吳妮 | 撰文

高翼 | 編輯

2015年春天，一家國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的化學(xué)合成多肽企業(yè)到海外招攬十來(lái)位專業(yè)人才。成博士（化名）是其中資歷很深的一位，他在海外多肽企業(yè)位至GMP副總，卻備感寂寞，“多肽太小眾，做來(lái)做去也做不出什么名堂，好多同行因此沒(méi)有堅(jiān)持下去”。

所謂多肽藥物，是指由多個(gè)（通常10-100個(gè)）氨基酸鏈接而成的化合物，主要通過(guò)動(dòng)植物中提取、化學(xué)合成和基因重組三種方式來(lái)制備。多肽藥物許多性質(zhì)都介于化藥和蛋白質(zhì)藥物之間，銷售額一度也在夾縫中生存——占整個(gè)制藥市場(chǎng)的比重不過(guò)5%。

圖片來(lái)源：天風(fēng)證券

成博士回國(guó)那一年，多肽藥物的命運(yùn)輪盤已經(jīng)在轉(zhuǎn)動(dòng)——GLP-1類藥利拉魯肽的減重適應(yīng)癥通過(guò)美國(guó)和歐洲審批，打開(kāi)了更廣闊的市場(chǎng)。幾年過(guò)去，多肽行業(yè)已經(jīng)正式成為當(dāng)紅炸子雞——繼利拉魯肽之后諾和諾德研發(fā)的第二款GLP-1類藥司美格魯肽全球賣爆，CDE也在6月受理了該藥減重適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。摩根大通最近提高了銷售額預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)到2030年GLP-1激動(dòng)劑類藥物的年銷售額將超過(guò)1000億美元。

GLP-1類藥帶給行業(yè)的震動(dòng)比PD-1抑制劑更大。GLP-1類藥已獲批適應(yīng)癥為糖尿病、肥胖等慢性病，患者需要長(zhǎng)期用藥。按照14mg口服劑量來(lái)算，每位患者每年要攝入約5g，中國(guó)糖尿病患者超過(guò)1億，假使十分之一患者服用，年需求量就超過(guò)50噸。

給藥劑量還在不斷加大，禮來(lái)最新上市的GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽III期試驗(yàn)最大劑量為15mg，司美格魯肽片劑III期試驗(yàn)的劑量已經(jīng)達(dá)到50mg。

GLP-1市場(chǎng)爆炸強(qiáng)勢(shì)帶動(dòng)API需求量。根據(jù)諾和諾德公告，2021年公司多肽API需求相對(duì)2019年增長(zhǎng)約4倍。

當(dāng)國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物研發(fā)還排不出“上市時(shí)間表”時(shí)，多肽產(chǎn)業(yè)鏈上游的起始物料，比如縮合試劑、載體、氨基酸、純化的生產(chǎn)企業(yè)，中游的原料藥企已經(jīng)開(kāi)始獲益。

藥明拿下了GLP-1雙靶點(diǎn)重磅藥的訂單，給公司新分子TIDES業(yè)務(wù)帶來(lái)了70％的增速預(yù)期。諾泰生物同歐洲大型藥企客戶簽訂了累計(jì)合同金額約 1.02億美元的 cGMP 醫(yī)藥高級(jí)中間體7年供貨合同，供貨開(kāi)始時(shí)間為 2024 年。翰宇藥業(yè)與海外客戶簽訂了2.19億元GLP-1多肽原料藥合同。

短期內(nèi)產(chǎn)能依舊是不足的，成博士推測(cè)，“現(xiàn)在全球供應(yīng)量只能滿足市場(chǎng)的30%，存在百分之六七十的空缺?！?/p>

巨大的供求不平衡，讓所有入局者都覺(jué)得自己能來(lái)分一杯羹。甚至一個(gè)火星就能點(diǎn)燃市場(chǎng)情緒。這也是最近A股減肥藥板塊大漲的原因。9月中旬，常山藥業(yè)憑借自研GLP-1類藥艾本那肽3期臨床結(jié)果，股價(jià)連續(xù)10個(gè)交易日內(nèi)日收盤價(jià)格漲幅偏離值累計(jì)超過(guò)100%，翰宇藥業(yè)、圣諾生物、諾泰生物、華東醫(yī)藥也收獲多個(gè)漲停板。整個(gè)減肥藥概念板9月漲幅達(dá)15.5%，成為漲幅第一的板塊。這股氣勢(shì)延續(xù)到了國(guó)慶節(jié)后，繼續(xù)上漲。

