揭秘生命之源：王遜團隊發(fā)現(xiàn)線粒體代謝的彈性新機制，為肝臟再生健康保駕護航

新藥情報編輯 | 2024-06-28 |

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引言
線粒體在細胞的能量代謝中扮演著核心角色，其功能異常與眾多肝臟疾病緊密相連。脂肪肝、肝硬化以及肝衰竭等病理狀態(tài)中，線粒體電子傳遞鏈的活性降低和膜電位的減弱是常見的現(xiàn)象【1-4】。盡管肝臟具有顯著的自我修復能力，但其在再生過程中線粒體的作用尚待深入研究。

2024年6月14日，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Prashant Mishra博士的團隊在《Science》雜志上發(fā)表了一篇題為"Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration"的研究，揭示了在肝臟再生期間，線粒體通過其代謝的適應性不足，有助于維持肝臟的健康狀態(tài)。

研究團隊首先觀察到，在分離的再生肝臟線粒體中，脂肪酸和酮體的濃度有所上升。肝臟作為一個具有區(qū)域性差異的器官，其不同區(qū)域的再生能力也不盡相同【5, 6】。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸和酮體在不同區(qū)域線粒體中的增加與該區(qū)域的再生潛力成正比。通過同位素標記技術，研究者們發(fā)現(xiàn)在再生肝臟中，[U-13C]棕櫚酸的代謝產(chǎn)生了更多的β-羥基丁酸(M+2)和乙酰輔酶A(M+2)，同時在原代再生肝細胞中，[1-14C]棕櫚酸代謝產(chǎn)生了更多的[14C]二氧化碳。這表明在肝臟再生過程中，肝臟的脂肪代謝能力得到了增強。

脂肪酸的氧化主要在細胞線粒體中進行，β-氧化過程中產(chǎn)生的NADH和FADH2隨后參與線粒體電子傳遞鏈的氧化過程。線粒體電子傳遞鏈由五個復合物組成，為了探究這些復合物在肝臟再生中的作用，研究者們選擇了Ndufa9f/f（復合物I）、Sdhaf/f（復合物II）、Uqcrqf/f（復合物III）、Cox10f/f（復合物IV）和Atp5f1af/f（復合物V）五個品系的小鼠，通過AAV注射，特異性地阻斷了肝細胞的電子傳輸。實驗結果顯示，70%肝臟切除術后，野生型和Ndufa9缺失的小鼠肝臟再生正常，而Sdha、Uqcrq或Atp5f1a缺失的小鼠肝臟無法再生，且在術后1-2天內(nèi)死亡。Cox10缺失的小鼠肝臟雖然無法再生，但存活下來，且肝臟中積累了大量脂肪。先前的研究【7, 8】已經(jīng)表明，在特定條件下，膽管細胞可以轉(zhuǎn)分化為肝細胞。分析發(fā)現(xiàn)，在Cox10缺失的小鼠肝臟中，膽管細胞通過轉(zhuǎn)分化成為肝細胞，以支持肝臟的再生。

為了探究肝臟中脂肪積累的來源，研究者們使用同位素示蹤技術發(fā)現(xiàn)，在重水(D2O)處理后，肝臟再生過程中的脂肪并非由肝細胞自身合成，而是來源于外周脂肪組織的分解。先前的研究表明9，在肝臟再生過程中，外周脂肪分解產(chǎn)生的脂肪酸通過影響MIER1蛋白的水平，進而影響肝臟的再生。β-氧化的一個主要產(chǎn)物是乙酰輔酶A，代謝組學檢測顯示，在Cox10缺失的小鼠肝臟中，乙酰輔酶A的水平顯著低于正常水平。乙酰輔酶A對于組蛋白的乙酰化修飾至關重要。通過CHIP-seq技術，研究者們發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；降南陆祵е屡c細胞周期相關的基因表達減少，從而影響了肝臟的再生。

肝臟中乙酰輔酶A的來源不僅限于脂肪酸，研究者們進一步探討了為什么葡萄糖和乙酸不能在肝臟中產(chǎn)生乙酰輔酶A。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪的積累導致肝細胞中PDK4表達的增加，PDK4的上升通過磷酸化PDH，抑制了丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的過程。同時，脂肪積累還降低了肝細胞中ACSS1/2蛋白的水平，從而抑制了乙酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。為了驗證葡萄糖和乙酸來源的乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化是否受到抑制，研究者們利用同位素示蹤技術，通過[U-13C]葡萄糖或[U-13C]乙酸鈉的標記，發(fā)現(xiàn)在Cox10缺失的小鼠肝臟中，乙酰輔酶A(M+2)與丙酮酸(M+3)或乙酰輔酶A(M+2)與乙酸(M+2)的比值顯著降低，表明葡萄糖或乙酸合成乙酰輔酶A的能力降低。通過CRISPR-Cas9技術和抑制劑處理，研究者們證實了PDK4在這一過程中的作用，Pdk4的缺失或抑制使得線粒體ETC缺失的肝細胞能夠進行增殖。

外周脂肪組織的分解產(chǎn)生的脂肪酸通過β-氧化支持正常肝細胞的增殖。線粒體ETC缺失的肝細胞無法利用脂肪酸，導致脂肪酸的積累，進而抑制了丙酮酸到乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，影響了其增殖能力。當PDK4被抑制時，線粒體ETC缺失的肝細胞能夠利用丙酮酸來源的乙酰輔酶A進行增殖。

本研究的發(fā)現(xiàn)表明，在肝臟再生過程中，肝臟通過代謝的適應性不足，利用脂質(zhì)積累來抑制線粒體ETC功能障礙的肝細胞的增殖，從而保護肝臟的健康。

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