錢宏，郭應(yīng)強(qiáng)

四川大學(xué)華西醫(yī)院 心臟大血管外科（成都  610041）

通信作者：郭應(yīng)強(qiáng)

關(guān)鍵詞：肺動(dòng)脈高壓；診斷；左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓

引用本文：錢宏, 郭應(yīng)強(qiáng). 左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的研究現(xiàn)狀. 中國(guó)胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 394-403. doi: 10.7507/1007-4848.201805072

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摘要

各種類型的肺動(dòng)脈高壓中，左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最為常見。盡管目前有許多針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療措施，但是肺動(dòng)脈高壓的診斷以及分類尚未明確的情況下盲目采用治療措施可能是有害的。因此，在做出治療決定之前對(duì)肺動(dòng)脈高壓的精確診斷和分類是至關(guān)重要的。然而，在臨床工作中對(duì)肺動(dòng)脈高壓診斷的分類依然存在一定的困難。而 PH-LHD 又往往同時(shí)存在毛細(xì)血管前性及毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓的復(fù)雜病理生理機(jī)制，臨床治療手段有限，對(duì)于臨床工作是極大的挑戰(zhàn)。在此，本文對(duì) PH-LHD 的研究現(xiàn)狀做一綜述。

正文

臨床工作中，肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種常見的情況[1]，肺血管疾病、慢性左心疾病、慢性肺部疾病、肺栓塞或其他病因都可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓[2-3]。在各種類型的肺動(dòng)脈高壓中，左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最為常見[4-5]。盡管目前有許多針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療措施，但其診斷以及分類尚未明確的情況下盲目采用治療措施可能有害[6-7]。因此，在做出治療決定之前對(duì)肺動(dòng)脈高壓的精確診斷和分類是至關(guān)重要的[8-10]。然而，在臨床工作中對(duì)肺動(dòng)脈高壓診斷的分類依然存在一定的困難。而 PH-LHD 又往往同時(shí)存在毛細(xì)血管前性及毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓的復(fù)雜病理生理機(jī)制，臨床治療有段有限，對(duì)于臨床工作是極大的挑戰(zhàn)[11-13]。因此，本文對(duì) PH-LHD 的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1   肺動(dòng)脈高壓的定義

肺動(dòng)脈高壓是指靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢測(cè)平均肺動(dòng)脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>25 mm Hg[14]。肺動(dòng)脈高壓是血流動(dòng)力學(xué)異常的狀態(tài)，而非獨(dú)立的疾病，往往繼發(fā)于心、肺或系統(tǒng)性疾病等[15]。因此，肺動(dòng)脈高壓是指肺動(dòng)脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）大于一定界值的異常血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[15-16]。研究表明靜息狀態(tài)下的成年人正常 mPAP 為（14±3）mm Hg，上限為 20 mm Hg[17]。

1.1   臨界性肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓診斷界值為 25 mm Hg，而正常 mPAP 上限為 20 mm Hg，因此在這之間存在一個(gè)灰色區(qū)域。針對(duì)這類肺動(dòng)脈壓力超過上限而未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群，有研究組提出了臨界性肺動(dòng)脈高壓的概念[18]。但是最新的指南[19]指出此類稍增高的肺動(dòng)脈壓力的臨床意義尚不確切，并不推薦采用臨界性肺動(dòng)脈高壓這一命名，但對(duì)此類人群，特別是合并結(jié)締組織疾病或有家族肺動(dòng)脈高壓病史者應(yīng)嚴(yán)密隨訪觀察。臨床中，平均肺動(dòng)脈壓力的檢測(cè)也容易受其他因素的干擾，如情緒緊張、體溫以及血容量等[20]。這些也可能導(dǎo)致平均肺動(dòng)脈壓力的輕度升高，而有研究認(rèn)為輕度升高的肺動(dòng)脈壓力可影響右心功能，但目前關(guān)于此類輕度肺動(dòng)脈壓力升高的人群缺乏臨床數(shù)據(jù)評(píng)估臨床預(yù)后及意義，因此對(duì)于此類人群也應(yīng)密切隨訪觀察[21]。

