晝夜節(jié)律系統(tǒng)以每天 24 小時(shí)為周期協(xié)調(diào)新陳代謝。這種節(jié)律通過暫時(shí)分離相反的代謝過程和預(yù)測重復(fù)的進(jìn)食禁食周期來提高代謝效率來組織新陳代謝。盡管動(dòng)物研究表明晝夜節(jié)律系統(tǒng)在調(diào)節(jié)新陳代謝方面起著普遍的作用，但尚不清楚嚙齒動(dòng)物的晝夜節(jié)律研究如何以及在多大程度上轉(zhuǎn)化為人類。在這里，我們回顧了晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)人類葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝的證據(jù)。使用一系列實(shí)驗(yàn)方案，人類研究報(bào)告了葡萄糖、胰島素、葡萄糖耐量、脂質(zhì)水平、能量消耗和食欲的晝夜節(jié)律。其中一些節(jié)律在生物早晨或中午左右達(dá)到頂峰，暗示白天早些時(shí)候是食物攝入的最佳選擇。重要的是，這些節(jié)律的破壞會(huì)損害新陳代謝并影響代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制。因此，我們還評(píng)價(jià)了由不合時(shí)宜的光照、睡眠或食物攝入引起的晝夜節(jié)律失調(diào)對(duì)人類代謝健康產(chǎn)生不利影響的證據(jù)。晝夜節(jié)律系統(tǒng)、新陳代謝和行為之間的這些相互聯(lián)系強(qiáng)調(diào)了時(shí)間生物學(xué)對(duì)預(yù)防和治療 2 型糖尿病、肥胖癥和高脂血癥的重要性。

晝夜節(jié)律系統(tǒng)在晝夜節(jié)律的日常周期中組織新陳代謝、生理和行為。晝夜節(jié)律源自拉丁詞根 circa- 意思是周圍和 diēm 意思是白天，與所有日?；驎円构?jié)律一樣，晝夜節(jié)律是大約每 24 小時(shí)重復(fù)一次的周期性模式。然而，與晝夜節(jié)律不同，晝夜節(jié)律是在生物體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的，即使在沒有外部時(shí)間線索的情況下也會(huì)持續(xù)存在（圖1).這種晝夜節(jié)律已經(jīng)進(jìn)化了數(shù)億年，通過暫時(shí)分離相反的代謝過程（如合成代謝和分解代謝）和預(yù)測反復(fù)進(jìn)食-禁食周期來優(yōu)化代謝效率來協(xié)調(diào)代謝[1-3]。

圖1晝夜節(jié)律詞匯表。

晝夜節(jié)律系統(tǒng)包括大腦中的中央起搏器和全身外周組織中的一系列時(shí)鐘，包括肝臟、肌肉和脂肪組織。這種時(shí)鐘系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)多種代謝靶標(biāo)，例如糖皮質(zhì)激素[4]，主能量傳感器AMPK [5]，脂肪酸和膽固醇合成中的限速步驟[6，7]，以及用于調(diào)節(jié)糖異生的肝臟CREB[8]?？傮w效應(yīng)是一系列代謝過程 - 包括胰島素敏感性，胰島素分泌，膽固醇合成，脂肪氧化和能量消耗 - 都在一天24小時(shí)內(nèi)遵循節(jié)奏[2，3，9]。

除了代謝中晝夜節(jié)律的證據(jù)外，越來越多的數(shù)據(jù)表明，晝夜節(jié)律系統(tǒng)的破壞會(huì)增加代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9-12]。在嚙齒動(dòng)物研究中，時(shí)鐘基因突變體通常表現(xiàn)出肥胖或糖尿病表型，并且在胰島素分泌和糖異生等核心代謝途徑中存在缺陷[3，13-17]。此外，嚙齒動(dòng)物晝夜節(jié)律失調(diào)常導(dǎo)致食欲亢進(jìn)、胰島素抵抗和高血脂血癥[9-12]。在人體試驗(yàn)中，晝夜節(jié)律失調(diào)同樣會(huì)升高葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平[18-20]并降低能量消耗[21]。因此，了解這些節(jié)律對(duì)于何時(shí)進(jìn)食、睡覺、暴露在強(qiáng)光下、進(jìn)行體力活動(dòng)，甚至何時(shí)服用藥物以降低代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)非常重要[22-24]。