上下游企業(yè)瘋狂擴(kuò)產(chǎn)行為，宣示游戲才剛剛開(kāi)始。

-01-

GLP-1前夜的多肽產(chǎn)業(yè)

GLP-1之前，有幾個(gè)里程碑意義的多肽藥物，比如史上首個(gè)多肽藥物胰島素、超過(guò)40億美元銷售額的格拉替雷等等。

圖片來(lái)源：藥明康德

就國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，不得不提多肽藥企的入門級(jí)產(chǎn)品——胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新等胸腺激素類藥。

這類藥臨床用于調(diào)節(jié)及恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，廣泛應(yīng)用于肝炎、免疫力低下及腫瘤患者的治療。盡管有效性和安全性備受爭(zhēng)議，仍然不妨礙它暢銷20年。據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，2021年全國(guó)樣本醫(yī)院共銷售70余億元胸腺激素類藥物。如果沒(méi)有被踢出新冠診療方案，胸腺法新在SARS期間賣脫銷的一幕，可能會(huì)在新冠疫情期間再次上演。

胸腺法新沒(méi)有帶來(lái)多肽“盛世”。因?yàn)榛局挥兄袊?guó)市場(chǎng)為胸腺法新的“神效”埋單，胸腺法新原研藥日先達(dá)海外的收入占比不到百分之10。

在這個(gè)階段，多肽還沒(méi)有“產(chǎn)業(yè)化”一說(shuō)。

多肽的化學(xué)合成非常復(fù)雜，每合成一個(gè)氨基酸需要兩步反應(yīng)，第一步去除保護(hù)氨基酸氨基的保護(hù)基團(tuán)，第二步將另外一個(gè)保護(hù)氨基酸羧基和去保護(hù)的氨基偶聯(lián)在一起，每步反應(yīng)可能產(chǎn)生一個(gè)雜質(zhì)。假如合成2肽會(huì)產(chǎn)生2個(gè)雜質(zhì)，合成10肽會(huì)產(chǎn)生 2^10（2的10次方）個(gè)雜質(zhì)；合成31個(gè)氨基酸的GLP-1，理論上可能產(chǎn)生的雜質(zhì)是天文數(shù)字。雜質(zhì)會(huì)影響到藥物質(zhì)量，降低收率，甚至產(chǎn)生毒性。此外，多肽藥物無(wú)法與小分子、生物藥共用生產(chǎn)設(shè)備，需要使用更加精準(zhǔn)的合成儀、純化設(shè)備，生產(chǎn)成本和難度高。

既然如此，“大家達(dá)成一個(gè)共識(shí)，本來(lái)多肽在很低的劑量和濃度下即可表現(xiàn)出顯著的高活性，不需要大劑量，那么產(chǎn)能也不需要很高，做到公斤級(jí)、百公斤級(jí)就能滿足市場(chǎng)需求?！币晃欢嚯男袠I(yè)研究員史清（化名）說(shuō)。

“直到抗HIV多肽藥物恩夫韋肽（T-20）出現(xiàn)，化學(xué)合成多肽藥物的產(chǎn)量首次步入噸級(jí)，開(kāi)啟了多肽生產(chǎn)的‘產(chǎn)業(yè)化’。”成博士說(shuō)。這又是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

多肽逐步產(chǎn)業(yè)化，率先反映在國(guó)內(nèi)保護(hù)氨基酸、樹(shù)脂、試劑等起始物料成本降低。以前起始物料依賴進(jìn)口，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)企業(yè)打敗海外企業(yè)“一統(tǒng)天下”，外銷超出內(nèi)銷。

