，而正常細(xì)胞通常利用氧化磷酸化（OXPHOS）。這種“Warburg效應(yīng)”或有氧糖酵解被證明在多種腫瘤中都存在。盡管有氧糖酵解是一種低效的能量產(chǎn)生手段，但此過程提供了必需的糖酵解中間產(chǎn)物，這些產(chǎn)物被用于癌細(xì)胞生長和增殖所需的過程中。并且糖酵解使得NAD+還原成NADH，而NADH是許多酶的輔酶。除糖酵解外，癌細(xì)胞還利用其他核心代謝過程（例如谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化）來滿足其能量需求或合成代謝過程，例如蛋白質(zhì)和核苷酸生物合成，一碳代謝和脂質(zhì)生物合成。

癌癥代謝研究的主要重點是了解合成代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)的核心代謝功能是通過何種癌細(xì)胞的致癌突變和TME中的宿主因素來調(diào)控的。誘導(dǎo)合成代謝和氧化還原緩沖能力為營養(yǎng)缺乏和乏氧TME中的癌細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢。盡管眾所周知，合成代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)是癌癥生長的關(guān)鍵，但仍需要澄清是否特定機(jī)制或因素驅(qū)動了這些代謝適應(yīng)性以及這些適應(yīng)性是否可以靶向抑制癌癥。而對癌細(xì)胞中異常致癌信號的研究，以及闡明由基質(zhì)細(xì)胞，免疫細(xì)胞和內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的對于癌細(xì)胞代謝起調(diào)節(jié)作用的因子，為上述問題提供了一些答案。

越來越多的證據(jù)表明，這些宿主信號基于微量營養(yǎng)素和信號分子的利用來促進(jìn)癌細(xì)胞的代謝適應(yīng)性，從而驅(qū)動癌細(xì)胞的代謝節(jié)點。例如，在癌癥中激活的最常見的信號傳導(dǎo)途徑之一，PI3K及其下游效應(yīng)因子AKT和mTOR，驅(qū)動了許多代謝過程。在癌癥中，這些成分通常通過多種機(jī)制激活，包括通過突變直接激活，通過上游致癌基因突變間接激活，以及通過宿主來源的因子外源性激活，所有這三種機(jī)制通常共同作用于癌細(xì)胞的通路激活和最佳代謝活性。胞外信號可以是生長因子，細(xì)胞因子，趨化因子和/或激素的形式，可以作為信號放大器來增強核心代謝功能，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和生存。

代謝通路的內(nèi)源性驅(qū)動  

由于生化反應(yīng)的大量冗余，多種酶同工型的存在，代謝過程的可逆性，各種補充物（補充三羧酸（TCA）循環(huán)中間體的一系列反應(yīng)或途徑）輸入到代謝循環(huán)（例如將谷氨酰胺送入TCA循環(huán)），以及可用的多種能源物質(zhì)，代謝途徑顯示出很高的可塑性。所有這些特征使癌細(xì)胞能夠適應(yīng)具有挑戰(zhàn)性的TME。值得注意的是，代謝酶幾乎很少經(jīng)過基因修飾，而是在癌基因和抑癌基因突變（例如，突變KRAS或PTEN缺失）的下游并受其調(diào)控。本節(jié)總結(jié)了特定的致癌基因和抑癌基因，這些基因調(diào)節(jié)了腫瘤進(jìn)展的代謝途徑（圖1）。

