前言

經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，ADC藥物已步入成熟期，并有數(shù)款A(yù)DC躋身一線療法，為腫瘤患者帶來巨大臨床獲益。但其副作用同樣不容忽視。間質(zhì)性肺病、血液學(xué)毒性、肝腎毒性以及黑框警告仍一定程度制約著ADC的臨床發(fā)揮。因此，使用ADC時(shí)需小心監(jiān)測(cè)、謹(jǐn)慎應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)。此外，我們更需從ADC分子本身出發(fā)，不斷優(yōu)化其穩(wěn)定性、小分子毒性、清除速率等PK/PD參數(shù)，尋求新一代的更加安全的ADC。

作者  | betaloc 

ADC藥物蓬勃發(fā)展 全球已獲批15款

抗體-藥物偶聯(lián)物由抗體、連接子和毒性小分子組成，兼具抗體的高特異性和毒素分子的強(qiáng)效殺傷能力，能夠精準(zhǔn)靶向并殺死腫瘤細(xì)胞，已成為臨床腫瘤治療的重要組成部分，也是目前創(chuàng)新藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。 截至2022年12月18日，全球共有15款A(yù)DC藥物獲批，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其中的12款，適應(yīng)癥包括實(shí)體瘤和血液瘤。國(guó)內(nèi)則有5款A(yù)DC獲批，分別是Seagen的Brentuximab vedotin、基因泰克的Ado-trastuzumab emtansine、輝瑞的Inotuzumab Ozogamicin、Immunomedics的Sacituzumab govitecan和榮昌生物的維迪西妥單抗，另有第一三共的Enhertu和羅氏的Polivy提交NDA。

ADC療效顯著 但毒副作用同樣不容忽視

“魔法子彈”ADC可為患者帶來較大臨床獲益，甚至改變腫瘤治療范式。 由Seagen開發(fā)的靶向CD30的Adcetris已成為難治性霍奇金淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤的一線療法，改善了患者的治療結(jié)局；第一三共/阿斯利康的DS-8201則革新了整個(gè)HER2+乳腺癌的治療格局，對(duì)HER2-乳腺癌人群同樣具有極佳療效，在今年ASCO上公布的DESTINY-Breast04試驗(yàn)中，DS-8201相比化療，讓HER2低表達(dá)乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期從5.4個(gè)月延長(zhǎng)到10.1個(gè)月，中位總生存期從17.5個(gè)月延長(zhǎng)到23.9個(gè)月,實(shí)現(xiàn)了HER2靶向藥物在HER2低表達(dá)患者上的療效突破。2022年，8月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達(dá)乳腺癌，改寫了乳腺癌的分類標(biāo)準(zhǔn)。

2022年8月11日，F(xiàn)DA又加速批準(zhǔn)DS-8201用于HER2突變的非小細(xì)胞肺癌，成為首個(gè)用于肺癌的HER2靶向療法。

然而，抗體-連接子-毒素分子的多重組合，就如同是一把雙刃劍，在給ADC藥物帶來強(qiáng)大療效的同時(shí)，也給它帶來了毒副作用發(fā)生率、嚴(yán)重程度均高于一般單抗和小分子的缺點(diǎn)。 在FDA批準(zhǔn)的12款A(yù)DC中，僅2021年批準(zhǔn)的靶向CD19的Loncastuximab tesirine和2019年批準(zhǔn)的靶向CD79的Polatuzumab vedotin未被添加黑框警告，其余10款ADC均被添加黑框警告（FDA對(duì)某種處方藥潛在危險(xiǎn)或可能致命的風(fēng)險(xiǎn)的總結(jié)，在藥品說明書醒目位置使用加黑加粗的邊框加以突出），黑框警告概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通的小分子及單抗，涉及到的毒副作用包括嚴(yán)重的肝毒性、眼毒性、嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病及間質(zhì)性肺?。↖LD）等。 

