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2021年全球ADC在研藥物管線：靶點(diǎn)匯總分析

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月21日 10:07

抗體藥物偶聯(lián)物又被稱為ADC藥物，其概念的提出最早可以追溯到100年以前，伴隨抗體技術(shù)和蛋白質(zhì)重組工程的進(jìn)步，越來越多的ADC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)甚至上市。ADC藥物的設(shè)計(jì)思路是將抗體與細(xì)胞毒藥物進(jìn)行偶聯(lián)，從而同時(shí)發(fā)揮抗體高特異性與細(xì)胞毒小分子的高毒性，利用抗體-抗原的高度靶向結(jié)合將藥物輸送至腫瘤部位，將細(xì)胞毒藥物強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷能力集中于腫瘤細(xì)胞，降低正常組織的毒副作用。ADC藥物由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈(linker)和細(xì)胞毒性小分子藥物三部分組成。小分子藥物通過偶聯(lián)鏈連接至單抗，ADC藥物依靠單抗對腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的特異性和靶向性達(dá)到腫瘤細(xì)胞，并通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，偶聯(lián)鏈在細(xì)胞內(nèi)低PH值或溶酶體蛋白作用下斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物。ADC藥物的出現(xiàn)無疑不填補(bǔ)了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，進(jìn)而提高了藥物的特異性并改善了治療窗口。

當(dāng)然，全球各大藥企也察覺到了這個(gè)龐大的市場缺口，根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)目前全球共有156款A(yù)DC藥物處于臨床研發(fā)階段，其中，11款處于臨床III期階段，多數(shù)處于臨床I期階段。由于我國ADC藥物研發(fā)起步相對較晚，目前共有38款A(yù)DC藥物，多數(shù)仍然處于臨床I期和臨床前階段。

ADC在研藥物管線的主流靶點(diǎn)選擇

ADC藥物目前主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，因此要求抗原靶點(diǎn)能夠在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)或者不表達(dá)，或僅在特定組織類型中有表達(dá)，此標(biāo)準(zhǔn)已足夠嚴(yán)格導(dǎo)致很難找到好的靶點(diǎn)，因此在選擇靶點(diǎn)時(shí)，還需要綜合其他因素，包括表達(dá)該抗原的細(xì)胞類型、細(xì)胞所處的周期狀態(tài)（如分裂期或靜止期）、靶點(diǎn)的表達(dá)水平、以及靶點(diǎn)可及性等；其次，目標(biāo)抗原應(yīng)該存在于細(xì)胞表面，以便循環(huán)的mAb可進(jìn)入。同時(shí)抗原靶點(diǎn)應(yīng)具有一定的內(nèi)吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。而腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)量通常有限，抗原-抗體復(fù)合物的內(nèi)化過程通常效率低下，所以，靶點(diǎn)的選擇具有一定挑戰(zhàn)性。

目前已上市的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個(gè)靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2這3個(gè)靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。關(guān)于靶點(diǎn)的可及性，實(shí)體瘤相對于血液腫瘤而言，具有更高的阻礙性。實(shí)體瘤的微環(huán)境等因素導(dǎo)致藥物難以滲透，就這一層面而言，血液腫瘤的可及性更好，這也是為什么ADC藥物會先在血液腫瘤領(lǐng)域取得突破的關(guān)鍵因素所在。

在研靶點(diǎn)渴望突破經(jīng)典

從靶點(diǎn)來看，目前部分靶點(diǎn)賽道已經(jīng)較為擁擠，產(chǎn)品剛上市就將面臨較為殘酷的競爭格局。自2020年起，ADC藥物呈現(xiàn)就出資本競逐的局面，截至2021年3月，全球已有十款A(yù)DC藥物獲批上市，從藥融云數(shù)據(jù)庫中可以查看到Kadcyla和Adcetris均于2020年在我國獲批上市，從研發(fā)角度來說，大多數(shù)ADC藥物在研靶點(diǎn)主要集中在HER2和TROP2，其中，HER2賽道最為擁擠，在國內(nèi)目前共有13款產(chǎn)品，占國內(nèi)ADC管線約34%，而T-DM1的先發(fā)優(yōu)勢和DS-8201的優(yōu)異數(shù)據(jù)則進(jìn)一步加劇了藥物上市后的風(fēng)險(xiǎn)，扎堆適應(yīng)癥“跟跑”的價(jià)值開始變得十分有限。