 圖1. 代謝途徑的內(nèi)在驅(qū)動因素  PI3K-AKT-mTOR  PI3K-AKT信號傳導(dǎo)通路是人類癌癥中變化最頻繁的通路之一，它與mTOR一起控制多種營養(yǎng)素（包括葡萄糖，氨基酸，核苷酸和脂質(zhì)）的攝取和利用。PI3K-AKT信號通路位于受體酪氨酸激酶（RTK），G蛋白偶聯(lián)受體，整聯(lián)蛋白和細(xì)胞因子受體的下游，是正常細(xì)胞功能和生長所必需的。在正常細(xì)胞中，外部生長因子激活PI3K-AKT信號傳導(dǎo)，而癌細(xì)胞通常通過在PI3K亞基中激活突變（例如p110a（PIK3CA））或維持PTEN（一種負(fù)調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號的磷酸酶）失活突變來實現(xiàn)生長因子的非依賴性。激活后，PI3K-AKT可通過磷酸化直接作用于代謝酶，并通過激活下游轉(zhuǎn)錄因子來間接調(diào)節(jié)其表達(dá)，從而間接發(fā)揮作用。AKT下游的大多數(shù)代謝基因調(diào)控都由其三個關(guān)鍵的下游效應(yīng)因子介導(dǎo)：mTORC1，叉頭盒O（FOXO）轉(zhuǎn)錄因子家族和糖原合酶激酶3（GSK3）。  MYC是與PI3K-AKT和mTOR信號傳導(dǎo)相關(guān)的另一個轉(zhuǎn)錄因子，可微調(diào)糖酵解途徑的許多代謝基因（如己糖激酶2（HK2）和烯醇酶1（ENO1））的表達(dá)，并誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)。PI3K-AKT通過抑制FOXO和GSK3功能來調(diào)節(jié)MYC穩(wěn)定性，而在沒有PI3K-AKT信號傳導(dǎo)的情況下，F(xiàn)OXO和GSK3將促進(jìn)MYC蛋白酶體途徑降解。但是，PI3K-AKT-mTOR對MYC的調(diào)節(jié)在不同類型的腫瘤中可能有所不同，即在多種腫瘤類型中，PI3K的抑制不會轉(zhuǎn)化為MYC水平的降低。在這些腫瘤類型中，例如胰腺癌，KRAS通過其下游信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)MYC。在胰腺癌中，EGFR和SRC激活驅(qū)動ERK5的前饋機(jī)制也可以穩(wěn)定MYC，該機(jī)制使MYC的S62位點磷酸化（MYC功能在下面的MYC部分有更詳細(xì)的描述）。因此，PI3K-AKT-mTOR途徑對于維持正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的核心代謝功能是必不可少的，而異常激活對于腫瘤的進(jìn)展和維持至關(guān)重要。  KRAS  KRAS的激活突變在肺癌和結(jié)腸癌中頻繁發(fā)生，并且在90％以上的胰腺癌中都存在。KRAS介導(dǎo)的細(xì)胞代謝重編程部分通過多種關(guān)鍵糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄上調(diào)來實現(xiàn)，這些酶包括HK1/2，磷酸果糖激酶1（PFK1），乳酸脫氫酶A（LDHA）和1型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）。通過KRAS-MEK-ERK途徑。致癌性KRAS還誘導(dǎo)（i）單羧基晚轉(zhuǎn)運蛋白4（MCT4）的表達(dá)，MCT4在高糖酵解條件下促進(jìn)乳酸外排并維持細(xì)胞內(nèi)pH；（ii）氨基葡萄糖-果糖-6-磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶1（GFPT1），它是己糖胺生物合成途徑的限速酶；（iii）戊糖磷酸途徑（PPP）的核糖5磷酸異構(gòu)酶（RPIA）和核糖5磷酸3表異構(gòu)酶（RPE），使得糖酵解的中間產(chǎn)物能通過PPP的非氧化途徑生成核糖5磷酸用于核苷酸的生物合成。此外，KRAS通過下調(diào)谷氨酸脫氫酶1（GLUD1）的表達(dá)并上調(diào)胞漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶1（GOT1）的表達(dá)來調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝。最終，該途徑導(dǎo)致丙酮酸以及還原性物質(zhì)如NADPH的產(chǎn)生，這是維持細(xì)胞氧化還原狀態(tài)和許多合成代謝反應(yīng)（例如膽固醇和脂肪酸生物合成）所必需的。  除了直接調(diào)節(jié)代謝基因外，KRAS還通過上調(diào)細(xì)胞表面受體來接收外源信號來調(diào)節(jié)自分泌和旁分泌信號傳導(dǎo)，從而進(jìn)一步放大了癌細(xì)胞內(nèi)在的代謝重編程。具體而言，KRAS上調(diào)了胰腺癌細(xì)胞中的I型細(xì)胞因子受體IL2rγ，IL4rα和IL13rα1，這些胰腺癌細(xì)胞可以從浸潤的免疫細(xì)胞特別是CD4+T-helper 2（TH2）細(xì)胞接收細(xì)胞因子生長信號（IL4或IL13）。IL4和IL13的受體結(jié)合激活了JAK1-STAT6信號，從而轉(zhuǎn)錄上調(diào)了MYC。MYC上調(diào)導(dǎo)致關(guān)鍵糖酵解酶HK2和ENO1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。最近的一項研究還表明，KRAS4A是KRAS突變的另一種基因產(chǎn)物，可以與HK1相互作用，并以別構(gòu)改變和增強HK1的酶活性。  KRAS驅(qū)動的腫瘤的另一個關(guān)鍵方面是誘導(dǎo)了幾種代謝清除機(jī)制，這些機(jī)制使腫瘤能夠循環(huán)利用細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物，從而提供了代謝靈活性和效率，并確保了充足的生物合成中間體的供應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物的再循環(huán)是通過兩種主要的清除劑機(jī)制介導(dǎo)的：巨胞飲作用和自噬作用。  MYC  MYC癌蛋白家族的失調(diào)實際上存在于所有癌癥中，并通過多種機(jī)制發(fā)生，包括轉(zhuǎn)錄上調(diào)，基因擴(kuò)增和/或翻譯后修飾對蛋白質(zhì)的穩(wěn)定作用。MYC可以直接上調(diào)控制葡萄糖和谷氨酰胺代謝的生物能基因表達(dá)。特別是，MYC上調(diào)GLUT1和許多糖酵解酶，包括HK2，PFK-M1和ENO1。MYC還可以差異調(diào)節(jié)嘌呤和嘧啶合成中涉及的基因，例如磷酸核糖基焦磷酸酰胺基轉(zhuǎn)移酶（PPAT）和磷酸核糖基氨基咪唑-羧化酶（PRAC），磷酸核糖基氨基咪唑琥珀酰羧酰胺合成酶（PAICS），氨基甲?；?磷酸-磷酸二氫合酶（CAD）和二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）。MYC進(jìn)一步調(diào)控參與脂肪酸和膽固醇合成的基因，例如ACLY，乙酰輔酶A羧化酶α（ACACA），脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）。  

