腦深部電刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)，目前主要用于治療帕金森病、原發(fā)性震顫和肌張力失調(diào)等運動障礙類疾病中，在癲癇、癡呆和精神障礙類疾病的治療中也很有前景。DBS治療是應(yīng)用腦立體定向手術(shù)在腦內(nèi)特定核團植入電極，通過刺激脈沖發(fā)生器發(fā)出電脈沖，經(jīng)延長導(dǎo)線、電極，在電極尖端的觸點發(fā)放電脈沖至相關(guān)神經(jīng)核團，調(diào)控靶點區(qū)域的異常神經(jīng)電活動，電極尖端的觸點周圍一定范圍是電脈沖調(diào)控的區(qū)域。目前對于電極觸點周圍電脈沖調(diào)控的腦組織區(qū)，稱為被激活腦組織容量(Volume of Tissue Activated by DBS VTA)。VTA的范圍直接決定DBS的療效和不良反應(yīng)，精準調(diào)節(jié)VTA才可能優(yōu)化DBS的神經(jīng)調(diào)控作用，有多種因素可能影響VTA的范圍和形狀，主要包括電脈沖參數(shù)、電極觸點因素、靶點腦組織因素等。本文現(xiàn)圍繞這些相關(guān)因素綜述如下。

一、電脈沖參數(shù)(刺激參數(shù))

(一)電壓

在控制電壓的刺激模式中，隨著DBS刺激器發(fā)出電脈沖電壓的增高，電極觸點周圍被激活的VTA增加。過高電壓的電脈沖不僅能調(diào)控靶點起到療效，也可能傳遞到周圍解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良反應(yīng)；過低電壓的電脈沖調(diào)控的范圍過小導(dǎo)致療效不足。同樣的電壓在不同的腦組織所調(diào)控的VTA不同，根據(jù)選擇的靶點神經(jīng)核團不同，常用的DBS電壓參數(shù)也有所不同。以在帕金森病治療中常用的3個目標區(qū)域為例，STN區(qū)域為1.5~3.6 V，GPi區(qū)域為2.5~3.6 V，Vim區(qū)域為1.5~3.6 V。

(二)電流

在電極觸點周圍的腦組織屬于導(dǎo)體，在電阻恒定的情況下，通過該VTA組織的電流與VTA的電壓成正比，當(dāng)電阻恒定時，保持穩(wěn)定的電壓，通過VTA的電流也保持穩(wěn)定，電極觸點對VTA的調(diào)控作用會維持在穩(wěn)定水平。近年研究發(fā)現(xiàn)VTA的電阻隨著病程進展在降低，因此維持穩(wěn)定的電壓，通過VTA的電流可能逐漸增加，適當(dāng)VTA的范圍在增大，療效和不良反應(yīng)方面都可能出現(xiàn)變化，難以維持穩(wěn)定的療效。因此在傳統(tǒng)的恒壓調(diào)控模式基礎(chǔ)上，近年開始應(yīng)用恒流(電流恒定)的DBS調(diào)控方式。這樣可以在VTA電阻改變的情況下，維持比較穩(wěn)定的電流通過VTA，產(chǎn)生比較穩(wěn)定的療效。

(三)脈沖寬度

由于神經(jīng)元的膜興奮性不同，對于神經(jīng)元進行調(diào)控的活動閾值既與電脈沖的強度有關(guān)，也與電脈沖的寬度有關(guān)。電脈沖寬度(Pulse Width，PW)又稱為脈沖持續(xù)時間，簡稱脈寬。電脈沖幅度和PW兩者的非線性相互依賴關(guān)系通過“強度一脈寬曲線”(或者稱為時值關(guān)系)來反映。在無限長的脈寬下，為興奮神經(jīng)元件所需的電流最小值被稱為基本電流強度；時值(一種對神經(jīng)元件的興奮性的測量指標)與強度一關(guān)系曲線上2倍基本電流強度所對應(yīng)的脈寬相等。由時值分析可以得出，長脈寬更易使不同的神經(jīng)元件興奮。使得刺激更易播散，是VTA的重要影響因素同。在臨床上，如DBS電極發(fā)放的電脈沖導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束的激活，將產(chǎn)生DBS治療中的副作用。在針對脈寬與皮質(zhì)脊髓束活化閾值(Corticospinal Tractthresholds，CST)的研究中發(fā)現(xiàn)，長脈寬比短脈寬的CST電壓閾值低，這意味著長脈寬使得刺激更易傳播進內(nèi)囊中皮質(zhì)脊髓束的區(qū)域，產(chǎn)生相應(yīng)的副作用。

