本文作者：云也

風(fēng)波跌宕 5 個(gè)月后，這款已上市 8 年的重要肝病藥物，終究還是撤市了。

風(fēng)波起于歐洲。今年 6 月，歐洲藥品管理局（EMA）稱(chēng)奧貝膽酸的臨床獲益不大于風(fēng)險(xiǎn)，建議撤銷(xiāo)其上市許可。

經(jīng)歷了多次波折，時(shí)間來(lái)到 12 月，其生產(chǎn)廠(chǎng)商 Advanz Pharma 終于宣布，歐洲聯(lián)盟普通法院已正式確定將不再延長(zhǎng)歐洲委員會(huì)（EC）關(guān)于撤銷(xiāo) OCALIVA?（奧貝膽酸）在歐洲的附條件上市銷(xiāo)售許可的決定。

一代傳奇正式撤市，奧貝膽酸真的涼透了嗎？那些還在申報(bào)的仿制藥又會(huì)怎么樣？

撤銷(xiāo)→恢復(fù)→再撤銷(xiāo)

一代傳奇正式撤市

6 月 28 日，歐洲藥品管理局（EMA）的一則信息引起了巨大震動(dòng)：經(jīng)人用藥品委員會(huì)（CHMP）審查，重要肝病藥物奧貝膽酸的臨床獲益不大于風(fēng)險(xiǎn)，建議撤銷(xiāo)其上市許可 [1]。

圖源：資料 1

就在業(yè)界還在等待預(yù)期中漫長(zhǎng)的論證和反轉(zhuǎn)，這則建議卻很快下文——9 月 3 日，歐洲委員會(huì)（EC）宣布：撤銷(xiāo)奧貝膽酸在歐洲的附條件上市許可（CMA）[2]。

這一決定不僅讓醫(yī)藥界嘩然，更讓眾多依賴(lài)此藥的患者和他們的醫(yī)生不知所措。當(dāng)時(shí)，Advanz Pharma 回應(yīng)不認(rèn)同 EC 的決定，認(rèn)為該決定將使大量對(duì)奧貝膽酸反應(yīng)良好的 PBC 患者，在治療選擇有限的情況下面臨疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。

然而，僅僅 2 天后，事情又發(fā)生了戲劇性的轉(zhuǎn)折，普通法院卻宣布了暫停 EC 關(guān)于將這款藥撤市的決定，奧貝膽酸竟然「死里逃生」。

從后續(xù)事實(shí)來(lái)看，EMA 的核心結(jié)論「現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法證實(shí)奧貝膽酸的臨床獲益超過(guò)其潛在風(fēng)險(xiǎn)」，并沒(méi)有被推翻。關(guān)鍵的臨床研究結(jié)果顯示，奧貝膽酸與安慰劑在死亡、肝移植或肝功能失代償?shù)闹饕獜?fù)合終點(diǎn)中，未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

另外，安全性問(wèn)題也是歐洲委員會(huì)考慮撤銷(xiāo)奧貝膽酸 CMA 的重要因素之一。較高劑量的奧貝膽酸可能導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，且該藥物還容易引起明顯的瘙癢等副作用。

結(jié)論沒(méi)問(wèn)題，那為何奧貝膽酸還能獲得普通法院支持，短暫「死里逃生」？

這主要還是出于法律程序和患者權(quán)益的考量。歐盟普通法院認(rèn)為：「在歐洲委員會(huì)做出最終決定之前，應(yīng)該給予患者和醫(yī)藥界更多的時(shí)間和機(jī)會(huì)來(lái)應(yīng)對(duì)這一變化?！?/strong>

圖源：資料 3

那么問(wèn)題來(lái)了，為何說(shuō)「需要給患者和醫(yī)藥界時(shí)間」，奧貝膽酸就這么重要嗎？

首先，奧貝膽酸曾是被寄予厚望的傳奇，它雖然不是一線(xiàn)用藥，卻有著非常獨(dú)特的地位，是 20 年來(lái)唯一獲批的原發(fā)性膽汁性肝硬化的重磅藥物。

最初，奧貝膽酸是奔著治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研發(fā)，但很遺憾未能取得預(yù)期的成功，研究人員轉(zhuǎn)而開(kāi)始探索奧貝膽酸在其他疾病中的治療潛力，繼而發(fā)現(xiàn)奧貝膽酸在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療中展現(xiàn)出了獨(dú)特的價(jià)值。