MYC的表達(dá)可以通過許多轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)，例如CCHC型鋅指核酸結(jié)合蛋白（CNBP），葉酸結(jié)合蛋白，WNT途徑下游的轉(zhuǎn)錄因子7（TCF），以及microRNA（miR-34，miR-145和let-7）。此外，MYC的翻譯后修飾（如磷酸化和泛素化）可以調(diào)控MYC蛋白的穩(wěn)定性。值得注意的是，這些MYC修飾也能被源自癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的因子，例如酸性成纖維細(xì)胞生長因子（FGF1）的旁分泌信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了MYC作為上游致癌基因激活或外在因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腫瘤代謝狀態(tài)的核心作用。

P53  

抑癌基因p53影響許多癌癥特征。它在癌癥中的功能喪失會增加糖酵解通量，從而促進(jìn)合成代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)。野生型p53可以在許多水平上抑制糖酵解。首先，p53通過抑制GLUT1和GLUT4的表達(dá)來抑制葡萄糖的攝取。其次，p53通過抑制磷酸甘油酸突變酶1（PGM1）來抑制糖酵解通量，該酶將3-磷酸甘油酸（3PG）轉(zhuǎn)化為2-磷酸磷酸甘油酯（2PG）。第三，p53抑制TP53誘導(dǎo)的糖酵解和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑（TIGAR），以降低2,6-二磷酸果糖的水平，從而抑制糖酵解并降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平。除糖酵解外，p53還通過其轉(zhuǎn)錄抑制SREBP1（脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)劑）來減少脂質(zhì)代謝。野生型p53還誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄以維持α-酮戊二酸（α-KG）含量，以增加5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）水平。p53的缺失或突變滅活導(dǎo)致5hmC降低，這與去分化的惡性病變有關(guān)。

最近的研究已經(jīng)確定了脂質(zhì)過氧化引起的細(xì)胞死亡形式的p53的新功能，稱為鐵死亡。p53可以通過調(diào)節(jié)溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11，也稱為xCT，是一種與鈉無關(guān)的胱氨酸-谷氨酸抗轉(zhuǎn)運蛋白），亞精胺/精胺N1-乙?；D(zhuǎn)移酶1（SAT1）和谷氨酰胺酶2（GLS2）來增強肥大癥。p53也可以通過抑制二肽基肽酶4（DPP4）活性或誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A（CDKN1A/p21）來抑制鐵死亡。