1.2   運(yùn)動(dòng)與肺動(dòng)脈高壓

既往運(yùn)動(dòng)后 mPAP>30 mm Hg 也作為診斷肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)。但是不同年齡段的人群運(yùn)動(dòng)后 mPAP 差別較大，難以界定運(yùn)動(dòng)后 mPAP 的正常值，而且運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度及方式對(duì) mPAP 影響較大[22]。因此，近年的專家共識(shí)建議刪除此診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]，僅采用靜息狀態(tài) mPAP>25 mm Hg 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，一些早期肺血管病變的患者 mPAP 在靜息狀態(tài)下并未達(dá)到肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而運(yùn)動(dòng)后卻可能出現(xiàn)明顯升高，但由于正常個(gè)體在運(yùn)動(dòng)后也可出現(xiàn)不同程度的 mPAP 增高，因此，很難區(qū)分運(yùn)動(dòng)后 mPAP 的升高是病理性升高還是生理性升高[24]。而肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的變化可能對(duì)于識(shí)別早期肺血管病變具有更好的應(yīng)用價(jià)值。正常人體運(yùn)動(dòng)后 PVR 會(huì)出現(xiàn)下降，而存在肺血管病變的患者在運(yùn)動(dòng)后會(huì)出現(xiàn) PVR 的上升，因而可區(qū)分是生理性還是病理性[25]。

2   肺動(dòng)脈高壓的分類

由于肺動(dòng)脈高壓不同的病因、不同的組織病理變化，將出現(xiàn)不同的藥物治療反應(yīng)并具有不同的預(yù)后[26]。因此，合理的肺動(dòng)脈高壓臨床分類對(duì)疾病診斷及指導(dǎo)治療具有極為重要的意義[27]。

最新的指南[2]根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)、血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及治療策略將肺動(dòng)脈高壓分為 5 個(gè)大類：1 類，動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓，其中包括肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥（1’類）以及新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（1’’類）；2 類，左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓；3 類，肺部疾病和/或缺氧所致肺動(dòng)脈高壓；4 類，慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓和其他肺動(dòng)脈阻塞性疾??；5 類，未明和/或多因素所致肺動(dòng)脈高壓；見表 1[2]。

3   左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓

PH-LHD[28-29]是由于左心室收縮、舒張功能障礙和/或左心瓣膜病引起的左室充盈壓增高、肺靜脈回流受阻、肺靜脈壓升高進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力的升高，在肺動(dòng)脈高壓臨床分類中歸為 2 類。PH-LHD 患者在全部肺動(dòng)脈高壓患者中占比最大，但是過去 10 年針對(duì)肺高壓的研究主要集中于 1 類肺動(dòng)脈高壓，而對(duì) 2 類肺動(dòng)脈高壓研究甚少，導(dǎo)致對(duì)此類肺動(dòng)脈高壓的病理生理機(jī)制依然不甚清楚，也沒有特定的治療措施[30]。因此對(duì)于此類肺動(dòng)脈高壓的臨床以及基礎(chǔ)研究是極為迫切的，可能會(huì)積極改善大量此類患者的臨床預(yù)后[31]。

3.1   臨床特征

肺動(dòng)脈高壓的臨床表現(xiàn)并無特異性[32-33]，如呼吸困難、疲勞、頭暈以及胸痛。但 PH-LHD 與 1 類動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓相比有特殊的危險(xiǎn)因素[34]，見表 2，另外，端坐呼吸及夜間陣發(fā)性呼吸困難提示困難存在左心疾病，而此癥狀并不出現(xiàn)在 1 類肺動(dòng)脈高壓患者中[35]。

3.1.1   射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）、收縮功能不全

伴隨左室收縮功能異常的心衰主要是由缺血性心肌?。↖CM）或者擴(kuò)張性心肌?。―CM）這兩種疾病導(dǎo)致的[36]。其中 ICM 患病率約 3 000~4 500 例/百萬(wàn)，DCM 患病率約 360 例/百萬(wàn)[37]。觀察性研究發(fā)現(xiàn)大約 60%～70% 的左室收縮功能障礙的患者最終會(huì)形成肺動(dòng)脈高壓，與動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的較低發(fā)病率相比，合并左心衰的肺高壓常見的多[38]。

慢性心功能衰竭患者的肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）以及肺動(dòng)脈壓（PAP）升高的程度患者的生存率呈負(fù)相關(guān)[39-40]。和動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者一樣，慢性升高的肺動(dòng)脈壓力以及 PVR 將對(duì)右心室（RV）產(chǎn)生持續(xù)的壓力應(yīng)變，最終導(dǎo)致進(jìn)行性的右心衰竭而死亡[41]。許多研究證明[42-43]，左心功能不全患者合并肺高壓以及右心衰竭預(yù)示著極差的預(yù)后[44]。事實(shí)上，進(jìn)行性加重的右心功能障礙決定了左心功能不全患者的生存率[45]。

