腫瘤熱療是用來(lái)治療腫瘤的一種新方法，即利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時(shí)間，以達(dá)到既使腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，又不致?lián)p傷正常組織的一種治療方法。利用加溫治療惡性腫瘤已有100多年的歷史，1866年，德國(guó)醫(yī)生Busch首先報(bào)道了1例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高熱后腫瘤消失的現(xiàn)象。隨后許多學(xué)者在基礎(chǔ)及臨床研究中進(jìn)一步揭示了熱療的作用及機(jī)制。1985年美國(guó)FDA將腫瘤熱療列為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后的第五大療法，熱療能夠有效的殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)生存期，并可增加放、化療的敏感性，減輕放化療的毒副作用，被稱之為“綠色療法”。

一、腫瘤熱療的生物學(xué)機(jī)制

（一）熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用

體外實(shí)驗(yàn)表明加熱對(duì)細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性作用，熱療主要作用于腫瘤細(xì)胞的以下靶區(qū)：

1．細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架：細(xì)胞膜在常溫下呈液晶相，熱療可使細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化以及妨礙經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和細(xì)胞表面受體的功能，并且腫瘤細(xì)胞膜的膽固醇含量較正常細(xì)胞低，膜流動(dòng)性較強(qiáng)，因而更易受溫?zé)岬挠绊?。此外熱療還可導(dǎo)致細(xì)胞骨架損傷，主要表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)、有絲分裂器、細(xì)胞內(nèi)原生質(zhì)膜等的改變。

2．細(xì)胞蛋白及核酸：熱療抑制了DNA和RNA的合成及聚合，因而在細(xì)胞死亡之前細(xì)胞內(nèi)難以進(jìn)行大分子的合成，細(xì)胞難以修復(fù)，但RNA和蛋白合成在熱療停止后迅速恢復(fù)，DNA合成則長(zhǎng)時(shí)間受抑制。熱療還可損傷與DNA結(jié)合的染色體蛋白，引起核基質(zhì)內(nèi)變性蛋白的聚集，進(jìn)而影響了數(shù)種分子的功能(包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及hnRNA處理等)。

3．誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡：隨著近年來(lái)對(duì)細(xì)胞凋亡的研究，人們意識(shí)到了熱療在細(xì)胞凋亡中的作用。熱療作為一種應(yīng)激因素，增強(qiáng)了凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。Cummings發(fā)現(xiàn)Bm-kitt淋巴瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)43℃處理30min后，大約60％的細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。凋亡的發(fā)生受多種基因的調(diào)控，與腫瘤熱療相關(guān)的基因有：①凋亡促進(jìn)基因，包括野生型p53、FAS等。②凋亡抑制基因，包括Bcl-2、突變型p53等。③雙重作用的基因有c-myc、c-fos等。

（二）熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織的間接殺傷作用

1、熱療時(shí)腫瘤組織的血流很快下降，一方面是由于腫瘤組織的微循環(huán)發(fā)生障礙所致，另一方面是由于腫瘤周圍正常組織的血管反應(yīng)性擴(kuò)張，血流發(fā)生“改道現(xiàn)象”，造成腫瘤組織的血流相對(duì)減少。血流減少進(jìn)一步導(dǎo)致氧分壓降低。血供不足及氧分壓降低等因素嚴(yán)重影響了腫瘤組織的正常代謝，導(dǎo)致酸性產(chǎn)物大量蓄積，腫瘤內(nèi)pH值迅速降低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降低pH值時(shí)能增加熱療對(duì)細(xì)胞的殺滅作用。臨床研究亦揭示pH值與腫瘤的完全緩解率(CR)呈顯著正相關(guān)。

