邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。

肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所?？鼓[瘤藥物相關(guān)性肝損傷，主要是指抗腫瘤藥物治療或輔助藥物治療引起的肝臟損傷或原攜帶肝炎病毒的再激活。近年來(lái)抗腫瘤治療新藥不斷涌現(xiàn)，腫瘤患者生存期逐漸延長(zhǎng)，但同時(shí)患者接受多種、長(zhǎng)期的藥物治療機(jī)會(huì)也明顯增加，發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)增加。

抗腫瘤藥物引起肝損傷分為兩個(gè)方面：一是抗腫瘤藥物對(duì)肝臟的損傷（即本質(zhì)性肝中毒），二是患者特異體質(zhì)。

抗腫瘤藥物引起的肝損傷（即本質(zhì)性肝中毒）比較多見(jiàn)，對(duì)大多數(shù)人均有肝臟毒性作用，可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型，但這種肝毒性是可預(yù)測(cè)的。

直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。直接性肝損傷的特點(diǎn)為：用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關(guān)，潛伏期短。對(duì)肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶類(lèi)藥物等。

間接肝損傷的藥物干擾肝細(xì)胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，用藥后經(jīng)數(shù)時(shí)至數(shù)日出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、變性。間接性肝損傷發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關(guān)。

間接肝細(xì)胞損傷型又可分為細(xì)胞毒型和淤膽型。

細(xì)胞毒型主要是選擇性干擾肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。

淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細(xì)胞性。對(duì)肝臟有間接毒性的化療藥物有：伊立替康，奧沙利鉑（與累積劑量和治療時(shí)間有關(guān)）等。

 與特異體質(zhì)相關(guān)的肝臟損傷，較為少見(jiàn)，僅發(fā)生于對(duì)藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長(zhǎng)，損傷與用藥量無(wú)關(guān)，故又稱(chēng)為不可預(yù)測(cè)性肝損傷。

臨床表現(xiàn)          

抗腫瘤藥物引起的肝損傷出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間和嚴(yán)重程度與潛伏期的長(zhǎng)短，藥物的種類(lèi)、劑量、個(gè)體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無(wú)過(guò)敏體質(zhì)等因素有關(guān)定，并且臨床表現(xiàn)差異很大。

絕大多數(shù)患者沒(méi)有自覺(jué)不適，但肝功能化驗(yàn)異常相當(dāng)多見(jiàn)。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類(lèi)型和程度不同而異。

以肝細(xì)胞損傷為主時(shí)，表現(xiàn)有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴(yán)重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對(duì)癥處理后需較長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)。

以膽汁淤積為主肝損傷的稱(chēng)為藥物性黃疸。單純膽汁淤積的患者起病較為隱匿，常無(wú)前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消失，通常無(wú)發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多。但是膽汁淤積伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后1-4 周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個(gè)月以上。

長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝臟損傷較大的抗腫瘤藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。

常見(jiàn)的肝功能檢查有：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT，GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等。(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：作為肝細(xì)胞損傷標(biāo)志,2009年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將ALT確認(rèn)為藥物性肝損傷評(píng)價(jià)研究的主要指標(biāo)。(2)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：敏感性和特異性較ALT低，可作為ALT良好者的補(bǔ)充檢查指標(biāo)。(3)堿性磷酸酶（ALP)：對(duì)膽汁積性肝損傷和重癥藥物性肝損傷具有較好的特異性指示作用。(4)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在多數(shù)情況下與ALP的變化一致。(5)總膽紅素(TBIL)/直接膽紅素：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映藥物性肝損傷預(yù)后和分型的重要參考指標(biāo)。

診斷          

排除性診斷是目前診斷抗腫瘤藥物引起肝損傷的基本策路。

藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以歸納為：(1)用藥與肝功能血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時(shí)間是否存在時(shí)序關(guān)系，絕大多數(shù)的肝損傷出現(xiàn)在用藥5-90天內(nèi)。(2)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道。(3)排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷。(4)再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類(lèi)似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項(xiàng)相關(guān)性很強(qiáng)的診斷依據(jù)。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項(xiàng)，或前3項(xiàng)中的2項(xiàng)加上第4項(xiàng)，基本可以診斷藥物性肝損傷。

抗腫瘤藥物引起肝損傷停藥基本原則（參照FDA 2013年DILI指南中有關(guān)臨床試驗(yàn)中的基本停藥原則）：ALT或AST＞8×ULN；ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3×ULN，且總膽紅素＞2×ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和（或）嗜酸性粒細(xì)胞＞5%。

預(yù)防          

對(duì)既往有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)者，用藥時(shí)應(yīng)特別注意。治療中盡量選用對(duì)肝無(wú)毒性或毒性小的藥物，適當(dāng)延長(zhǎng)治療間歇時(shí)間。在抗腫瘤治療過(guò)程中，應(yīng)定期檢查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸，立即停用有關(guān)藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。

一般處理          

適當(dāng)臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對(duì)癥處理。

藥物治療          

選用時(shí)最好選擇1種有多重作用機(jī)制的藥物，既能從多途徑保護(hù)肝細(xì)胞，也不增加肝臟代謝負(fù)荷。若聯(lián)用的話，通常選用2種，最多一般不超過(guò)3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用。

保肝治療：保護(hù)肝細(xì)胞及非特異性解毒治療，如保護(hù)肝竇和肝細(xì)胞生物膜免受損傷，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕炎癥反應(yīng)和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑；還原型谷胱甘肽（GSH）：不良反應(yīng)有頭暈、惡心、血壓下降；水飛薊賓、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。

利膽治療 ：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物 ：①丙谷胺；②考來(lái)烯胺：該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術(shù)后腹瀉。無(wú)明顯全身毒性反應(yīng)，但易出現(xiàn)口臭，用量較大時(shí)易引起惡心、腹脹和便秘。可與輕瀉劑合用。服用考來(lái)烯胺時(shí)需補(bǔ)充維生素 A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質(zhì)激素：短期大劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)黃疸消退有一定療效，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。

肝功能損傷時(shí)化療藥物劑量的調(diào)整：臨床上?？膳龅礁喂δ軗p傷但化療又有必要的情況，此時(shí)應(yīng)視肝功能損害程度對(duì)化療藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。

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