PBC 是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要影響女性，由肝臟膽管破壞引起，會(huì)導(dǎo)致炎癥、瘢痕形成和肝硬化，并增加患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)療法熊去氧膽酸（UDCA）無(wú)反應(yīng)或不能耐受的 PBC 患者，奧貝膽酸是他們的一線(xiàn)希望，因此，奧貝膽酸成功在歐洲獲得了附條件上市許可，用于治療這類(lèi) PBC 患者。

Advanz Pharma 回應(yīng)奧貝膽酸在歐洲正式撤市 圖源：資料 4

仿制藥尷尬了

Advanz Pharma 其實(shí)并非奧貝膽酸的原研藥企。2022 年，它以 4.05 億美元的預(yù)付款，4500 億美元的里程碑付款收購(gòu)了奧貝膽酸原研藥企 Intercept 在歐洲、加拿大及美國(guó)以外所有市場(chǎng)的大部分子公司和權(quán)益。

沒(méi)賣(mài)兩年就黃了，Advanz Pharma 的憋屈可見(jiàn)一斑。

能感同身受 Advanz Pharma 的憋屈的，莫過(guò)于入局仿制奧貝膽酸的藥企。

奧貝膽酸 2023 年銷(xiāo)售額全球銷(xiāo)售額為 3.44 億美元，且市場(chǎng)預(yù)期一直積極。

目前，奧貝膽酸在印度、孟加拉國(guó)已有仿制藥上市，我國(guó)奧貝膽酸原研藥品并未進(jìn)口上市，但國(guó)內(nèi)仿制大軍早已啟程。

2021 年 3 月，奧貝膽酸入選我國(guó)第二批鼓勵(lì)仿制藥品目錄。正大天晴和恒瑞醫(yī)藥進(jìn)展最快，先后遞交了上市申請(qǐng)，但均未通過(guò)。泰州復(fù)旦張江、揚(yáng)子江藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)和成都倍特藥業(yè)等多家企業(yè)都已獲準(zhǔn)開(kāi)展臨床。

2024 年 2 月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，受理正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司遞交了奧貝膽酸片的上市申請(qǐng)，有望成為國(guó)內(nèi)首仿。

圖源：藥企官網(wǎng)

有業(yè)內(nèi)人士表示，國(guó)內(nèi)是國(guó)內(nèi)，國(guó)外是國(guó)外，做了驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，就可以表明已驗(yàn)證安全性和有效性。歐美與我國(guó)有人種差異，國(guó)內(nèi)有獨(dú)立自主認(rèn)知，正常審核即可。

但要說(shuō)沒(méi)影響，那也不免太樂(lè)觀了。

國(guó)內(nèi)審批機(jī)構(gòu)肯定也會(huì)參考各國(guó)的審批情況。歐洲做出撤市決定，參考的是近 8 年的 Ⅳ 期臨床數(shù)據(jù)。目前國(guó)內(nèi)驗(yàn)證性臨床都是參考的 Ⅲ 期數(shù)據(jù)，因此是否還能繼續(xù)獲批，得看審批機(jī)構(gòu)如何考量。

那么問(wèn)題自然就回到原點(diǎn)：奧貝膽酸到底有多大問(wèn)題，真的會(huì)涼透嗎？

臨床用藥，會(huì)受多大影響？

法院不再堅(jiān)持，但藥企顯然還沒(méi)放棄。Advanz Pharma 仍表示不同意此撤銷(xiāo)決定，正在與相關(guān)國(guó)家機(jī)構(gòu)討論。CEO Steffen Wagner 稱(chēng)：「我們對(duì)普通法院的裁決非常失望。奧貝膽酸是歐洲大量 PBC 患者急需的治療選擇?！筟4]

圖源：資料 4

在 PBC 的治療中，UDCA 一直是首選藥物。但高達(dá) 50% 的患者在接受 UDAC 治療后疾病并未得到改善。據(jù)一篇最新綜述分析，PBC 其他有潛力的二線(xiàn)療法都有效，但都不像奧貝膽酸這樣已有較充足的、長(zhǎng)期的現(xiàn)實(shí)世界療效和安全性數(shù)據(jù) [5]。

EMA 的撤市建議，主要是建立在 747-302 研究的內(nèi)部對(duì)照分析數(shù)據(jù)上，但從該研究的外部對(duì)照數(shù)據(jù)來(lái)看，使用奧貝膽酸的確可以顯著降低 PBC 患者出現(xiàn)負(fù)面臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)華盛頓州西雅圖華盛頓州立大學(xué) Elson S Floyd 醫(yī)學(xué)院西北肝臟研究所所長(zhǎng) Kris Kowdley 認(rèn)為：「此項(xiàng)分析結(jié)果表明奧貝膽酸治療可能會(huì)改善 PBC 患者的臨床結(jié)果，并證明了預(yù)先指定的外部對(duì)照數(shù)據(jù)在驗(yàn)證性試驗(yàn)中的重要性。外部對(duì)照研究在 PBC 等罕見(jiàn)疾病的臨床試驗(yàn)中特別重要，在這些試驗(yàn)中，使用安慰劑對(duì)患者可能不公平?！?/strong>