3.1.2   射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）、舒張功能不全

臨床上并沒有可靠的左室舒張功能不全發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)可供參考，這類數(shù)據(jù)往往取決于如何定義左室舒張功能不全、研究的群體以及診斷措施的選擇。然而最近的研究一致認(rèn)為，根據(jù)超聲心動(dòng)圖的標(biāo)準(zhǔn)[46]，在老年人群中舒張功能障礙的發(fā)生率約為 25%[47]。對(duì)比 HFpEF 與 HFrEF 患者的研究證明[48]，HFpEF 患者發(fā)生率更高且預(yù)后更差。研究結(jié)果[49]顯示 HFpEF 患者的 5 年生存率為 43%，而 HFrEF 患者的 5 年生存率為 46%，提示這些心衰患者中心臟射血分?jǐn)?shù)（EF 值）的高低并未明顯影響患者的生存率。左室舒張功能障礙最主要的原因是高血壓性心臟病以及缺血性心臟病[50]。一項(xiàng)人群研究的結(jié)果顯示，通過心臟超聲篩查發(fā)現(xiàn)舒張功能障礙的患者中 83% 合并有肺動(dòng)脈高壓（在該研究中，采用超聲檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓>35 mm Hg 定義為肺高壓）[51]。此外，很多患者肺動(dòng)脈壓明顯升高，平均肺動(dòng)脈壓達(dá) 48 mm Hg。雖然肺動(dòng)脈壓力大多來自于左室充盈壓，但是往往并不能完全用肺靜脈充血來解釋[52]，因此存在毛細(xì)血管前性的壓力升高。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這類患者的生存率與是否存在肺動(dòng)脈高壓以及肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度密切相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比為 1.3/10.0 mm Hg 肺動(dòng)脈收縮壓）[53]。

3.1.3   左心瓣膜疾病

在左心瓣膜疾病的患者中，肺動(dòng)脈高壓的出現(xiàn)與瓣膜病變的程度以及臨床癥狀相關(guān)。有臨床癥狀的重度二尖瓣病變患者幾乎均存在肺動(dòng)脈高壓，大約 65% 有癥狀的主動(dòng)脈瓣狹窄患者存在肺動(dòng)脈高壓[54]。合并肺動(dòng)脈高壓的主動(dòng)脈瓣狹窄患者的預(yù)后是極差的[55]。對(duì)于重度狹窄的主動(dòng)脈瓣患者推薦在適當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行外科瓣膜置換，研究發(fā)現(xiàn)[56]術(shù)前存在肺動(dòng)脈高壓會(huì)增加主動(dòng)脈瓣置換圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。然而外科手術(shù)治療是有效的，肺動(dòng)脈壓力在手術(shù)后會(huì)馬上下降。也有一些患者術(shù)后長(zhǎng)期存在肺動(dòng)脈高壓，這類患者長(zhǎng)期生存率將會(huì)降低。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入是一種新興的手術(shù)方式，特別是對(duì)于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過高的合并肺動(dòng)脈高壓的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者[57-58]。主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者也會(huì)發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，若出現(xiàn)臨床癥狀或左室擴(kuò)大應(yīng)建議進(jìn)行外科處理。而這一類患者是否存在肺動(dòng)脈高壓以及肺動(dòng)脈高壓的程度并不影響死亡風(fēng)險(xiǎn)以及圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，而且絕大多數(shù)術(shù)后肺動(dòng)脈壓力會(huì)降至正常[59]。

二尖瓣病變中出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓通常是因?yàn)槌掷m(xù)升高的左房壓導(dǎo)致的[47, 60]，不管是狹窄導(dǎo)致的增高的跨瓣壓差還是反流導(dǎo)致的反流壓力均會(huì)導(dǎo)致左房壓升高。40 年前我們就知道二尖瓣病變可以導(dǎo)致嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓（肺動(dòng)脈收縮壓>100 mm Hg，PVR>6 Wood·U）[60]。這主要是因?yàn)樯叩淖蠓繅悍聪騻鲗?dǎo)、肺動(dòng)脈收縮以及重構(gòu)導(dǎo)致的。瓣膜術(shù)后患者肺動(dòng)脈壓力會(huì)顯著下降，并且在術(shù)后幾個(gè)月內(nèi)持續(xù)下降，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南推薦對(duì)二尖瓣狹窄合并肺動(dòng)脈高壓（肺動(dòng)脈收縮壓>50 mm Hg）的患者應(yīng)積極干預(yù)，無論是采用導(dǎo)管介入還是外科手術(shù)，關(guān)于合并肺動(dòng)脈高壓的二尖瓣置換手術(shù)的死亡率報(bào)道差異極大（6%～31%）[61-62]。