LKB1-AMPK  

LKB1，也稱為絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11），是一種在Peutz-Jeghers綜合征（PJS），胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌和宮頸癌中失活的抑癌基因。LKB1的種系突變發(fā)生在80％的PJS患者中，致癌風(fēng)險增加，尤其是胃腸道腫瘤。LKB1是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，可磷酸化并激活A(yù)MPK（一種中央代謝傳感器）。LKB1還激活A(yù)MPK家族激酶-鹽誘導(dǎo)型激酶1（SIK1）和SIK3，這對于限制肺癌的生長至關(guān)重要。從機(jī)理上講，SIK1和SIK3的遺傳缺失會導(dǎo)致AP1和IL6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)，這在LKB1缺失和SIK1/3缺失的人類肺部腫瘤中都很常見。LKB1還通過AMPK介導(dǎo)的磷酸化以及TSC2和Raptor（mTOR的調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白）的抑制來調(diào)節(jié)mTORC1。LKB1是細(xì)胞代謝的廣泛調(diào)節(jié)劑，影響肝臟，肌肉和脂肪組織中的脂質(zhì)，膽固醇和葡萄糖代謝。具體而言，LKB1-AMPK通過使代謝酶HMG-CoA還原酶（HMGCR）和乙?；?CoA羧化酶1（ACC1）磷酸化來抑制脂肪酸和膽固醇的合成。通過SREBP1起作用，LKB1-AMPK途徑抑制脂肪生成，從而抑制細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)生。胰腺癌在KRAS激活的情況下，LKB1丟失會導(dǎo)致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的上調(diào)和DNA甲基化的升高。因此，LKB1缺乏使細(xì)胞和腫瘤對絲氨酸生物合成和DNA甲基化的抑制敏感。

LKB1與PTEN一起抑制STAT3，JNK，MYC和環(huán)氧合酶2等抗凋亡因子。此外，LKB1-AMPK途徑可使p27磷酸化并使其穩(wěn)定，從而在生長因子戒斷和代謝應(yīng)激的情況下使細(xì)胞存活。重要的是，該機(jī)制將通過LKB1-AMPK途徑感受營養(yǎng)物濃度與通過p27進(jìn)行的細(xì)胞周期進(jìn)程聯(lián)系起來。關(guān)于營養(yǎng)的可利用性，LKB1-AMPK還可以通過其磷酸化和ULK1（一種自噬引發(fā)激酶）的活化來調(diào)節(jié)自噬。因此，LKB1-AMPK途徑在腫瘤生長重要的新陳代謝的許多方面都起作用，因此代表了癌癥治療的主要靶標(biāo)。沿著這些思路，正在對患有癌癥的患者進(jìn)行AMPK激動劑二甲雙胍的臨床試驗（NCT03238495）。

失調(diào)的代謝酶和腫瘤代謝產(chǎn)物  

盡管不常見，但在特定的癌癥中代謝酶可以發(fā)生遺傳改變。例如，有限的絲氨酸和甘氨酸限制了大腦環(huán)境，從而限制了轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。為了克服這種代謝限制，轉(zhuǎn)移到大腦的乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞會放大磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）。PHGDH催化3-磷酸甘油酸酯轉(zhuǎn)化為3-磷酸羥基丙酮酸，這是絲氨酸生物合成途徑的第一步。在高度侵襲性的腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞中，PHGDH介導(dǎo)的絲氨酸合成對于核苷酸產(chǎn)生和細(xì)胞增殖很重要。由于絲氨酸代謝將甲基基團(tuán)提供給一碳和葉酸池以進(jìn)行核苷酸生物合成，因此對PHGDH的抑制會抑制腫瘤的生長。

