腫瘤熱療是用來治療腫瘤的一種新方法，即利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時間，以達到既使腫瘤細胞調(diào)亡，又不致?lián)p傷正常組織的一種治療方法。利用加溫治療惡性腫瘤已有100多年的歷史，1866年，德國醫(yī)生Busch首先報道了1例經(jīng)組織學證實的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高熱后腫瘤消失的現(xiàn)象。隨后許多學者在基礎(chǔ)及臨床研究中進一步揭示了熱療的作用及機制。1985年美國FDA將腫瘤熱療列為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后的第五大療法，熱療能夠有效的殺傷惡性腫瘤細胞，延長生存期，并可增加放、化療的敏感性，減輕放化療的毒副作用，被稱之為“綠色療法”。

一、腫瘤熱療的生物學機制

（一）熱療對腫瘤細胞的直接殺傷作用

體外實驗表明加熱對細胞有直接的細胞毒性作用，熱療主要作用于腫瘤細胞的以下靶區(qū)：

1．細胞膜及細胞骨架：細胞膜在常溫下呈液晶相，熱療可使細胞膜的流動性和通透性改變，導致細胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化以及妨礙經(jīng)膜轉(zhuǎn)運蛋白和細胞表面受體的功能，并且腫瘤細胞膜的膽固醇含量較正常細胞低，膜流動性較強，因而更易受溫熱的影響。此外熱療還可導致細胞骨架損傷，主要表現(xiàn)為細胞形態(tài)、有絲分裂器、細胞內(nèi)原生質(zhì)膜等的改變。

2．細胞蛋白及核酸：熱療抑制了DNA和RNA的合成及聚合，因而在細胞死亡之前細胞內(nèi)難以進行大分子的合成，細胞難以修復(fù)，但RNA和蛋白合成在熱療停止后迅速恢復(fù)，DNA合成則長時間受抑制。熱療還可損傷與DNA結(jié)合的染色體蛋白，引起核基質(zhì)內(nèi)變性蛋白的聚集，進而影響了數(shù)種分子的功能(包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及hnRNA處理等)。

3．誘發(fā)腫瘤細胞凋亡：隨著近年來對細胞凋亡的研究，人們意識到了熱療在細胞凋亡中的作用。熱療作為一種應(yīng)激因素，增強了凋亡調(diào)節(jié)基因的表達，并最終導致腫瘤細胞的凋亡。Cummings發(fā)現(xiàn)Bm-kitt淋巴瘤細胞經(jīng)過43℃處理30min后，大約60％的細胞出現(xiàn)凋亡。凋亡的發(fā)生受多種基因的調(diào)控，與腫瘤熱療相關(guān)的基因有：①凋亡促進基因，包括野生型p53、FAS等。②凋亡抑制基因，包括Bcl-2、突變型p53等。③雙重作用的基因有c-myc、c-fos等。

（二）熱療對腫瘤細胞和腫瘤組織的間接殺傷作用

1、熱療時腫瘤組織的血流很快下降，一方面是由于腫瘤組織的微循環(huán)發(fā)生障礙所致，另一方面是由于腫瘤周圍正常組織的血管反應(yīng)性擴張，血流發(fā)生“改道現(xiàn)象”，造成腫瘤組織的血流相對減少。血流減少進一步導致氧分壓降低。血供不足及氧分壓降低等因素嚴重影響了腫瘤組織的正常代謝，導致酸性產(chǎn)物大量蓄積，腫瘤內(nèi)pH值迅速降低。實驗發(fā)現(xiàn)降低pH值時能增加熱療對細胞的殺滅作用。臨床研究亦揭示pH值與腫瘤的完全緩解率(CR)呈顯著正相關(guān)。

2、血流作為散熱的主要載體，血流減少后，腫瘤組織散熱困難，導致熱量在腫瘤內(nèi)蓄積，因而腫瘤組織較正常組織溫度升高明顯而被選擇性地殺傷。

3、熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其產(chǎn)物的表達，從而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮增生及細胞外基質(zhì)的再塑形，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。Sawaji等對體外培養(yǎng)的HT-1080細胞在42℃加熱4h并在37℃孵育24h后，發(fā)現(xiàn)VEGF(VEGF121、VEGF168、VEGF189)及其產(chǎn)物均下降。另外對腫瘤病人進行42℃的全身熱療，發(fā)現(xiàn)血清VEGF亦下降。

4、熱療時超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細胞死亡的另一重要原因。Li等向腫瘤細胞內(nèi)導入并表達含錳超氧化物歧化酶基因后，發(fā)現(xiàn)高熱、TNF(腫瘤壞死因子)及二者聯(lián)合所致的腫瘤細胞損傷明顯減輕。Satoh等發(fā)現(xiàn)熱療過程中VitC和VitC鈉鹽降解增強，所形成的Vitc自由基增多，升高的自由基也強化了高熱的抗腫瘤效果，同時亦表明vitC與高熱聯(lián)合應(yīng)用具有更強的抗腫瘤效果。

5、局部熱療可提高機體免疫功能。高溫促進了免疫細胞的活性及細胞因子的合成。體溫升高至40℃以上時，淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)的活性、淋巴細胞增殖能力和淋巴細胞對腫瘤細胞的細胞毒活性均明顯增高。在熱療過程中，還發(fā)現(xiàn)外周血中一些細胞因子升高，如IL一6、IL-8、TNF等，這些細胞因子可能刺激腫瘤免疫的產(chǎn)生。此外，高溫還可增強巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用。

（三）熱耐受與熱休克蛋白(heat．shockpro—teins，HSPs)