3.2   病理生理學(xué)機(jī)制

目前理論認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓病理生理機(jī)制[63-64]主要包括肺血管的收縮、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及低氧導(dǎo)致肺血管重構(gòu)和原位血栓形成等，該理論主要集中于肺循環(huán)在其中的作用，其中肺血管重構(gòu)是肺動(dòng)脈高壓的基本特征。然而 PH-LHP 的病理生理學(xué)機(jī)制[65-66]是極為復(fù)雜的，目前尚未研究清楚?，F(xiàn)有理論認(rèn)為： PH-LHP 中肺動(dòng)脈壓升高主要有流體靜壓及血管反應(yīng)兩種來源[67-68]。

肺動(dòng)脈壓升高早期是由于左心收縮功能不全或舒張功能不全導(dǎo)致的左房壓升高反向傳導(dǎo)的。此外，功能性二尖瓣反流也會(huì)造成左房壓升高進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高，且運(yùn)動(dòng)后會(huì)加重[69]。除了左心室重構(gòu)及功能不全以外，左心房長(zhǎng)大（被證明是心功能衰竭患者并發(fā)癥發(fā)生率以及死亡率密切相關(guān)的指標(biāo)）后間質(zhì)纖維化，從而造成左房收縮功能降低、順應(yīng)性變差，從而將壓力傳給肺循環(huán)中的血管以及右心室，導(dǎo)致肺循環(huán)及右心室病理性改變[70]。左心房舒張期及收縮期特性的改變影響了左室充盈及搏出量，從而將升高的左房充盈壓力反向傳導(dǎo)至肺循環(huán)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，在運(yùn)動(dòng)時(shí)更為明顯[71-72]。同樣，這一病理生理機(jī)制[73]也存在于 HFpEF 患者。

在肺循環(huán)中，左房壓的突然增高可引起“肺泡-毛細(xì)血管應(yīng)激障礙”[73]，可逆性氣壓的變化會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞滲透性增加，從而使紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)及液體滲漏進(jìn)入肺泡腔，從而引起間質(zhì)性及肺泡水腫[74]。左心充盈壓以及肺靜脈壓力的持續(xù)升高可能伴隨肺循環(huán)內(nèi)的疊加效應(yīng)，包括降低一氧化氮的利用，內(nèi)皮素-1（endothelin-1）的增加、利鈉肽誘導(dǎo)肺血管舒張效應(yīng)的降低、炎癥細(xì)胞以及神經(jīng)源性或代謝因子的浸潤(rùn)，此外缺氧導(dǎo)致肺循環(huán)中血管的收縮和生長(zhǎng)[74-75]?？焖傩孕穆墒С?，特別是心房顫動(dòng)可能會(huì)加重左心功能不全患者的肺動(dòng)脈壓力。這些因素都可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管的收縮，隨著時(shí)間的推移重塑成為細(xì)小的肺阻力動(dòng)脈，提示出現(xiàn)了毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓-肺動(dòng)脈壓力的升高大于肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）的增高。肺動(dòng)脈重構(gòu)的過程機(jī)制與動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓類似[76]。組織病理學(xué)變化包括肺泡毛細(xì)血管膜的增厚，中膜增生、內(nèi)膜和外膜纖維化以及肺小動(dòng)脈內(nèi)腔閉塞，但是通常不會(huì)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的“叢狀病變”病理變化[77]。左心功能極差的 HFrEF 患者安置左心室輔助裝置（left ventricular assistdevice，LVAD）[78]后嚴(yán)重的混合性肺動(dòng)脈高壓會(huì)出現(xiàn)下降甚至恢復(fù)正常，表明在某些患者中這種肺循環(huán)的病占生理改變可能也是可逆的。與體循環(huán)不同，肺循環(huán)的順應(yīng)性分布于整個(gè)肺部血管床中，所以肺部小的阻力血管決定了肺血管的順應(yīng)性（compliance，C）及阻力（resistance，R）[77-78]。所以肺動(dòng)脈的重構(gòu)造成了肺血管阻力升高以及順應(yīng)性下降[79]。