內(nèi)部分化也出現(xiàn)了。保護(hù)氨基酸企業(yè)比較集中在四川地區(qū)，比如泰和偉業(yè)、鄭源生化和科隆化學(xué)。原本上海吉爾生化、蘇州天馬等長(zhǎng)三角地區(qū)企業(yè)也是具有競(jìng)爭(zhēng)力的，現(xiàn)在不如往昔。

成博士表示，“起始物料的門檻相對(duì)低一點(diǎn)，江浙一帶城市更希望本地騰出籠子發(fā)展上游產(chǎn)業(yè)。而四川選擇保護(hù)氨基酸起始物料，對(duì)多肽上游企業(yè)支持力度更大，企業(yè)環(huán)保壓力小?！?/p>

企業(yè)自身不夠聚焦也是一方面原因，蘇州天馬是國(guó)內(nèi)最早做氨基酸和縮合試劑的企業(yè)，后期大力投資酒店旅游度假村，搞化工造紙，以至于氨基酸和縮合試劑兩個(gè)細(xì)分賽道的領(lǐng)頭羊地位不保。

曾經(jīng)的雙成藥業(yè)、中和藥業(yè)、成都地奧也沒(méi)有站在GLP-1的潮頭浪尖。雙成藥業(yè)早期研發(fā)過(guò)艾塞那肽和利拉魯肽的原料藥和制劑，但受限于技術(shù)能力，最終研發(fā)終止。成都地奧比起多肽藥物，更擅長(zhǎng)消化系統(tǒng)藥品。海南中和藥業(yè)多元化發(fā)展后，從事旅游和房地產(chǎn)開(kāi)發(fā)，在GLP-1爆火的高峰，法人被限高。

但他們成為黃埔軍校，培養(yǎng)了二代多肽企業(yè)的骨干。圣諾生物CEO文永均曾就職于地奧和中和的研究所。諾泰生物、翰宇藥業(yè)、圣諾生物是多肽原料藥賽道目前具有代表性的企業(yè)，前兩者的司美格魯肽原料藥已取得美國(guó)DMF備案。

過(guò)去六十年，多肽類藥物獲批數(shù)量穩(wěn)步增加，市場(chǎng)規(guī)模隨之穩(wěn)定增長(zhǎng)，產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)冀K沒(méi)有成熟。GLP-1的出現(xiàn)讓人猝不及防，史清說(shuō)，“司美格魯肽和替爾泊肽原料藥和制劑的放量實(shí)在太快，整個(gè)的市場(chǎng)沒(méi)有想到，也承接不住如此規(guī)模的產(chǎn)能的釋放?！?/strong>

2022年底，由于美國(guó)市場(chǎng)供不應(yīng)求，諾和諾德將司美格魯肽注射液在歐洲地區(qū)上市時(shí)間推遲至今年。增加產(chǎn)能后依然頻頻斷貨，諾和諾德首席執(zhí)行官于今年8月表示，“需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間”才能滿足整個(gè)市場(chǎng)”。替爾泊肽獲得了用于成人肥胖或超重的快速通道指定后，銷量增長(zhǎng)超預(yù)期，禮來(lái)預(yù)計(jì)“未來(lái)幾個(gè)月和幾個(gè)季度GLP-1產(chǎn)品的供應(yīng)仍然緊張”。

下游供應(yīng)越緊張，上游參與者們?cè)脚d奮。

-02-

多肽競(jìng)爭(zhēng)者從四面八方來(lái)

GLP-1類藥有兩種制備方式：生物合成法和化學(xué)合成法，每種合成方法各有千秋。

圖片來(lái)源：東吳證券

史清指出，“國(guó)內(nèi)多肽生產(chǎn)大多采用化學(xué)法合成，以化學(xué)技術(shù)為主導(dǎo)的企業(yè)引領(lǐng)著我國(guó)多肽行業(yè)，而一些掌握藥品發(fā)酵工業(yè)技術(shù)的老牌藥企比如華北制藥、華海制藥，不是專門做多肽的。”這導(dǎo)致抗菌肽等需要半發(fā)酵法制備的大品種市場(chǎng)熱度較低。