（四）頻率

根據(jù)頻率的高低可分為高頻(130~185 Hz)和低頻(60~80 Hz)。不同的頻率對于VTA的范圍影響是否存在差異尚缺乏研究，但不同的頻率對于同一VTA可能產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。體外研究表明80~185 Hz的電刺激STN主要是通過抑制神經(jīng)元自發(fā)電活動并產(chǎn)生一個強有力的循環(huán)產(chǎn)生波峰的模式來影響神經(jīng)元的活動。這種作用是通過直接激活神經(jīng)元細胞膜產(chǎn)生的，影響因素主要是STN傳出突觸的性質(zhì)和目標區(qū)域細胞膜的特性。對于STN核團的高頻電刺激可以長期改善帕金森病的主要癥狀，例如運動遲緩、震顫和肌強直。但對步態(tài)凍結(jié)的改善較?。⑶視S時間惡化。低頻刺激雖然對步態(tài)凍結(jié)有療效，但持續(xù)時間不長，長期會加重帕金森病的主要癥狀。

(五)刺激模式

刺激模式影響VTA的范圍，DBS刺激模式可分為單極模式、雙極模式。DBS的神經(jīng)調(diào)控效果主要由陰極產(chǎn)生，通常選擇其中最有效的電極觸點作為陰極。

單極模式：選擇DBS電極上的一個觸點設(shè)定為陰極，而將起搏器上設(shè)定為陽極。與雙極刺激相比，單極模式下電流傳遞相對彌散放射，不易控制VTA的產(chǎn)生和形狀。其中常用的主要為單負極刺激和雙負極刺激，后者可以通過減少每個觸點的VTA范圍，使VTA的大小和形狀更加容易控制，疊加產(chǎn)生的療效與單負極刺激類似，可以通過兩個陰極影響區(qū)域疊加可以覆蓋更大的區(qū)域。

雙極模式：在同一電極上選擇有不同極性的鄰近電極觸點，其中一個或者更多的電極觸點被設(shè)計為陰極，同時有一個或者更多的電極觸點被設(shè)定為陽極。在這種模式下，產(chǎn)生的電流場更窄而集中，可以在電極周圍產(chǎn)生最大的效應(yīng)。為了產(chǎn)生與單極相等的臨床效應(yīng)。雙極刺激需要更高的刺激強度，并會消耗更高的能量，但也更易對VTA進行控制。研究表明，到達一定電壓閾值后，單極刺激通常比雙極刺激的療效更為顯著。但副作用的產(chǎn)生也更多，間接證明了單極和雙極刺激對VTA的不同影響。

二、靶區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)

由于腦組織內(nèi)軸突髓鞘、直徑的不同，對刺激的反應(yīng)可能不同，組織的電導(dǎo)率和介電值不同，興奮性和興奮的傳遞都可能受影響。

(一)組織電容

人體組織內(nèi)的各種液體均含有水和離子，可以導(dǎo)電，因而細胞膜內(nèi)外因細胞內(nèi)外液的存在都可導(dǎo)電，細胞膜不導(dǎo)電或者說電阻很大，而膜內(nèi)外的電荷／電勢不同，故細胞膜就有電容性質(zhì)，形成組織電容。相比于完全依賴電容等級和刺激參數(shù)(電壓和PW)的靜電刺激，組織或電極電容的存在會減少VTA。于組織電容而言，在控制電流的刺激模式中，組織電容在短脈寬的情況下會產(chǎn)生更大的影響，因為靜電性和電容性的波形之間的差別從陰極相的開始就達到了最大。2種模型之間的差別大小與電介值和刺激電壓呈正相關(guān)，而長PW可能會使之消除。

