背景

GLP-1藥物作為降糖減肥的重要藥物類別，近年來(lái)備受關(guān)注并取得顯著發(fā)展。以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的重磅單品頻出，重點(diǎn)布局2型糖尿病、肥胖等患者基數(shù)較大的慢性病領(lǐng)域，全球年銷售額快速攀升。未來(lái)長(zhǎng)效GLP-1類藥物市場(chǎng)規(guī)模將快速擴(kuò)增，預(yù)計(jì)2025年全球GLP-1類藥物市場(chǎng)規(guī)模將增至282億美元，2030年增至407億美元。

圖1.全球GLP-1類藥物市場(chǎng)規(guī)模

然而GLP-1類藥物并非完美無(wú)缺，目前存在一定的局限性，比如需要長(zhǎng)期服藥，停藥會(huì)發(fā)生反彈；另外，GLP-1類藥物在減重過(guò)程中，除了能讓患者失去脂肪，還會(huì)失去肌肉。

儼然GLP-1類藥物的競(jìng)爭(zhēng)逐漸趨向白熱化，在GLP-1之后，減重新靶點(diǎn)ActRII在閃閃發(fā)光。

ActRII靶點(diǎn)概述

激活素Ⅱ型受體（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）受體家族的成員，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在內(nèi)的其他TGF-β家族成員的II型受體。 

ActRⅡ存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中。在脂肪細(xì)胞中，激活素通過(guò)ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲(chǔ)，這是肥胖的重要驅(qū)動(dòng)因素，阻斷該信號(hào)通路，則可促進(jìn)脂肪代謝；在肌肉細(xì)胞中，ActRⅡ受體傳導(dǎo)的信號(hào)通路能夠抑制肌肉生長(zhǎng)并導(dǎo)致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號(hào)可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。

ActRII受體傳導(dǎo)信號(hào)的活化會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向此通路有望在驅(qū)動(dòng)脂肪流失的同時(shí)，增加患者身體的肌肉組成，能夠發(fā)揮雙重作用，解決了GLP-1的痛點(diǎn)問(wèn)題。

ActRII靶點(diǎn)在研格局

目前從全球來(lái)看，ActRII靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局十分良好，在研相關(guān)藥物較多，但適應(yīng)癥以血液病、肺動(dòng)脈高壓、癌癥為主，表現(xiàn)形式以ActRIIA/B融合蛋白為主

圖2. ActRII在研格局  來(lái)源：藥研網(wǎng)

?  Bimagrumab

Bimagrumab 的顯著特點(diǎn)就在于：只減脂肪、不減肌肉。

Bimagrumab最早是諾華制藥開發(fā)治療病理性肌肉喪失和無(wú)力的藥物，但最終在臨床試驗(yàn)階段被砍掉。隨后Versanis通過(guò)融資從諾華手里拿下該藥授權(quán)，并將其推上減重賽道臨床開發(fā)。

圖3. Bimagrumab作用機(jī)制 來(lái)源:Versanis官網(wǎng)

在Versanis的在研管道中，Bimagrumab也是最受關(guān)注的是一款單克隆抗體藥物，直接對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生作用，通過(guò)阻斷II型激活素受體和肌肉生長(zhǎng)抑制素，能夠同時(shí)減少脂肪質(zhì)量并保持肌肉質(zhì)量。由于作用機(jī)制不同，Bimagrumab也不會(huì)有GLP-1藥物“影響食欲”的副作用。

據(jù)Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Bimagrumab 相比安慰劑表現(xiàn)出優(yōu)異的減重控糖且肌肉量穩(wěn)定的結(jié)果（第 48 周時(shí)全身脂肪量，治療組和對(duì)照組分別為-20.5% 和-0.5%；瘦體重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；體重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。目前為止，觀察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，它們發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。

圖4&5. Bimagrumab 2期臨床結(jié)果

目前，Bimagrumab 聯(lián)用司美格魯肽治療肥胖癥的 Ⅱb 臨床 BELIEVE 研究已完成患者入組，頂線數(shù)據(jù)有望于 2024 年讀出。

?  LAE102

LAE102是一種強(qiáng)效、選擇性單克隆抗體，針對(duì)肌肉再生具有調(diào)控作用的新靶點(diǎn)ActRIIA。

圖6. 來(lái)凱醫(yī)藥部分管線|來(lái)源：官網(wǎng)

在臨床前研究中，LAE102已顯示出增加骨骼肌并減少白色脂肪的效果，是一種潛在的、用于肥胖和其他代謝性疾病適應(yīng)癥開發(fā)的候選藥物。在肥胖小鼠模型中，LAE102與GLP-1的聯(lián)合療法顯示出協(xié)同增效作用，有效加大減脂效果，同時(shí)避免肌肉流失，有望實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量減脂結(jié)果。

去年5月，來(lái)凱醫(yī)藥宣布其自主研發(fā)的抗腫瘤潛在新藥 LAE102 抗體獲得 FDA 臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。今年2月28日，CDE已受理了LAE102在肥胖癥的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)，潛在用于治療成人肥胖或代謝性疾病患者。

圖7. CDE官網(wǎng)

?  KER-050

KER-050（HS-20106）是一種“工程化的配體捕獲體”，由經(jīng)修飾的TGF-β受體（即激活素受體IIA型）配體結(jié)合區(qū)域與人源抗體的Fc區(qū)域融合而成，用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化患者血細(xì)胞減少等領(lǐng)域患者。

據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站，KER-050正在被開發(fā)用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化（MF）患者，相關(guān)臨床試驗(yàn)均已進(jìn)展至2期臨床階段。

圖9. KER-050相關(guān)臨床試驗(yàn)  來(lái)源：ClinicalTrials

結(jié)語(yǔ)

對(duì)于國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，減重新靶點(diǎn)ActRII是能夠獲得MNC補(bǔ)全代謝領(lǐng)域布局的熱門方向，也是全新的方向，存在巨大的機(jī)會(huì)。

參考資料：

1.https://www.laekna.com/new/342.htm

2.https://classic.clinicaltrials.gov/

3.https://www.cde.org.cn/

4.https://www.versanisbio.com/

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關(guān)鍵詞:

ActRII,閃閃發(fā)光,激活素,金礦,靶點(diǎn),減重,藥物,肌肉,脂肪,受體,患者,抗體,臨床,細(xì)胞

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