據(jù)Grand View Research預(yù)測，從2022到2030年，罕見病藥物市場將以12.8%的復(fù)合年增長率擴容。但在7000種已知的罕見疾病中，超過90%的疾病缺乏治療方案。

盡管越來越多的藥企關(guān)注罕見病，包括CGT在內(nèi)的多種療法進入市場，但不少產(chǎn)品面臨著黑框警告。不光是罕見病領(lǐng)域，很多藥物都有程度不同的安全性問題，有的是上市即帶有，有些是FDA獲得了更多上市后數(shù)據(jù)而追加。

FDA近年收緊某些藥物類型的口子，例如JAK抑制劑，輝瑞的托法替布因可能增加患者血栓和死亡風(fēng)險，說明書被加上黑框警告。此外，PARP、PI3K等靶點也深受困擾。不過2023年，F(xiàn)DA似乎又進行重新平衡，至少在罕見病等方面。

2月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了3款新藥，它們均存在安全性問題。

其中兩款被用于治療罕見病的藥物，也不意外地被標(biāo)記上黑框警告。另一款Jesduvroq，同樣被提示有增加凝血事件的風(fēng)險。與之形成對比，Jesduvroq的前輩roxadustat（羅沙司他）作為首款低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物，至今未能獲得FDA批準(zhǔn)，也與安全性問題有關(guān)。

越來越多的藥物利用快速審批渠道上市，其臨床應(yīng)用安全事件的概率也會增加，這是對藥品監(jiān)管審查機制的挑戰(zhàn)。對此，F(xiàn)DA也已要求所有參與藥物研發(fā)的相關(guān)機構(gòu)和研究人員、醫(yī)生承諾，在提交FDA上市審評前和上市后臨床應(yīng)用過程中，持續(xù)收集新藥相關(guān)數(shù)據(jù)，以便做出及時預(yù)警。

瑕不掩瑜，我們依然期待更多未被開發(fā)的領(lǐng)域出現(xiàn)首款新藥。

01Jesduvroq超越FIC率先在美獲批

2月1日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)GSK的Jesduvroq（daprodustat，達普司他）作為首款口服治療藥物，用于治療接受透析至少四個月的成人因慢性腎?。–KD）引起的貧血。2020年6月，Jesduvroq首次在日本上市，由協(xié)和麒麟負責(zé)分銷。

作為一種口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），Jesduvroq能抑制氧感應(yīng)脯氨酰羥化酶（PH）可穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），導(dǎo)致紅細胞生成素和其他參與紅細胞生成和鐵代謝的基因的轉(zhuǎn)錄，這類似于在高海拔地區(qū)時人體內(nèi)發(fā)生的生理效應(yīng)——觸發(fā)機體對缺氧的適應(yīng)，并刺激骨髓產(chǎn)生更多紅細胞。

此次獲批基于ASCEND-D試驗的結(jié)果，試驗評估了Jesduvroq在5種CKD分型中的有效性和安全性。結(jié)果顯示，Jesduvroq將血紅蛋白提高并維持在10~11g/dL的目標(biāo)范圍內(nèi)，其效果與注射重組人促紅細胞生成素相當(dāng)。與安慰劑相比，Jesduvroq治療顯著改善了非透析依賴性患者的生活質(zhì)量。

不過，F(xiàn)DA提示Jesduvroq有增加血栓性血管（凝血）事件的風(fēng)險，包括死亡、心臟病發(fā)作、中風(fēng)以及肺部、腿部或透析通路部位的血栓，加有一個黑框警告。此外，Jesduvroq不適用于未進行透析的患者。

去年10月，F(xiàn)DA心血管和腎臟藥物咨詢委員會（CRDAC）召開會議。盡管Jesduvroq對透析人群的益處較少，但大多數(shù)小組成員都投了贊成票，以13:3的投票結(jié)果，支持該藥益處大于風(fēng)險。而對于非透析人群，CRDAC則5:11的投票結(jié)果，不支持其獲批。

值得注意的是，Jesduvroq并非全球首個上市的HIF-PHI。2018年，來自阿斯利康/FibroGen的羅沙司他（roxadustat）在中國獲批，標(biāo)志著這一類型藥物的突破。目前，羅沙司他已在中國、日本、歐盟等多個國家或地區(qū)得到批準(zhǔn)，但卻在闖關(guān)FDA時功虧一簣。

FDA在2021年8月拒絕了羅沙司他的上市申請，并要求FibroGen在重新提交NDA之前，對羅沙司他進行額外的臨床研究。

此前，F(xiàn)ibroGen承認為了使數(shù)據(jù)更有利，改變了用于分析羅沙司他心臟安全數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。而新數(shù)據(jù)表明，在降低患者發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險方面，羅沙司他可能并不優(yōu)于達依泊汀α。

截至目前，全球共有6款用于CKD貧血的HIF-PH上市。根據(jù)阿斯利康財報，2022年羅沙司他銷售額為1.97億美元。Jesduvroq搶先一步在美國市場獲批，或許會對羅沙司他的地位造成挑戰(zhàn)。

2020年6月，GSK在日本以Duvroq為商品名，推出Jesduvroq用于治療CKD貧血患者，Duvroq也是日本HIF-PHI的市場領(lǐng)導(dǎo)者和首選。去年3月，Jesduvroq上市許可申請獲得EMA受理，目前正在接受監(jiān)管審查，預(yù)計2023年上半年將做出監(jiān)管決定。

02Lamzede AM患者治療的里程碑

2月16日，Chiesi Global Rare Diseases宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Lamzede（velmanase alfa-tycv）用于治療α-甘露糖苷貯積癥（AM）成人和兒童患者的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。Lamzede成為美國首個用于治療成人和兒童患者AM非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的酶替代療法。