如今GLP-1的爆發(fā)促使行業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝，不同合成法呈現(xiàn)出融合發(fā)展的趨勢(shì)。比如替爾泊肽采取固相合成+液相合成的全化學(xué)方式；司美格魯肽采用生物發(fā)酵法+固相合成制備的結(jié)合。

成博士如今所在的多肽企業(yè)是以化學(xué)合成為主，“我們也注意到司美格魯肽的原研藥采用了生物法，會(huì)考慮招募有生物學(xué)背景的人才，但目前還沒(méi)有單獨(dú)建立生物團(tuán)隊(duì)?！?/p>

眼看生物醫(yī)藥企業(yè)和化藥企業(yè)都能從GLP-1市場(chǎng)中分得一杯羹，兩批人馬蜂擁而至。小分子CDMO藥明康德和凱萊英快速進(jìn)場(chǎng)，華東、聯(lián)邦等具備發(fā)酵能力的胰島素企業(yè)，信達(dá)等大分子藥物研發(fā)企業(yè)也加入爭(zhēng)奪戰(zhàn)。

為了爭(zhēng)取競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，前兩年單抗生產(chǎn)賽道里的擴(kuò)產(chǎn)、招人、投資一系列熟悉的操作又拉開(kāi)序幕。

凱萊英快速擴(kuò)產(chǎn)，預(yù)計(jì)到2024年上半年，固相合成總產(chǎn)能將超10000L，可滿足百公斤級(jí)別的固相多肽商業(yè)化生產(chǎn)需求。藥明康德下屬子公司合全藥業(yè)已啟動(dòng)常州和泰興兩個(gè)生產(chǎn)基地的多肽產(chǎn)能擴(kuò)建工程，新產(chǎn)能預(yù)計(jì)將于 2023 年 12 月投入使用，由原計(jì)劃的20,000L 增加至32,000L。

圣諾生物和翰宇藥業(yè)分別定增1.6億元和2.54億元，進(jìn)一步提升多肽原料藥的產(chǎn)能以及申報(bào)工作。未上市的成都泰和偉業(yè)也完成2億A輪融資，進(jìn)一步擴(kuò)大在保護(hù)氨基酸領(lǐng)域的地位。

有一定產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的華東醫(yī)藥此時(shí)更為謹(jǐn)慎。華東醫(yī)藥在2017年擴(kuò)建了位于杭州錢塘新區(qū)的的江東項(xiàng)目二期的生產(chǎn)基地，司美格魯肽規(guī)劃在這里生產(chǎn)。至于利拉魯肽，目前則是在租賃的九源基因相關(guān)場(chǎng)地生產(chǎn)。

史清認(rèn)為，“盲目擴(kuò)產(chǎn)能是一種比較極端的行為。固定資產(chǎn)的投入周期很長(zhǎng)，資金多，國(guó)內(nèi)產(chǎn)能整體來(lái)講已經(jīng)比較過(guò)剩。企業(yè)應(yīng)該考慮性價(jià)比的問(wèn)題，GLP-1類藥是不是一款基業(yè)常青的產(chǎn)品，能否一直保持快速放量趨勢(shì)。但國(guó)內(nèi)企業(yè)偏好把所有生產(chǎn)工序都抓在自己的手里，而不是去找代工。”

這是一個(gè)老生常談的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)制劑企業(yè)擔(dān)心被原料藥企卡脖子，而原料藥企也將制劑轉(zhuǎn)型作為盈利突破口，因此原料藥+制劑一體化程度比較高。這會(huì)造成行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)再度升級(jí)，產(chǎn)能過(guò)剩。

多肽專業(yè)背景的人才儲(chǔ)備也不夠。成博士坦言，“我們首先考慮有多肽相關(guān)專業(yè)的博士，其次是生物相關(guān)專業(yè)的，再次是小分子背景的人才。”

對(duì)多肽藥物生產(chǎn)有整體把控能力的high-level人才更少。資金雄厚的企業(yè)大刀闊斧進(jìn)場(chǎng)后，開(kāi)始挖人。以至于原本副總監(jiān)、總監(jiān)級(jí)別的人才，被挖走之后升一級(jí)做總監(jiān)甚至副總。

