邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。

肝臟是藥物體內代謝的主要場所。抗腫瘤藥物相關性肝損傷，主要是指抗腫瘤藥物治療或輔助藥物治療引起的肝臟損傷或原攜帶肝炎病毒的再激活。近年來抗腫瘤治療新藥不斷涌現，腫瘤患者生存期逐漸延長，但同時患者接受多種、長期的藥物治療機會也明顯增加，發(fā)生藥物性肝損傷的危險增加。

抗腫瘤藥物引起肝損傷分為兩個方面：一是抗腫瘤藥物對肝臟的損傷（即本質性肝中毒），二是患者特異體質。

抗腫瘤藥物引起的肝損傷（即本質性肝中毒）比較多見，對大多數人均有肝臟毒性作用，可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型，但這種肝毒性是可預測的。

直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。直接性肝損傷的特點為：用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶類藥物等。

間接肝損傷的藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，用藥后經數時至數日出現肝細胞壞死、變性。間接性肝損傷發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關。

間接肝細胞損傷型又可分為細胞毒型和淤膽型。

細胞毒型主要是選擇性干擾肝實質細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。

淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：伊立替康，奧沙利鉑（與累積劑量和治療時間有關）等。

 與特異體質相關的肝臟損傷，較為少見，僅發(fā)生于對藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關，故又稱為不可預測性肝損傷。

臨床表現          

抗腫瘤藥物引起的肝損傷出現臨床癥狀的時間和嚴重程度與潛伏期的長短，藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質等因素有關定，并且臨床表現差異很大。

絕大多數患者沒有自覺不適，但肝功能化驗異常相當多見。如果出現臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。

以肝細胞損傷為主時，表現有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴重者可出現重癥肝炎樣表現，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復。

以膽汁淤積為主肝損傷的稱為藥物性黃疸。單純膽汁淤積的患者起病較為隱匿，常無前驅癥狀或僅有轉氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。但是膽汁淤積伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅癥狀，隨后出現茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現。黃疸一般在停藥后1-4 周內消失，少數可持續(xù)3個月以上。

長期應用對肝臟損傷較大的抗腫瘤藥物，可引起慢性肝病，表現為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F肝外表現，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。

常見的肝功能檢查有：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT，GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等。(1)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)：作為肝細胞損傷標志,2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局將ALT確認為藥物性肝損傷評價研究的主要指標。(2)天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)：敏感性和特異性較ALT低，可作為ALT良好者的補充檢查指標。(3)堿性磷酸酶（ALP)：對膽汁積性肝損傷和重癥藥物性肝損傷具有較好的特異性指示作用。(4)谷氨酰轉肽酶在多數情況下與ALP的變化一致。(5)總膽紅素(TBIL)/直接膽紅素：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映藥物性肝損傷預后和分型的重要參考指標。

診斷          

排除性診斷是目前診斷抗腫瘤藥物引起肝損傷的基本策路。

藥物性肝損傷的診斷標準可以歸納為：(1)用藥與肝功能血清學指標改變出現的時間是否存在時序關系，絕大多數的肝損傷出現在用藥5-90天內。(2)既往是否有該藥導致肝損傷的相關報道。(3)排除其他原因或混雜因素導致的肝損傷。(4)再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現類似的肝損傷表現，其中肝酶升高2倍以上是一項相關性很強的診斷依據。符合以上診斷標準的前3項，或前3項中的2項加上第4項，基本可以診斷藥物性肝損傷。

抗腫瘤藥物引起肝損傷停藥基本原則（參照FDA 2013年DILI指南中有關臨床試驗中的基本停藥原則）：ALT或AST＞8×ULN；ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3×ULN，且總膽紅素＞2×ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和（或）嗜酸性粒細胞＞5%。

預防          

對既往有藥物過敏史或過敏體質者，用藥時應特別注意。治療中盡量選用對肝無毒性或毒性小的藥物，適當延長治療間歇時間。在抗腫瘤治療過程中，應定期檢查肝功能，一旦發(fā)現肝功能異常或黃疸，立即停用有關藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。

一般處理          

適當臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對癥處理。

藥物治療          

選用時最好選擇1種有多重作用機制的藥物，既能從多途徑保護肝細胞，也不增加肝臟代謝負荷。若聯用的話，通常選用2種，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良反應，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯用。

保肝治療：保護肝細胞及非特異性解毒治療，如保護肝竇和肝細胞生物膜免受損傷，抑制脂質過氧化，減輕炎癥反應和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑；還原型谷胱甘肽（GSH）：不良反應有頭暈、惡心、血壓下降；水飛薊賓、聯苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。

利膽治療 ：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物 ：①丙谷胺；②考來烯胺：該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術后腹瀉。無明顯全身毒性反應，但易出現口臭，用量較大時易引起惡心、腹脹和便秘?？膳c輕瀉劑合用。服用考來烯胺時需補充維生素 A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質激素：短期大劑量糖皮質激素治療對黃疸消退有一定療效，但應注意其不良反應。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。

肝功能損傷時化療藥物劑量的調整：臨床上常可碰到肝功能損傷但化療又有必要的情況，此時應視肝功能損害程度對化療藥物的劑量進行調整，調整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。

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網址: 抗腫瘤藥物最常見的副作用——藥物性肝損傷！ http://m.u1s5d6.cn/newsview638756.html