藥物獲批信息藥物獲批信息藥物獲批信息藥物獲批信息

由于傳統(tǒng)ADC靶點(diǎn)賽道日趨擁擠，部分ADC研發(fā)企業(yè)開始逐步探索創(chuàng)新靶點(diǎn)，而且該類靶點(diǎn)賽道尚未形成明顯競爭格局，所以仍然有較大的發(fā)展?jié)摿?，目前除了HER2等經(jīng)典的靶點(diǎn)之外，在藥融云全球數(shù)據(jù)庫中可以看到，由Seagen和Genmab聯(lián)合開發(fā)的組織因子抗體藥物Tisotumab vedotin，應(yīng)用于子宮頸癌已經(jīng)進(jìn)入三期（NCT04697628）、實(shí)體瘤2期（NCT03485209）、卵巢癌2期；ImmunoGen研發(fā)的葉酸受體IMGN8533期臨床FORWARD I研究(NCT02631876)雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但是顯示出有效性，和FDA協(xié)商后，ImmunoGen啟動了兩項(xiàng)新3期臨床研究：SORAYA研究(NCT04296890)及MIRASOL 研究(NCT04209855)，主要針對鉑抵抗，高表達(dá)FRα的卵巢癌患者，預(yù)計(jì)2021年底或者2022年獲得結(jié)果；LIV1也處于1/2期臨床階段，可以看到現(xiàn)階段葉酸受體、組織因子、LIV-1、CEACAM等新靶點(diǎn)也取得了積極的進(jìn)展，但是與國外相比，國內(nèi)藥企靶點(diǎn)選擇仍然較為單一，研發(fā)同質(zhì)性相對較高的問題有待解決。

藥融云全球數(shù)據(jù)庫藥融云全球數(shù)據(jù)庫

其實(shí)無論是從ADC 藥物的研發(fā)層面來說還是從患者層面的臨床用藥缺口來看，各大藥企表現(xiàn)出的熱情高漲，很大程度上因?yàn)榈谌c(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的應(yīng)用使得ADC藥物功能更加均一、穩(wěn)定和有效，可以在治療上取得更好的成果，從而贏的更高的市場份額。銷售數(shù)據(jù)同樣可以看到，據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2019-2020兩年間共有6款A(yù)DC藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，其中較早上市的Adcetris和Kadcyla于2019年銷售額分別達(dá)10.81億美元和15.72億美元，顯然已經(jīng)成為“重磅炸彈”產(chǎn)品，此外Polivy，Enhertu和Trodelvy也有成為重磅炸彈的潛力。

很明顯在未來ADC 藥物專利技術(shù)將成為 ADC 藥企的核心競爭力，一個(gè)高效的ADC藥物需要綜合考慮抗體（靶點(diǎn)及抗體篩選優(yōu)化）、小分子藥物、接頭及連接技術(shù)及其之間的有效組合。再從國內(nèi)看，ADC研發(fā)起步較晚，目前仍集中于熱門靶點(diǎn)，是因?yàn)閲鴥?nèi)從事ADC藥物開發(fā)的企業(yè)大多由單抗等生物藥業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)化而來，比如說：諾靈生物、啟德醫(yī)藥、多禧生物等，他們和國內(nèi)大多數(shù)藥企一樣，ADC研究靶點(diǎn)主要集中在HER2和CD家族。整體來看其ADC藥物發(fā)展相較于國外在抗體靶點(diǎn)、適應(yīng)癥和ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等方面均存在進(jìn)一步提升空間，但是相信隨著2020年首個(gè)國產(chǎn)ADC藥物榮昌生物RC48申報(bào)上市，未來中國ADC藥物研發(fā)市場的發(fā)展將充滿希望，這也會給國內(nèi)患者帶來更加多樣化的中國式治療方案。

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