升高的肺動(dòng)脈壓力以及肺血管阻力會(huì)增加右心室后負(fù)荷，造成右心室擴(kuò)大、病理性重構(gòu)以及功能性三尖瓣關(guān)閉不全，最后導(dǎo)致右心衰。右心室的病理變化包括：增生肥厚、纖維化、擴(kuò)張并從新月形變成球形，這伴隨著出現(xiàn)三尖瓣功能性反流以及右房壓力升高[80-81]。右心功能衰竭導(dǎo)致的輸出量降低是 PH-LHD 預(yù)后的關(guān)鍵影響因素[82]。

3.3   左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的診斷

隨著對(duì)肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)步，對(duì)病理生理學(xué)及臨床表現(xiàn)的逐步掌握以及診斷技術(shù)及理論的提供，肺動(dòng)脈高壓的診斷水平較前已明顯提高。肺動(dòng)脈高壓的診斷中依然存在幾個(gè)難點(diǎn)及要點(diǎn)[83-84]：（1）與動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行鑒別；（2）區(qū)分是毛細(xì)血管后肺高壓還是合并毛細(xì)血管前肺高壓；（3）區(qū)分 PH-HRpEF 與動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓。在臨床中，肺動(dòng)脈高壓的準(zhǔn)確診斷及分類極為重要，錯(cuò)誤的分類將會(huì)導(dǎo)致接受錯(cuò)誤的治療手段。因此明確的分類診斷以及血流動(dòng)力學(xué)診斷極為重要。

目前的指南要求肺動(dòng)脈高壓必須通過完成右心導(dǎo)管檢測(cè)（RHC）來明確診斷，并通過檢測(cè) PAWP 來鑒別毛細(xì)血管前肺高壓還是毛細(xì)血管后肺高壓，而臨床中 PAWP 具有局限性以及變異度太大，臨床實(shí)踐中該指標(biāo)并不實(shí)用[85]。雖然指南建議采用右心導(dǎo)管檢查明確肺高壓的診斷，但是多數(shù)情況下并不能僅靠這項(xiàng)有創(chuàng)的檢查做出精確的診斷，而需要結(jié)合有創(chuàng)及無創(chuàng)檢查的結(jié)果綜合判斷。

從血流動(dòng)力學(xué)的角度，肺動(dòng)脈高壓可以分為兩類[86]：毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓和毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓；前者指 PVR 升高導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓，后者是指靜脈壓升高導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓。因此對(duì)于兩者的區(qū)分極為重要，直接關(guān)系到肺高壓的分類診斷以及治療策略的制定。

目前主要用于區(qū)分[87]毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓還是毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓的指標(biāo)是PAWP，認(rèn)為 PAWP≤15 mm Hg 為毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓，而>15 mm Hg 為毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓。但是逐漸發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 PAWP 這一指標(biāo)會(huì)誤導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的分類診斷以及治療[88]。首先 PAWP 的監(jiān)測(cè)存在局限性和不確定性：（1）PAWP 閾值的確定；（2）由于監(jiān)測(cè)過程中較零散的方式難以標(biāo)準(zhǔn)化，因此獲得準(zhǔn)確的壓力曲線存在技術(shù)難度；（3）受呼吸運(yùn)動(dòng)的干擾。有研究證實(shí)在幾家頂級(jí)中心采用不同的方法測(cè)定 PAWP，產(chǎn)生了 4～6 mm Hg 的平均差異。造成誤差的主要原因是呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的胸內(nèi)壓變化，吸氣時(shí)測(cè)值偏高而呼氣時(shí)測(cè)值偏低。已有許多文獻(xiàn)報(bào)道，不管采用呼吸周期平均值還是呼氣末測(cè)值，均會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的分類錯(cuò)誤[88-89]。呼氣末測(cè)值的方法更適于區(qū)分 PAH 和 HFpEF，而由于 COPD 的患者呼吸道擺動(dòng)更大或許平均值更適用。這體現(xiàn)了難以標(biāo)準(zhǔn)化 PAWP 的閾值，存在較大的變異性。