該藥已于2018年獲得歐盟批準(zhǔn)，同樣治療輕中度AM患者的非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

AM是一種超罕見的、進行性溶酶體貯積癥，由α-甘露糖苷酶缺乏引起，會導(dǎo)致機體細胞無法正確分解某些復(fù)合糖基團。

FDA表示，約為每50萬到每100萬新生兒中有1例AM的患者。隨著患者年齡的增長癥狀可能會發(fā)生變化，包括復(fù)發(fā)性胸部和耳部感染、聽力喪失、獨特的面部特征、肌無力、骨骼和關(guān)節(jié)異常、視覺異常和認知異常。

Lamzede是人α-甘露糖苷酶的重組形式，旨在提供或補充天然α-甘露糖苷酶，該酶參與降解富含甘露糖的寡糖，以防止其在體內(nèi)各種組織中蓄積。Lamzede獲得FDA批準(zhǔn)基于多個臨床試驗的療效和安全性數(shù)據(jù)，包括一項III期研究和一項II期試驗。

III期試驗包括患有α-甘露糖苷癥的成人和兒童患者。與安慰劑相比，在12個月時，Lamzede治療證明了3分鐘爬樓梯試驗、6分鐘步行試驗和用力肺活量的改善。此外，血清寡糖濃度的降低支持了velmanase alfa的功效。

單臂II期試驗評估了在5名小于6歲的α-甘露糖苷癥患者中每周一次靜脈輸注1mg/kg的velmanase。在24個月時，血清寡糖相對于基線的平均絕對變化和百分比變化分別為-7.7（4.27）μmol/L和-65.8%（23.1%）。

Lamzede最常見的不良反應(yīng)是超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、鼻咽炎、發(fā)熱、頭痛和關(guān)節(jié)痛。Lamzede處方信息，包括關(guān)于可能發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)的黑框警告。

03Filspari IgAN首個非免疫抑制劑療法    

2月17日，Travere Therapeutics宣布FDA已加速批準(zhǔn)Filspari（sparsentan）上市，用于減少患有原發(fā)性IgA腎?。↖gAN）且有疾病快速進展風(fēng)險的成人蛋白尿。根據(jù)新聞稿，F(xiàn)ilspari是FDA批準(zhǔn)治療IgA腎病的首個非免疫抑制療法。

IgAN是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎類型，雖然被認為屬罕見病，但卻是全球原發(fā)性腎臟疾病的最常見原因。

該病患者最終會發(fā)展為腎衰竭或終末期腎臟疾病，在整個疾病過程中，多達50%的患者需要進行透析或腎臟移植。此前的標(biāo)準(zhǔn)療法，包括腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)阻斷劑及免疫抑制劑。

Filspari則屬于一種雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），可靶向阻斷內(nèi)皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，有利于保護腎小球足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增生以減少蛋白尿。該藥此前已在美國和歐盟獲得治療IgAN的孤兒藥資格認定，并在美國獲得優(yōu)先審評資格。

此次批準(zhǔn)基于正在進行的中的III期PROTECT關(guān)鍵中期結(jié)果，該研究是迄今為止IgAN中最大的干預(yù)性研究，評估了400mg Filspari與300mg irbesartan在404例18歲及以上IgAN患者中的安全性和有效性。

結(jié)果顯示，PROTECT研究達到了其預(yù)先指定的具有統(tǒng)計學(xué)意義的中期主要療效終點。

在治療36周后，接受Filspari治療的患者的蛋白尿平均較基線減少49.8%，而接受irbesartan治療的患者的蛋白尿平均較基線減少15.1%。PROTECT研究中的中期評估結(jié)果表明，F(xiàn)ilspari具有良好的耐受性，并且與其觀察到的總體安全性特征一致。

不過，F(xiàn)ilspari的標(biāo)簽帶有關(guān)于肝毒性和胚胎-胎兒毒性的黑框警告，因此，該藥物只能通過處方者、患者和藥房必須注冊的受限項目獲得。

Filspari并非是Travere的原研產(chǎn)品，而是在2012年引進自Ligand Pharmaceuticals。2021年9月，Travere與CSL旗下的Vifor Pharma達成許可協(xié)議，后者獲得Filspari在歐洲、澳大利亞和新西蘭的獨家商業(yè)化權(quán)利。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，全球IgAN患者人數(shù)由2015年的880萬人，增加至2020年的930萬人，預(yù)計全球IgAN患者總數(shù)將于2025年達到970萬人，并于2030年達到1020萬人。全球IgAN治療藥物市場，則預(yù)計從2020年的5.67億美元增至2025年的11.96億美元，2020年至2025年復(fù)合年增長率達16.1%。

參考文獻：

1、FDA官網(wǎng)

2、FDA：首款治療成人慢性腎病貧血的口服藥獲批；丁香園臨床用藥指南

3、FDA批準(zhǔn)GSK口服腎性貧血藥物「達普司他」上市；醫(yī)藥魔方

4、速遞|首款！FDA批準(zhǔn)創(chuàng)新酶替代療法；藥明康德

5、首個IgA腎病非免疫抑制療法Filspari獲美國FDA批準(zhǔn)上市；邁極康insight

6、α-甘露糖苷貯積癥首個酶替代療法Lamzede獲FDA批準(zhǔn)；香港濟民藥業(yè)

7、創(chuàng)新藥奇缺領(lǐng)域：這種冷門腎病迎來重磅新藥sparsentan；藥融圈

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網(wǎng)址: 3款新藥帶著“黑框”上市，F(xiàn)DA是如何考慮新藥安全性的？ http://m.u1s5d6.cn/newsview638077.html