雖然在動(dòng)物模型中有大量的機(jī)制數(shù)據(jù)證明晝夜節(jié)律系統(tǒng)在新陳代謝中的廣泛作用，但對(duì)人類的試驗(yàn)相對(duì)較少。鑒于嚙齒動(dòng)物在幾個(gè)關(guān)鍵方面與人類不同 - 例如夜間活動(dòng)，多相（每天睡眠超過一次）以及單位體重的高代謝率 - 目前尚不清楚嚙齒動(dòng)物的晝夜節(jié)律和晝夜研究如何以及在多大程度上轉(zhuǎn)化為人類。在本綜述中，我們綜合了人類代謝晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的證據(jù)。在第1節(jié)中，我們概述了晝夜節(jié)律系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和測量人類晝夜節(jié)律的協(xié)議。在第2節(jié)中，我們總結(jié)了人類葡萄糖，脂質(zhì)和能量代謝中晝夜節(jié)律和晝夜節(jié)律的證據(jù)。在第3節(jié)中，我們最后討論了晝夜節(jié)律對(duì)齊或與三個(gè)外部因素（光，睡眠和食物攝入）的錯(cuò)位如何影響新陳代謝和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

1. 晝夜節(jié)律生物學(xué)

1.1. 晝夜節(jié)律系統(tǒng)的架構(gòu)

晝夜節(jié)律系統(tǒng)由兩部分組成：（1） 位于下丘腦視交叉上核 （SCN） 的中央時(shí)鐘和 （2） 位于身體幾乎所有其他組織中的一系列外周時(shí)鐘，包括肝臟、胰腺、胃腸道、骨骼肌和脂肪組織（圖2).中央時(shí)鐘被認(rèn)為通過彌散因子（主要是皮質(zhì)醇和褪黑激素）和突觸投射（包括通過自主神經(jīng)系統(tǒng)）來調(diào)節(jié)代謝[25，26]。外周組織將這些來自時(shí)鐘的信號(hào)與環(huán)境和行為因素（包括光照、睡眠、體力活動(dòng)和進(jìn)食）以及自身的自主節(jié)律相結(jié)合，以有節(jié)奏的方式調(diào)節(jié)代謝[27]。自主的細(xì)胞內(nèi)節(jié)律在分子水平上由形成轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)（TTFL）的時(shí)鐘基因和蛋白質(zhì)維持。TTFL以~24小時(shí)為周期運(yùn)行，激活涉及數(shù)千個(gè)靶基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后事件的節(jié)律級(jí)聯(lián)[28]。總的來說，約10%的遺傳轉(zhuǎn)錄本表現(xiàn)出晝夜節(jié)律周期性，此外，更多的蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄后和翻譯后水平上經(jīng)歷晝夜節(jié)律引起的振蕩[28]。

圖2晝夜節(jié)律系統(tǒng)的架構(gòu)

晝夜節(jié)律系統(tǒng)包括位于下丘腦SCN的中央時(shí)鐘和位于全身組織中的一系列外周時(shí)鐘。中央時(shí)鐘主要由光夾帶，其節(jié)律通過頻繁采樣褪黑激素、皮質(zhì)醇或核心體溫來測量。中央時(shí)鐘通過激素和突觸投射影響外周時(shí)鐘的相位和振幅。外圍時(shí)鐘由來自中央時(shí)鐘的這些信號(hào)和外部因素的組合所夾帶，最明顯的是食物攝入的時(shí)間。通過直接測量生理變量中的節(jié)律或通過測量時(shí)鐘基因的表達(dá)來測量人類的外周時(shí)鐘節(jié)律。總體而言，新陳代謝的日常節(jié)律是由中央和外圍時(shí)鐘協(xié)同工作產(chǎn)生的。