此外，PH-LHD 早期是單純靜脈壓力升高導(dǎo)致的毛細(xì)血管后性肺高壓，逐漸合并肺血管病變后將出現(xiàn)毛細(xì)血管前肺高壓，因此采用 PAWP 難以區(qū)分[90]。既往有指南建議[1, 17]采用跨肺壓（TPG）界定，跨肺壓是平均肺動(dòng)脈壓減去 PAWP 的值，作為評(píng)估肺阻力的指標(biāo)，當(dāng)跨肺壓>12 mm Hg 時(shí)提示肺動(dòng)脈的壓力升高伴隨著肺血管病變的因素[33]。而當(dāng)跨肺壓<12 mm Hg 時(shí)認(rèn)為肺高動(dòng)脈壓是由肺靜脈壓升高導(dǎo)致的被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓，即單純毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓。進(jìn)而有研究認(rèn)為 TPG 受心室搏出量影響較大，而 DPG（舒張壓梯度、肺動(dòng)脈舒張壓減去 PAWP）受干擾較小。認(rèn)為 DPG>7 mm Hg 提示肺動(dòng)脈血管存在病變[91]。

懷疑肺動(dòng)脈高壓的患者應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估和無創(chuàng)檢查，如果需要應(yīng)該完善盡可能的檢查及資料的采集[79, 88]，比如：臨床病史、心電圖、超聲心動(dòng)圖等來區(qū)分是動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓還是 PH-LHD，而動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（1 組）與PH-LHD（2 組）存在不同的臨床特點(diǎn)以及不同的檢測(cè)結(jié)果[90-91]，見表 3。

在這我們敘述了如何鑒別 PAH 和 PH-LHD，當(dāng)然也需要排除其他類型的肺動(dòng)脈高壓（3～5 組），由于與排除診斷另外類的肺動(dòng)脈高壓相對(duì)比較容易，不再贅述。通過以上的檢測(cè)，若患者存在嚴(yán)重的左心疾病而肺動(dòng)脈高壓并不重度，則無須進(jìn)一步行有創(chuàng)檢測(cè)，藶重度的肺動(dòng)脈高壓合并輕到中度的左心疾病，則有必要做右心導(dǎo)管檢測(cè)[15, 66, 90]。右心導(dǎo)管檢測(cè)需要完成以下三個(gè)評(píng)估[92]：（1）診斷肺動(dòng)脈高壓必須肺動(dòng)脈平均壓>25 mm Hg；（2）獲得完整的肺血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：肺動(dòng)脈壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、右房壓、心輸出量/心指數(shù)、混合靜脈血壓飽和度、TPG（mPAP-PAWP）、DPG（dPAP-PAWP），此外肺血流動(dòng)力學(xué)要和外周阻力存在相關(guān)性（PVR/SVR 比值）；（3）通過測(cè)量左室舒張期末壓（LVEDP）或 PAWP 評(píng)估左室充盈壓以明確肺動(dòng)脈高壓是毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓還是毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓，又或者是毛細(xì)血管后合并毛細(xì)血管前肺高壓。在對(duì)獲取的壓力數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)估時(shí)應(yīng)清楚地了解 PAWP 的不確定性和局限性。

如果有創(chuàng)檢測(cè)獲得的血流動(dòng)力學(xué)與之前無創(chuàng)檢測(cè)后的臨床診斷是一致的，那么應(yīng)該著手治療。如果與先前的臨床判斷并不一致，那么需要重新考慮之前的無創(chuàng)檢查結(jié)果，特別是超聲心動(dòng)圖的檢查結(jié)果[45, 49]。心導(dǎo)管檢查獲得的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)必須與臨床表現(xiàn)相符。值得注意的是，在臨床中的一些治療可能會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，比如利尿劑的應(yīng)用導(dǎo)致左心負(fù)荷下降，此時(shí)檢測(cè)的左室充盈壓以及 PAWP 是偏低的，甚至在左心疾病的患者中測(cè)值<15 mm Hg[92-93]。在一些疑似患者中，可以分別在靜息狀態(tài)以及負(fù)荷狀態(tài)（運(yùn)動(dòng)或增加容量負(fù)荷）下采用無創(chuàng)手段再次評(píng)估左室充盈情況[94]。HFpEF 患者對(duì)容量負(fù)荷耐受較差，增加較小的容量可能使壓力明顯升高，因此在疑似患者中可采用補(bǔ)液試驗(yàn)，通過明顯升高的肺靜脈壓來明確診斷。目前認(rèn)為補(bǔ)液試驗(yàn)后 PAWP>18 mm Hg 有陽(yáng)性意義[90, 93]。另一種方法是采用運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)[49, 57]，但是目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)處于研究階段，需要進(jìn)一步評(píng)估驗(yàn)證并標(biāo)準(zhǔn)化后可以推薦為臨床應(yīng)用[94]。