(二)阻抗

1，阻抗的正常參數(shù)：患者臨床DBS導(dǎo)聯(lián)的阻抗測量值一般在500~1500歐的范圍內(nèi)，當(dāng)阻抗值大于2000歐時可能代表導(dǎo)聯(lián)斷裂，阻抗值小于50歐時可能代表硬件短路。

2，影響因素：阻抗大小的初級決定因素主要是電極觸點周圍包裹層的厚度和傳導(dǎo)性以及主要組織介質(zhì)的傳導(dǎo)性。包裹層變厚、傳導(dǎo)性變低，都會增加包裹區(qū)域中電壓的梯度，因此會使電刺激橫向和縱向的傳播均減少，降低刺激的影響，使VTA減少。除此之外，如導(dǎo)線和延長線的阻抗、單極和雙極刺激等等因素都可以影響阻抗值的大小。

3，改變后的影響：在常用的電壓控制的DBS中，傳遞進組織的電流與阻抗值成反向相關(guān)。臨床中阻抗值的多變性會影響VTA的大小和形狀，因此在DBS治療中，應(yīng)該更充分地考慮阻抗值的影響。

(三)核團解剖分區(qū)

接下來將針對帕金森病目前最常用的靶點STN進行詳細分析。

STN又稱Luys體，位于丘腦底部，平均體積約為3mm×5mm×12mm。解剖位置在前后聯(lián)合中點向后約3~6mm，旁側(cè)11~13 mm，下4~6mm。STN與帕金森病的運動障礙存在解剖學(xué)聯(lián)系。是DBS治療帕金森病的主要靶點之一，其有效性已得到公認。針對STN區(qū)域進行DBS治療能夠改善疾病癥狀、減少疾病的癥狀波動，療效持續(xù)10年以上。

1，亞區(qū)分區(qū)：STN主要分為運動區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)3個部分。在DBS中，通過刺激STN的任何區(qū)域都可使運動癥狀改善，刺激STN上部及未定帶可以使運動遲緩改善，刺激背側(cè)STN可以使情感和焦慮改善，刺激STN下部和黑質(zhì)可以使震顫改善。但在不同的解剖位置下組織的阻抗是不同的，導(dǎo)致VTA也相應(yīng)變化，例如在嘴側(cè)STN邊界或在白質(zhì)中測量到的阻抗較低，使得傳播出去的電流更多，被激活的組織容量(VTA)更大。對于STN中最佳刺激位點尚有爭議，因此，需要強調(diào)的是，在放置電極時少許的偏移(約1mm)都會引起VTA形態(tài)發(fā)生改變，同樣改變的還有刺激向鄰近組織傳播的情況。

2，鄰近解剖結(jié)構(gòu)：內(nèi)側(cè)和嘴側(cè)為下丘腦；腹側(cè)為中腦大腦腳；外側(cè)界為內(nèi)囊；背內(nèi)側(cè)為豆狀束的延續(xù)；下部為位于大腦腳底的背面；后端為伸至底丘腦與中腦被蓋的移行區(qū)，且與黑質(zhì)的上段相延續(xù)，居黑質(zhì)前端的背外側(cè)。

3，誤刺激相鄰結(jié)構(gòu)后的不良反應(yīng)：內(nèi)側(cè)主要為復(fù)視、斜視，融合障礙，瞳孔散大，體位維持障礙；腹側(cè)主要為抑制左旋多巴的作用，運動困難加重；前側(cè)及背外側(cè)主要為肌張力障礙，肌肉強直性收縮，發(fā)音困難；背側(cè)主要為震顫減輕，運動困難的癥狀仍存在；后側(cè)主要為流汗，瞳孔散大，感覺異常。