異檸檬酸脫氫酶（IDH）1或2的功能改變性突變導(dǎo)致產(chǎn)生另一種產(chǎn)物D-2-羥基谷氨酸（D2HG），即α-KG的還原形式。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和急性髓性白血?。ˋML）中觀察到IDH1/2突變，這些突變通常導(dǎo)致瘤內(nèi)D2HG濃度在毫摩爾范圍。這種致癌代謝產(chǎn)物D2HG干擾了需要α-KG作為共底物的雙加氧酶的功能，包括雙加氧酶，例如脯氨酰羥化酶，胞嘧啶羥化酶和組蛋白脫甲基酶。這些雙加氧酶調(diào)節(jié)基因表達(dá)和表觀遺傳狀態(tài)，維持正常的細(xì)胞分化程序。與D2HG相似，α-KG的另一種還原代謝物是L-2-羥基戊二酸酯（L2HG）。L2HG是2HG的L對映異構(gòu)體，由于丟失L-2-HG脫氫酶（L2HGDH），在腎細(xì)胞癌（RCC）中通常升高。L2HG抑制賴氨酸特異性組蛋白脫甲基酶6A（KDM6A），后者使H3K27me3脫甲基。因此，升高水平的L2HG會增加H3K27me3的阻遏性組蛋白標(biāo)記，導(dǎo)致RCC腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移增加。同樣，富馬酸水合酶（FH）或琥珀酸脫氫酶（SDH）復(fù)合物的功能喪失突變可在多種腫瘤中產(chǎn)生過量的富馬酸和琥珀酸。盡管富馬酸和琥珀酸的促腫瘤功能尚未在癌癥中確立，但富馬酸和琥珀酸的過量生產(chǎn)可能會干擾雙加氧酶的活性。

代謝途徑的外源性驅(qū)動  

細(xì)胞利用外源性信號來啟動代謝過程，有證據(jù)表明環(huán)境的改變改變了代謝途徑。外源性因子以離散的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，其驅(qū)動力是這些因子在解剖學(xué)上不同部位的可及性，以及常駐免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞組成的差異。這些差異進(jìn)一步反映在體外與體內(nèi)模型系統(tǒng)的代謝中。例如，在許多離體組織培養(yǎng)系統(tǒng)中，谷氨酰胺是TCA循環(huán)的主要碳供體，而體內(nèi)代謝追蹤顯示多種碳源，包括來自葡萄糖和谷氨酰胺的乳酸。本節(jié)回顧了微環(huán)境中決定腫瘤代謝特征的因素（圖2）。

圖2. 代謝途徑的外在驅(qū)動因素  細(xì)胞因子作為代謝重編程的信號  細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號包括四個組成部分：誘導(dǎo)因子（細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素）、傳感器（檢測誘導(dǎo)子并與之相互作用的膜結(jié)合受體）、介質(zhì)（誘導(dǎo)因子參與后被激活的信號分子）和效應(yīng)因子（介體信號的下游，最終形成表型）。盡管特定細(xì)胞因子與其同源受體和下游信號傳導(dǎo)的結(jié)合導(dǎo)致了不同的生物學(xué)結(jié)果，本小節(jié)僅關(guān)注細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的代謝功能，如表1所示。  表1. 細(xì)胞因子介導(dǎo)的代謝通路  

細(xì)胞因子對腫瘤代謝的調(diào)控  細(xì)胞因子在代謝調(diào)節(jié)中的作用在傳染病、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫的背景下得到了很好的研究，它們在腫瘤生物學(xué)中的作用正在顯現(xiàn)。例如，在胰腺癌中，細(xì)胞因子IL4和IL13通過JAK1-STAT6-MYC介導(dǎo)的糖酵解酶HK2和ENO1的上調(diào)促進(jìn)葡萄糖利用。研究表明，細(xì)胞因子可以直接作用于癌細(xì)胞，調(diào)節(jié)代謝。同樣，在乳腺癌中，IL4/IL4R信號增加葡萄糖和谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖和谷氨酰胺攝取增加，以支持癌癥生長。  類似地，已知影響代謝節(jié)點的細(xì)胞因子IL6、TNFα、IL17和IL1β通常在胰腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌患者中檢測到。在TME中，細(xì)胞因子IL6由腫瘤浸潤免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生，并激活免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的JAK-STAT3通路?；罨腟TAT3通過HIF1α的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)促進(jìn)糖酵解，并通過抑制關(guān)鍵的糖異生酶、葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ-輔活化子1-α（PGC1α）的表達(dá)抑制糖異生。  與IL6類似，促炎細(xì)胞因子TNFα激活兩種關(guān)鍵的糖酵解酶PFK1和果糖-1,6-雙磷酸酶，以促進(jìn)糖酵解通量。同樣，在結(jié)腸癌中，TNFα與IL17協(xié)同增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白SLC2A1和HK2以及眾所周知的糖酵解調(diào)節(jié)因子HIF1α和MYC的表達(dá)。有趣的是，盡管TNFα/IL17調(diào)節(jié)MYC，但一些已知的MYC靶點沒有上調(diào)，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白SLC2A3、ENO1、丙酮酸激酶M2、乳酸脫氫酶A和6-磷酸果糖-2、6-雙磷酸酶-3（PFKFB3），這表明這些靶點具有多水平和/或上下游特異性調(diào)控。  此外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，TNFα通過p38和ERK1/2信號與IL1β協(xié)同上調(diào)精氨酸酶2（ARG2）的表達(dá)。精氨酸在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用；精氨酸被ARG2分解為鳥氨酸和尿素，形成了抑制T細(xì)胞免疫的有效免疫抑制微環(huán)境。同樣，在AML中觀察到ARG2活性增加，導(dǎo)致免疫抑制環(huán)境的產(chǎn)生和腫瘤進(jìn)展。因此，精氨酸酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的小分子抑制劑可減輕T細(xì)胞的抑制作用，目前正在臨床研究中。  