1）根據(jù)一項(xiàng)囊括169項(xiàng)臨床試驗(yàn)共22492名患者的meta分析[1]，使用ADC藥物進(jìn)行治療時(shí)，所有級(jí)別不良反應(yīng)的總發(fā)生率為91.2%， ≥ 3 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為46.1%，常見不良反應(yīng)與化療藥物報(bào)導(dǎo)的類似，如淋巴細(xì)胞減少癥（53.0%）、惡心（44.1%）、中性粒細(xì)胞減少癥（43.7%)、視力模糊（40.5%）和周圍神經(jīng)病變（39.6%），主要為劑量限制性的脫靶毒性。這169項(xiàng)研究中有153項(xiàng)報(bào)告了ADC治療導(dǎo)致的患者死亡，總體發(fā)生率為1.3%，死亡的直接原因主要為肺炎、敗血癥和呼吸衰竭。

圖注：ADC方案中≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件的總體發(fā)生率[1] 

2）對(duì)于不同的ADC藥物來說，其不良反應(yīng)譜和發(fā)生率也有差異。DESTINY-Breast 01試驗(yàn)結(jié)果顯示Enhertu的不良反應(yīng)主要為deruxtecan相關(guān)的副作用，如惡心(79%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(70%)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(62%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(41%)、血小板計(jì)數(shù)降低(37%)等，其中被黑框警告的間質(zhì)性肺病發(fā)生率為9%，因間質(zhì)性肺病導(dǎo)致的死亡發(fā)生率則達(dá)到了2.6%[5]。

圖注：被黑框警告的間質(zhì)性肺病發(fā)生率為9%[5] 

3）最近獲批的 Mirvetuximab Soravtansine 則因眼毒性被添加黑框警告，其可能引起包括視覺障礙、角膜病變、干眼癥和葡萄膜炎在內(nèi)的嚴(yán)重眼部副作用。根據(jù)2022 ASCO大會(huì)上公布的安全性數(shù)據(jù)[7]，Mirvetuximab Soravtansine最常見的不良反應(yīng)包括視力模糊（63%）、疲勞（58%）、角膜病變（43%）和干眼癥（35%）等。這和GSK開發(fā)的Belantamab mafodotin類似，其主要不良反應(yīng)也為眼毒性，原因可能是二者的有效載荷易在角膜上皮細(xì)胞聚集。

圖注：Mirvetuximab Soravtansine則因眼毒性被添加黑框警告[7]

脫靶毒性是不良反應(yīng)的主要來源

ADC的毒素小分子和抗體部分均可影響正常細(xì)胞，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)。其不良反應(yīng)可以分為在靶和脫靶毒性，在靶毒性是由ADC殺傷表達(dá)靶抗原的正常組織產(chǎn)生，脫靶毒性則是指ADC在不表達(dá)靶抗原的組織中產(chǎn)生的殺傷。根據(jù)臨床觀測(cè)，由毒素小分子引起的脫靶毒性是ADC不良反應(yīng)的主要來源。

在靶毒性： 抗體部分介導(dǎo)的ADCC、CDC效應(yīng)均可在表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞上發(fā)生，并導(dǎo)致不良反應(yīng)，比如繼發(fā)性的腎損傷。此外，抗體部分也可阻斷正常細(xì)胞靶抗原的信號(hào)傳導(dǎo)，比如HER2靶向的ADC可作用于表達(dá)HER2的肺上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞，通過抗體阻斷HER2通路或是小分子毒素直接殺傷，引起肺損傷、肝毒性、LVEF降低等不良反應(yīng)。 脫靶毒性： 毒素小分子在血液循環(huán)中的脫落、對(duì)正常細(xì)胞的旁殺效應(yīng)以及正常細(xì)胞對(duì)ADC的內(nèi)吞/攝取均可導(dǎo)致脫靶毒性，使正常細(xì)胞遭受毒素小分子損傷。首當(dāng)其沖的便是血液循環(huán)中的淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板等，其次還包括容易蓄積親脂性小分子的肝、藥物排泄經(jīng)過的腎，此外還包括對(duì)肺、神經(jīng)、皮膚等組織的殺傷，從而引起臨床上觀察到的與化療藥物類似的不良反應(yīng)。