目前認為，STN區(qū)域DBS治療效果主要來源于3部分：（1）作用于STN前-背-側(cè)區(qū)域。(2)作用于未定帶。(3)作用于白質(zhì)束，尤其是STN和蒼白球之間的連接。由此可見，電刺激對于STN周邊組織的影響有利有弊．精確控制DBS中TA的大小和形狀對于增加刺激有效區(qū)域同時減少副作用的產(chǎn)生是十分重要的。

三、電極因素

(一)電極設(shè)計

臨床DBS電極一般是直徑為1.27m，高度為1.5 mm的圓柱形觸點。研究表明，改變觸點的高度和直徑可以調(diào)節(jié)VTA的形狀和大小，即使是當(dāng)觸點表面積沒變的情況下，低直徑與高度比值的觸點設(shè)計可以使VTA最大化。這是因為這種設(shè)計使得刺激可以更好平行于電極軸的傳播，不用以犧牲橫向的播散為代價。

數(shù)量和排布方面，DBS中傳統(tǒng)用四觸點、圓柱狀電極觸點。這種電極因觸點面積大，容易刺激不必要的區(qū)域，進而引起肌肉收縮、構(gòu)音障礙以及認知或行為障礙等副作用，因此近來研究了多種更多觸點的電極。

電極的特殊設(shè)計主要包括以下4類：(1)12觸點電極。環(huán)形電極等分為3個觸點，共12觸點。(2)16觸點電極。環(huán)形電極等分為4個觸點，共16觸點。(3)64觸點電極。電極四面對稱，64個觸點平均分布于四縱列，每列16個觸點。(4)32觸點電極。觸點分為8層，每層4個觸點，共32觸點。這些多觸點的DBS電極可以更好地操控腦刺激方向并記錄局部場電位，更有目標地激活相應(yīng)區(qū)域，因為它們使得電極相關(guān)的維度和位置可以通過調(diào)節(jié)每個電極觸點的刺激參數(shù)來控制。腦內(nèi)電流方向的可控性可以更好地控制刺激中被激活的組織容量，使得被激活組織的形狀改善DBS的療效。與此同時，隨著電極觸點數(shù)量的增加，人工調(diào)程會變得越來越困難，外科手術(shù)的技術(shù)也要有所改進以使最佳接觸點更好的固定，因為電極一旦旋轉(zhuǎn)會使一切前功盡棄刪。

(二)電極電容

在控制電壓的刺激模式中，電極電容會影響傳導(dǎo)進組織的刺激電壓波形(電場)。靜電場和有電極電容的2種模型所產(chǎn)生的刺激波形的差別大小與電容值成反相關(guān)，而在長脈寬和高刺激電壓的情況下會增大，這種差別會使得VTA改變。

(三)電極刺激的方向性

通過不同的電極設(shè)計等方法達到對把目標區(qū)域的定向刺激，與非定向刺激相比。對STN核團定向刺激可以顯著增寬治療窗、降低達到治療效果所用的電流并減少電池能耗。計算模型表明，在僅用一根電極的情況下，定向刺激中被激活的VTA也顯著高于非定向刺激。

四、小結(jié)

DBS作為帕金森病、意識障礙及一些精神疾病等疾病重要的治療手段之一，如何增強其療效并減輕副作用是研究者關(guān)注的重點。電極調(diào)控區(qū)域即VTA是反映電刺激對腦組織作用的重要參考，在對患者需要進行刺激的靶區(qū)結(jié)構(gòu)(包括組織的電容和阻抗情況)有了清楚的了解后，通過改變所選用的電極、調(diào)節(jié)刺激參數(shù)，可以完成對電極調(diào)控區(qū)域大小和形狀的精細控制。使其與患者的靶區(qū)形態(tài)更加吻合，使療效更加顯著而且穩(wěn)定，降低副作用的發(fā)生概率，這對于針對不同患者個體進行精準醫(yī)療有著重要的意義。目前相關(guān)研究尚不充足，一些因素對VTA的影響缺乏研究，仍有很大空間。

本文選自“中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志2016年12月第15卷第12期”

本文作者：蘇東寧，馮濤

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