“論腫道麻”述評

代謝途徑由細(xì)胞內(nèi)在信號和宿主細(xì)胞衍生的外在因素共同驅(qū)動。內(nèi)源性信號維持基本的代謝狀態(tài)，而外源性信號則根據(jù)代謝物的利用率和細(xì)胞的需要來微調(diào)代謝過程。然而，這些過程在癌癥中被劫持，組成激活代謝節(jié)點，以達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長和免疫抑制的目的。迄今為止， GLS 和 IDO 的臨床失敗使人們更加重視癌癥和宿主細(xì)胞之間的共同代謝過程以及許多代謝途徑的冗余性，導(dǎo)致代謝適應(yīng)和逃避治療干預(yù)。例如，盡管有氧糖酵解可能是一個明顯的治療靶點，因為它在支持癌細(xì)胞生長方面起著至關(guān)重要的作用，但同樣的 此 代謝過程對于免疫細(xì)胞 發(fā)揮最強的抗 腫瘤功能 也 是必不可少的。因此，需要共同努力來描述體內(nèi) TME 中各種細(xì)胞類型的代謝需求。應(yīng)更加重視體內(nèi)基因模型的使用和選擇，以忠實地再現(xiàn)TME中各種細(xì)胞類型之間的代謝串?dāng)_和整體系統(tǒng)代謝變化。這種解釋代謝網(wǎng)絡(luò)相互交織性質(zhì)的模型系統(tǒng)可以更好地為臨床試驗提供信息，特別是反應(yīng)人群和聯(lián)合療法。在臨床試驗中，一個考慮因素是避免徹底抑制所有代謝途徑的激進(jìn)代謝干預(yù)，這通常會導(dǎo)致代謝旁路和阻力。也就是說，改善的結(jié)果可能來自于通過節(jié)律性給藥恢復(fù)代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)，以減少代謝酶的過度活性，同時保留最小的功能，從而保持免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

總之，癌癥和宿主細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞所共有的復(fù)雜代謝需求，強烈地表明成功地靶向癌癥代謝將需要基于癌癥的基因類型、腫瘤類型、TME組成。一種普適性的藥物，不太可能得到預(yù)期的效果，而不知情的臨床開發(fā)可能會阻礙抗代謝治療的發(fā)展。相反，更有效的方法可以考慮靶點和藥物組合，針對癌癥代謝以外的多種癌癥特征，基于基因型和生物標(biāo)記物分析來精確患者分層，以指導(dǎo)早期概念驗證臨床試驗，臨床試驗包括靶點參與分析和適應(yīng)性治療反應(yīng)和逃逸機(jī)制的評估。此外，在抑制癌細(xì)胞代謝的同時，應(yīng)將重點放在保護(hù)抗腫瘤免疫細(xì)胞功能的策略上。通過全面了解TME中復(fù)雜的異質(zhì)性相互作用以及腫瘤與宿主細(xì)胞代謝相互依賴的冗余機(jī)制，腫瘤代謝治療的前景將得以實現(xiàn)。

編譯：王穎；述評：翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻(xiàn)：   Dey P, Kimmelman   AC, DePinho RA. Metabolic Codependencies in the Tumor Microenvironment.    Cancer Discov   . 2021;11(5):1067-1081. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1211    

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網(wǎng)址: Cancer Discovery綜述:腫瘤微環(huán)境中的代謝相互依賴 http://m.u1s5d6.cn/newsview730994.html