合并肺高壓的 HFrEF 患者存在左心收縮功能障礙[66]，在臨床上比較容易與 PAH 進(jìn)行鑒別診斷，但是合并肺高壓的 HFpEF 患者由于沒有收縮功能障礙，在臨床中與 PAH 鑒別具有較高的難度[70]。不管是否存在肺動(dòng)脈高壓，臨床上還是有可靠的無創(chuàng)的左室舒張功能障礙的檢測(cè)方法，無創(chuàng)的評(píng)估左心舒張功能的金標(biāo)準(zhǔn)是評(píng)估左室壓力/容積的關(guān)系，結(jié)合利鈉肽的結(jié)果可以替代有創(chuàng)的血流動(dòng)力學(xué)檢查來明確 HFpEF[94-95]。對(duì)于懷疑 HFpEF 的患者，超聲心動(dòng)圖應(yīng)采集的數(shù)據(jù)[56, 93]包括：通過 E/E’評(píng)估 LVEDP，左房大小，E/A，以及減速時(shí)間（deceleration time，DT）。需要注意的是 E/E’也有局限性，需要通過超聲的 5 個(gè)指標(biāo)：LV/RV 比值、左室偏心指數(shù)（left ventricular eccentricity index，LVEI）、E/E’、右心形態(tài)改變、下腔靜脈塌陷率及寬度）綜合評(píng)估判斷毛細(xì)血管前性肺動(dòng)脈高壓還是毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓[94-95]。如果以上指標(biāo)有一個(gè)或多個(gè)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，即使此時(shí)左心導(dǎo)管檢測(cè)提示 PAWP 或 LVEDP<15 mm Hg，也應(yīng)考慮是 PH-HFpEF 而非 PAH[96]。

3.4   左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的治療

目前 PH-LHD 尚無特異性療法[1, 17, 97]，治療措施主要采用藥物（利尿劑、硝酸鹽類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體拮抗劑以及正性肌力藥物）以及手術(shù)治療（左心輔助裝置、瓣膜手術(shù)、再同步化治療以及移植）針對(duì)心衰進(jìn)行干預(yù)，可能可以通過降低左室充盈壓從而降低肺動(dòng)脈壓力[98-99]。所以針對(duì)這類患者的治療主要著手于對(duì)左心疾病的治療，但是僅僅對(duì)左心疾病的治療可能不能改善肺動(dòng)脈的高壓，因此針對(duì)肺動(dòng)脈高壓也應(yīng)該采取合適的治療[99]。

PH-LHD 的患者中肺循環(huán)存在于 PAH 類似的病理生理變化過程[100]，因此學(xué)界嘗試采用肺動(dòng)脈高壓靶向藥物的治療，目前此類研究成為 2 類肺動(dòng)脈高壓治療的熱點(diǎn)研究方向，但是目前絕大多數(shù)的臨床試驗(yàn)都表明靶向藥物治療的結(jié)果是陰性或中性的[79, 86, 98]。因此目前應(yīng)進(jìn)一步明確 PH-LHD 的病理生理機(jī)制，特別是肺血管重構(gòu)的機(jī)制，為進(jìn)一步治療提供理論依據(jù)[100-101]。

4   結(jié)論與展望

左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓是最為常見的一類肺動(dòng)脈高壓，具有較高的發(fā)病率和不容樂觀的預(yù)后，既往對(duì)此類患者的研究較少，目前已經(jīng)得到臨床醫(yī)生以及基礎(chǔ)研究人員的重視，較前也取得了一定的進(jìn)展。但由于其復(fù)雜的病理生理以及血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制尚無明確的定論，臨床診斷存在一定難度，因此在治療上尚無明顯的突破。目前的主要研究重點(diǎn)在于其肺動(dòng)脈高壓形成的機(jī)制研究、臨床診斷流程的建立及完善、特異性靶向藥物治療的研究。如能有新的突破和發(fā)現(xiàn)，或許可以改善患者的預(yù)后。

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