2、血流作為散熱的主要載體，血流減少后，腫瘤組織散熱困難，導(dǎo)致熱量在腫瘤內(nèi)蓄積，因而腫瘤組織較正常組織溫度升高明顯而被選擇性地殺傷。

3、熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其產(chǎn)物的表達(dá)，從而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮增生及細(xì)胞外基質(zhì)的再塑形，抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。Sawaji等對(duì)體外培養(yǎng)的HT-1080細(xì)胞在42℃加熱4h并在37℃孵育24h后，發(fā)現(xiàn)VEGF(VEGF121、VEGF168、VEGF189)及其產(chǎn)物均下降。另外對(duì)腫瘤病人進(jìn)行42℃的全身熱療，發(fā)現(xiàn)血清VEGF亦下降。

4、熱療時(shí)超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細(xì)胞死亡的另一重要原因。Li等向腫瘤細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入并表達(dá)含錳超氧化物歧化酶基因后，發(fā)現(xiàn)高熱、TNF(腫瘤壞死因子)及二者聯(lián)合所致的腫瘤細(xì)胞損傷明顯減輕。Satoh等發(fā)現(xiàn)熱療過(guò)程中VitC和VitC鈉鹽降解增強(qiáng)，所形成的Vitc自由基增多，升高的自由基也強(qiáng)化了高熱的抗腫瘤效果，同時(shí)亦表明vitC與高熱聯(lián)合應(yīng)用具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

5、局部熱療可提高機(jī)體免疫功能。高溫促進(jìn)了免疫細(xì)胞的活性及細(xì)胞因子的合成。體溫升高至40℃以上時(shí)，淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的活性、淋巴細(xì)胞增殖能力和淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性均明顯增高。在熱療過(guò)程中，還發(fā)現(xiàn)外周血中一些細(xì)胞因子升高，如IL一6、IL-8、TNF等，這些細(xì)胞因子可能刺激腫瘤免疫的產(chǎn)生。此外，高溫還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的吞噬作用。

（三）熱耐受與熱休克蛋白(heat．shockpro—teins，HSPs)

第一次加熱后引起細(xì)胞對(duì)后繼加熱產(chǎn)生的抗拒現(xiàn)象稱為熱耐受。熱耐受是熱療中普遍存在的生物現(xiàn)象。產(chǎn)生熱耐受的原因主要與蛋白質(zhì)及RNA的合成有關(guān)，特別是與HSPs的表達(dá)有關(guān)。增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)HSPs的表達(dá)，細(xì)胞對(duì)熱療的敏感性下降；反之，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)HSPs的表達(dá)，則可提高熱敏感性引。但HSPs增加也安盛影像學(xué)2003年第4期有有利的一面，一些研究表明熱療后HsPs升高可使機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)。有研究認(rèn)為mHSPs增加使免疫增強(qiáng)并非由HSPs本身引起，而是由HSt，一肽復(fù)合物的形成引起的。

（四）熱療與放療、化療

１．熱療的放射增敏性：熱療與放療聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的協(xié)同或相加作用，特別是同時(shí)應(yīng)用效果最佳，其主要機(jī)制如下：

①熱療和放療對(duì)細(xì)胞分裂周期各時(shí)相細(xì)胞的敏感性不同，射線對(duì)M期最敏感，對(duì)s期最不敏感，而熱療對(duì)s期最敏感。

②熱療能更容易殺死那些對(duì)放射線不敏感的乏氧腫瘤細(xì)胞。

③放射線可致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，而熱療既能阻礙DNA的合成又可抑制腫瘤細(xì)胞損傷后DNA雙鏈的修復(fù)。

④放療可減少腫瘤細(xì)胞的熱耐受性，提高熱療效果。

２．熱療的化學(xué)增敏作用：可能與下列因素有關(guān)：

①熱療可增強(qiáng)細(xì)胞膜的通透性，有利于抗腫瘤藥物的滲透吸收。

②加溫可使藥物的攝取及藥物反應(yīng)速度加快。

③熱療改善了腫瘤周邊的血液循環(huán)，血流量增加有利于藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)。研究表明n引，與熱療聯(lián)合在體內(nèi)具有協(xié)同作用的化療藥物有氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、亞硝基脲類、阿霉素、博來(lái)霉素及順鉑等。