也有人巋然不動(dòng)，不愿進(jìn)入大公司的人才管理體系，大型公司很難為某個(gè)人破例，論及對(duì)個(gè)人的重視不如中型公司。

-03-

且行且看

對(duì)中上游的分析，最終還是要回歸下游。

如今諾和諾德和禮來(lái)形成“兩極格局”。對(duì)中上游企業(yè)來(lái)說(shuō)，進(jìn)入諾和諾德和禮來(lái)的產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)亲詈玫?，甚至能夠支撐一家企業(yè)上市。剩下的機(jī)會(huì)取決于下游的小廠賣不賣得動(dòng)。

GLP-1類新藥來(lái)勢(shì)洶洶，能否打得過(guò)司美格魯肽/替爾泊肽仿制藥是個(gè)問(wèn)題，想要超越原研藥更難。如果來(lái)到低位競(jìng)爭(zhēng)圈，可以參考美國(guó)仿制藥銷售占比——處方量占比超過(guò)90%，銷售額占比不足20%，只要市場(chǎng)夠大是能夠喝到湯的。消費(fèi)醫(yī)療市場(chǎng)和非法規(guī)市場(chǎng)還存在指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的空間，只不過(guò)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加“血腥”。

史清認(rèn)為，司美格魯肽和替爾泊肽未來(lái)有可能成為十噸級(jí)、百噸級(jí)的大宗藥品，類似普利類、他汀類藥品。這類大品種藥物所需的API體量非常大，即使競(jìng)爭(zhēng)格局復(fù)雜，每一個(gè)玩家仍然能夠獲得不錯(cuò)的市場(chǎng)表現(xiàn)。

由于上述國(guó)內(nèi)藥企對(duì)中上游一體化的偏好，國(guó)內(nèi)多肽行業(yè)大趨勢(shì)是不外包、自己做。

目前已知的定制化生產(chǎn)大訂單都來(lái)自海外客戶，藥明拿下了GLP-1雙靶點(diǎn)重磅藥的訂單，諾泰生物同歐洲大型藥企客戶簽訂了1.02億美元的中間體供貨合同。翰宇藥業(yè)公告與海外客戶簽訂了2.19億元GLP-1多肽原料藥合同。

國(guó)內(nèi)CDMO在多肽生產(chǎn)方面的優(yōu)勢(shì)毋庸置疑，起始物料來(lái)自本土，化工產(chǎn)業(yè)鏈完善，生產(chǎn)成本低。海外藥企自建廠的產(chǎn)能嚴(yán)重不足，新建廠難以在短時(shí)間放量。

然而中美脫鉤逐漸構(gòu)成不利因素。

成博士在一次海外拜訪時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)方態(tài)度的轉(zhuǎn)變，“我跟這家海外制藥企業(yè)一直有往來(lái)，對(duì)方很歡迎我們參觀訪問(wèn)、進(jìn)行商務(wù)報(bào)告，但他透露以前跟我們合作協(xié)議不會(huì)改變，新的生產(chǎn)需求，按照美國(guó)指導(dǎo)原則，盡量不放在中國(guó)。”

成博士坦然表示，“最近其實(shí)蠻難的。如果能持續(xù)拿到GLP-1類藥的生產(chǎn)訂單是更好的，沒(méi)有的話，一直做其他多肽藥物也不錯(cuò)，因?yàn)槎嚯乃幬镎w趨勢(shì)是被看好的?！?/p>

除了拓展客戶，中上游企業(yè)還有一件要緊事——降本增效。

成博士已經(jīng)在嘗試降本增效的辦法，生產(chǎn)設(shè)備采用自動(dòng)化控制DCS，減少人員成本和錯(cuò)誤率。其次增加生產(chǎn)批量，比如之前每個(gè)月生產(chǎn)5公斤API，后期增長(zhǎng)到每個(gè)月生產(chǎn)10公斤API。人員數(shù)量不變，原材料加了一點(diǎn)，但生產(chǎn)效率增加一倍，也是降低成本。但這種操作建立在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)質(zhì)量有把控能力的基礎(chǔ)上。

......

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