常見不良反應(yīng)與管理策略

肝毒性： 用藥前和用藥期間進(jìn)行肝功能檢查，并在發(fā)生肝功能異常時(shí)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

眼毒性： 可預(yù)防性使用無防腐劑人工淚液和類固醇滴眼液。1級(jí)副反應(yīng)無需采取措施；2級(jí)則暫停給藥，改善至1級(jí)/基線時(shí)再按原劑量恢復(fù)給藥；為3級(jí)則暫停給藥，恢復(fù)至1級(jí)/基線水平劑量降低后恢復(fù)給藥；4級(jí)則停止用藥。

血液學(xué)毒性： 應(yīng)用ADC藥物前進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，在治療期間定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，同時(shí)考慮預(yù)防性用藥進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

間質(zhì)性肺病： 對(duì)于無癥狀(1級(jí))ILD，考慮使用類固醇皮質(zhì)激素治療，可繼續(xù)ADC治療；2級(jí)ILD則暫停用藥，口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素，直到緩解至0到1級(jí)；3級(jí)及以上考慮永久停藥，部分患者考慮經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素，請(qǐng)呼吸專科醫(yī)生會(huì)診等；如果癥狀持續(xù)惡化，建議多學(xué)科會(huì)診，并積極干預(yù)。

心臟毒性： 在應(yīng)用DS-8201和T-DM1之前，對(duì)患者全面評(píng)估，以充分糾正心血管病等危險(xiǎn)因素；如LVEF絕對(duì)值<50%(下降≥16%)，或在正常范圍但治療過程中LVEF下降幅度≥10%，暫停ADC藥物治療，并給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物，待LVEF恢復(fù)正常后再進(jìn)行ADC治療；如LVEF降低不可恢復(fù)或嚴(yán)重降低，或發(fā)生有癥狀的充血性心力衰竭，應(yīng)永久停藥。

總結(jié)

ADC藥物通過將毒素小分子與抗體連接，提高了小分子的靶向性，造福了諸多腫瘤患者。但由于有效載荷毒性明顯提升、連接子循環(huán)不穩(wěn)定等原因，目前的ADC藥物尚未表現(xiàn)出較化療小分子或單抗更佳的安全性。 因此，一方面，我們需在臨床應(yīng)用ADC時(shí)做好副反應(yīng)監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)管理，及時(shí)應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)；另一方面，我們更需要從ADC分子本身著手，不斷優(yōu)化其抗體、連接子及毒素小分子，改善PK/PD性質(zhì)，提高遞送效率，從而實(shí)現(xiàn)弱毒性下的強(qiáng)藥效。 參考文獻(xiàn)： [1] Zhu Y, Liu K, Wang K, Zhu H. Treatment-related adverse events of antibody-drug conjugates in clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Cancer. 2022 Nov 21. [2] Carrie Wynn, Ritesh Patel, Shou-Ching Tang et al. Increased systemic toxicities from antibody-drug conjugates (ADCs) with cleavable versus non-cleavable linkers: A meta-analysis of commercially available ADCs. Journal of Clinical Oncology. 2022 40:16_suppl, 3032-3032 [3] Ma, F, Xu, B. Expert consensus on the clinical application of antibody-drug conjugates in the treatment of malignant tumors (2021 edition). Cancer Innovation. 2022; 1: 3– 24. [4] Lievano, F.A., Scarazzini, L.J., Tyczynski, J.E.et al. Risk Minimization of Antibody–Drug Conjugates in Oncology: A Review. Drug Saf 44, 733–742 (2021).  [5] https://www.enhertuhcp.com/en/breast/efficacy/destiny-breast-01 [6] Eaton JS, Miller PE, Mannis MJ et al. Ocular Adverse Events Associated with Antibody-Drug Conjugates in Human Clinical Trials. J Ocul Pharmacol Ther. 2015 Dec;31(10):589-604. [7] https://www.immunogen.com [8] 藥渡數(shù)據(jù)庫   

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網(wǎng)址: FDA黑框警告！ADC毒副作用該如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？ http://m.u1s5d6.cn/newsview127296.html