（五）射頻加熱的血管生物學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤組織的血管結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）腫瘤血管結(jié)構(gòu)粗糙紊亂、不規(guī)則、擴(kuò)張扭曲；

（2）小血管缺乏肌層，毛細(xì)血管缺乏彈性、易破裂；

（3）毛細(xì)血管實(shí)際上是血竇狀隙，平時(shí)處于開(kāi)放狀態(tài)，溫度上升，血管不擴(kuò)張，血流量不改變；

（4）腫瘤增大時(shí)壓迫血管易形成閉塞；

（5）腫瘤血管神經(jīng)感受不健全，對(duì)溫度反應(yīng)差，因此腫瘤的血流速度慢、血流量低，通常只有正常組織的10%不易散熱，受熱后溫度可高于正常組織5—10度、腫瘤中心部位的溫度高于周邊1.5℃。

二、深部熱療的治療作用

（一）抑菌、抗癌作用

深部熱療機(jī)的高頻電磁波作用于人體組織（局部），其電能被組織吸收轉(zhuǎn)變?yōu)闊?，使局部組織溫度升高，對(duì)不耐熱的細(xì)胞（淋球菌、肺炎球菌等）有抑菌作用。由于癌細(xì)胞對(duì)溫度敏感，故有抗癌作用，

（二）對(duì)炎癥的作用

對(duì)亞急性和慢性炎癥主要是利用熱效應(yīng)使局部組織的血管擴(kuò)張，血液、淋巴循環(huán)增強(qiáng)，血管和組織細(xì)胞通透性增高，局部組織營(yíng)養(yǎng)好轉(zhuǎn)，促進(jìn)炎癥產(chǎn)物的吸收和組織再生。

（三）解痙作用

高頻電磁場(chǎng)的熱效應(yīng)可使橫紋肌的緊張度反射性降低，特別是處于痙攣狀態(tài)的肌肉降低更明顯。

（四）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

高頻電磁波對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周感覺(jué)系統(tǒng)有抑制作用,故有止痛效果.小功率還能促進(jìn)神經(jīng)再生.

（五）對(duì)免疫系統(tǒng)的作用

治療功率的高頻電磁波能使紅細(xì)胞和血紅蛋白數(shù)量增加,尤其α、β、γ球蛋白升高，使體內(nèi)抗體和協(xié)同抗體殺菌或溶解細(xì)菌的補(bǔ)體增加，凝集素、調(diào)理素也增加，使巨噬細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng)。

三、深部熱療機(jī)的臨床適應(yīng)癥

1、適合頭顱之外的各部位的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移腫瘤的治療，尤其是胸部、腹部及盆腔深部腫瘤治療。

2、治療中與放療化療及免疫治療聯(lián)合，有協(xié)同增敏、提高療效的作用，高熱可使瘤內(nèi)藥物的濃度顯著提高4-14倍，從而能提高化療藥物的抗癌作用；42度高熱1小時(shí)可使部分化療效應(yīng)增強(qiáng)10-100倍。

3、控制癌性疼痛。

4、熱療后可預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

5、配合腹腔灌注化療不僅對(duì)惡性腹水病人有效，而且也有利于預(yù)防盆腹腔術(shù)后腫瘤種植和轉(zhuǎn)移

6、對(duì)良性疾病也有明顯的療效。外科前列腺炎、膀胱炎、慢性闌尾炎、腰肌勞損及軟組織扭挫傷等。婦科盆腔炎、附件炎、外陰炎、陰道炎、子宮頸炎、痛經(jīng)等。

四、禁忌癥：

（1）頭部腫瘤。（2）心血管機(jī)能代謝不全。（3）肺功能障礙。（4）肝腎功能不全者。（5）出血傾向。（6）植有心臟起搏器的患者及其他金屬人造器官攜帶者，金屬植入者。（7）懷孕患者。（8）心臟病患者。（9）體質(zhì)嚴(yán)重衰竭者。（10）體溫38℃以上。

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