第一次加熱后引起細胞對后繼加熱產(chǎn)生的抗拒現(xiàn)象稱為熱耐受。熱耐受是熱療中普遍存在的生物現(xiàn)象。產(chǎn)生熱耐受的原因主要與蛋白質(zhì)及RNA的合成有關(guān)，特別是與HSPs的表達有關(guān)。增強腫瘤細胞內(nèi)HSPs的表達，細胞對熱療的敏感性下降；反之，下調(diào)細胞內(nèi)HSPs的表達，則可提高熱敏感性引。但HSPs增加也安盛影像學2003年第4期有有利的一面，一些研究表明熱療后HsPs升高可使機體的免疫功能增強。有研究認為mHSPs增加使免疫增強并非由HSPs本身引起，而是由HSt，一肽復(fù)合物的形成引起的。

（四）熱療與放療、化療

１．熱療的放射增敏性：熱療與放療聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的協(xié)同或相加作用，特別是同時應(yīng)用效果最佳，其主要機制如下：

①熱療和放療對細胞分裂周期各時相細胞的敏感性不同，射線對M期最敏感，對s期最不敏感，而熱療對s期最敏感。

②熱療能更容易殺死那些對放射線不敏感的乏氧腫瘤細胞。

③放射線可致腫瘤細胞DNA損傷，而熱療既能阻礙DNA的合成又可抑制腫瘤細胞損傷后DNA雙鏈的修復(fù)。

④放療可減少腫瘤細胞的熱耐受性，提高熱療效果。

２．熱療的化學增敏作用：可能與下列因素有關(guān)：

①熱療可增強細胞膜的通透性，有利于抗腫瘤藥物的滲透吸收。

②加溫可使藥物的攝取及藥物反應(yīng)速度加快。

③熱療改善了腫瘤周邊的血液循環(huán)，血流量增加有利于藥物進入腫瘤內(nèi)。研究表明n引，與熱療聯(lián)合在體內(nèi)具有協(xié)同作用的化療藥物有氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、亞硝基脲類、阿霉素、博來霉素及順鉑等。

（五）射頻加熱的血管生物學基礎(chǔ)

腫瘤組織的血管結(jié)構(gòu)特點：

（1）腫瘤血管結(jié)構(gòu)粗糙紊亂、不規(guī)則、擴張扭曲；

（2）小血管缺乏肌層，毛細血管缺乏彈性、易破裂；

（3）毛細血管實際上是血竇狀隙，平時處于開放狀態(tài)，溫度上升，血管不擴張，血流量不改變；

（4）腫瘤增大時壓迫血管易形成閉塞；

（5）腫瘤血管神經(jīng)感受不健全，對溫度反應(yīng)差，因此腫瘤的血流速度慢、血流量低，通常只有正常組織的10%不易散熱，受熱后溫度可高于正常組織5—10度、腫瘤中心部位的溫度高于周邊1.5℃。

二、深部熱療的治療作用

（一）抑菌、抗癌作用

深部熱療機的高頻電磁波作用于人體組織（局部），其電能被組織吸收轉(zhuǎn)變?yōu)闊?，使局部組織溫度升高，對不耐熱的細胞（淋球菌、肺炎球菌等）有抑菌作用。由于癌細胞對溫度敏感，故有抗癌作用，

（二）對炎癥的作用

對亞急性和慢性炎癥主要是利用熱效應(yīng)使局部組織的血管擴張，血液、淋巴循環(huán)增強，血管和組織細胞通透性增高，局部組織營養(yǎng)好轉(zhuǎn)，促進炎癥產(chǎn)物的吸收和組織再生。

（三）解痙作用

高頻電磁場的熱效應(yīng)可使橫紋肌的緊張度反射性降低，特別是處于痙攣狀態(tài)的肌肉降低更明顯。

（四）對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

高頻電磁波對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周感覺系統(tǒng)有抑制作用,故有止痛效果.小功率還能促進神經(jīng)再生.

（五）對免疫系統(tǒng)的作用

治療功率的高頻電磁波能使紅細胞和血紅蛋白數(shù)量增加,尤其α、β、γ球蛋白升高，使體內(nèi)抗體和協(xié)同抗體殺菌或溶解細菌的補體增加，凝集素、調(diào)理素也增加，使巨噬細胞吞噬功能增強。

三、深部熱療機的臨床適應(yīng)癥

1、適合頭顱之外的各部位的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移腫瘤的治療，尤其是胸部、腹部及盆腔深部腫瘤治療。

2、治療中與放療化療及免疫治療聯(lián)合，有協(xié)同增敏、提高療效的作用，高熱可使瘤內(nèi)藥物的濃度顯著提高4-14倍，從而能提高化療藥物的抗癌作用；42度高熱1小時可使部分化療效應(yīng)增強10-100倍。

3、控制癌性疼痛。

4、熱療后可預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

5、配合腹腔灌注化療不僅對惡性腹水病人有效，而且也有利于預(yù)防盆腹腔術(shù)后腫瘤種植和轉(zhuǎn)移

6、對良性疾病也有明顯的療效。外科前列腺炎、膀胱炎、慢性闌尾炎、腰肌勞損及軟組織扭挫傷等。婦科盆腔炎、附件炎、外陰炎、陰道炎、子宮頸炎、痛經(jīng)等。

四、禁忌癥：

（1）頭部腫瘤。（2）心血管機能代謝不全。（3）肺功能障礙。（4）肝腎功能不全者。（5）出血傾向。（6）植有心臟起搏器的患者及其他金屬人造器官攜帶者，金屬植入者。（7）懷孕患者。（8）心臟病患者。（9）體質(zhì)嚴重衰竭者。（10）體溫38℃以上。

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