然而，美國(guó) FDA 卻又從安全性角度，給奧貝膽酸又來(lái)了一擊。

11 月 12 日，保留奧貝膽酸在美權(quán)益的 Intercept Pharmaceuticals 收到了美國(guó) FDA 的完整回復(fù)信（CRL），依據(jù) 9 月舉行的胃腸道藥物咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議，不支持奧貝膽酸對(duì) PBC 臨床結(jié)局的益處大于風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充新藥申請(qǐng)被駁回 [6]。

12 月 12 日，F(xiàn)DA 繼續(xù)發(fā)布上市后臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的審查結(jié)果，認(rèn)為在沒(méi)有肝硬化的 PBC 患者中，奧貝膽酸會(huì)導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加 [7]。

圖源：資料 7

FDA 在新聞稿中表示，已通知醫(yī)生和患者這一安全信息，無(wú)論患者是否已有肝硬化，用藥過(guò)程中都需經(jīng)常進(jìn)行肝臟測(cè)試監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)停用。

紛爭(zhēng)依然在繼續(xù)，拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心實(shí)體器官移植副主任、肝病科科長(zhǎng) Nancy Reau 的觀點(diǎn)，或許是奧貝膽酸走向撤市的最好注腳：

「我們對(duì) PBC 生化緩解的理解一直在進(jìn)步。此前很長(zhǎng)一段時(shí)間，除了一線(xiàn)的 UDCA 外，我們很需要奧貝膽酸，因?yàn)檫@是很多患者唯一的治療選擇。PBC 患者需要 10～30 年才能看到最終的治療結(jié)果，能在幾年內(nèi)就看到療效，肯定是更輕癥的患者。因此現(xiàn)在就下定論為時(shí)太早，未來(lái)也可能還有新的指標(biāo)?！?/strong>

「我理解歐盟和美國(guó) FDA 的決定，我只是認(rèn)為這不免會(huì)讓一部分患者陷入困境?！?/strong>

圖源：資料 8

但畢竟「后浪」還是在成長(zhǎng)的。

美國(guó) FDA 于今年 6 月批準(zhǔn) Elafibranor 作為二線(xiàn) PBC 治療的第一款 PPAR 激動(dòng)劑。今年 9 月時(shí)，EMA 也批準(zhǔn)了其與 UDCA 聯(lián)用的療法，吉利德的 Livdelzi （seladelpar）也正在等待 EMA 審批。

奧貝膽酸仍是唯一一款靶向 FXR 的 PBC 二線(xiàn)藥物，但卻不再是唯一的 PBC 二線(xiàn)藥物。

臨床有了其他選項(xiàng)，這也是歐洲不再選擇保住奧貝膽酸的底氣。

策劃：云也｜監(jiān)制：islay

題圖來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意 + EMA 官網(wǎng)

參考資料：

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva

[2]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-european-commission-revocation-of-conditional-marketing-authorization-for-ocaliva-in-rare-disease-primary-biliary-cholangitis-pbc

[3]https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ocaliva-article-20-procedure-ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva_en.pdf

[4]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-the-reversal-of-the-suspension-of-the-european-commission-decision-on-the-ocaliva-conditional-marketing-authorisation-in-europe

[5]Cumpian, N.A., Choi, G. & Saab, S. Review of Current and Upcoming Second-Line Treatments for Primary Biliary Cholangitis. Dig Dis Sci (2024). https://doi.org/10.1007/s10620-024-08742-w

[6]FDA. Serious liver injury being observed in patients without cirrhosis taking Ocaliva (obeticholic acid) to treat primary biliary cholangitis. December 12, 2024. Accessed December 12, 2024. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/serious-liver-injury-being-observed-patients-without-cirrhosis-taking-ocaliva-obeticholic-acid-treat?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

[7]Brooks, A. FDA Issues CRL to Obeticholic Acid (Ocaliva), Denies Full Approval for PBC. HCPLive. November 12, 2024. Accessed December 12, 2024.

https://www.hcplive.com/view/fda-issues-crl-obeticholic-acid-ocaliva-denies-full-approval-pbc

[8]https://www.hcplive.com/view/nancy-reau-md-obeticholic-acid-future-pbc-fda-advisory-committee-meeting

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