每個(gè)晝夜節(jié)律的時(shí)間（階段）由稱為夾帶過程中的外部和內(nèi)部因素決定。中央時(shí)鐘的節(jié)律主要由強(qiáng)光夾帶，而外周組織中的節(jié)律則來自中央時(shí)鐘的輸入、外部因素（包括光、體力活動(dòng)、進(jìn)食和睡眠）和代謝物的整合[25，27]。最近，食物攝入的時(shí)間已成為決定外周時(shí)鐘相位的關(guān)鍵時(shí)代精神或外部因素之一[29，30]。由于不同的刺激設(shè)置了中央和外圍時(shí)鐘的相位，因此每當(dāng)它們各自的時(shí)代精神不同步時(shí)，兩個(gè)時(shí)鐘系統(tǒng)就會(huì)錯(cuò)位。這種錯(cuò)位會(huì)破壞新陳代謝，因?yàn)閮蓚€(gè)時(shí)鐘系統(tǒng)共同協(xié)調(diào)相互依賴的代謝途徑。正如我們將在第3節(jié)中討論的那樣，現(xiàn)在幾項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)表明，晝夜節(jié)律失調(diào)會(huì)增加患代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2. 測量晝夜節(jié)律

測量節(jié)律的晝夜節(jié)律成分具有挑戰(zhàn)性，需要匹配或消除所有隨時(shí)間變化的外部因素，以隔離晝夜節(jié)律（內(nèi)源性）節(jié)律[31]。迄今為止，已經(jīng)開發(fā)了四種用于測量人類晝夜節(jié)律的方案（圖3詳細(xì)說明）[31，32]。這些協(xié)議中的每一個(gè)都有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。恒定例行 （CR） 協(xié)議涉及超過 24 小時(shí)的長時(shí)間清醒（不睡眠），在此期間所有外部因素（包括光、溫度和喂養(yǎng)）都保持恒定。由于所有外部因素都保持不變，因此在CR協(xié)議期間觀察到的任何節(jié)律都被認(rèn)為是純晝夜節(jié)律，僅由內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)產(chǎn)生。其他三種方案允許外部因素存在并允許參與者入睡，但涉及改變睡眠時(shí)間以在一天24小時(shí)的不同部分循環(huán)。然后使用數(shù)學(xué)技術(shù)來提取節(jié)律的晝夜節(jié)律成分。因此，這些協(xié)議的優(yōu)勢在于提供有關(guān)節(jié)律的晝夜節(jié)律和外部（行為）成分的信息，以及晝夜節(jié)律失調(diào)的影響。強(qiáng)制不同步 （FD） 協(xié)議要求參與者通常每天生活 20 或 28 小時(shí)，持續(xù) 1-2 周，并允許重建完整的晝夜節(jié)律和行為節(jié)律。相比之下，晝夜節(jié)律對(duì)齊/錯(cuò)位 （CA/M） 協(xié)議和倒置睡眠-覺醒周期協(xié)議涉及白天和夜間睡眠，因此能夠估計(jì)晝夜節(jié)律系統(tǒng)相對(duì)于外部因素的相對(duì)貢獻(xiàn)。在第2節(jié)中，我們重點(diǎn)介紹使用這些協(xié)議的試驗(yàn)。鑒于此類試驗(yàn)的稀缺性，我們還利用測量晝夜節(jié)律的研究來提供歷史背景并指出未來調(diào)查的領(lǐng)域。

圖3研究人類晝夜節(jié)律的四種方案

（A）恒定常規(guī)協(xié)議涉及超過24小時(shí)的持續(xù)清醒期，其中所有外部因素（包括光線，姿勢，喂養(yǎng)和溫度）保持恒定。該協(xié)議允許重建整個(gè)晝夜節(jié)律，但不能調(diào)查晝夜節(jié)律錯(cuò)位。（B）倒置睡眠-覺醒周期包括夜間和白天睡眠的時(shí)期，由長時(shí)間的覺醒分開。在整個(gè)方案中，喂養(yǎng)和姿勢通常保持不變，但光照水平設(shè)置為與睡眠/覺醒的變化相匹配。該協(xié)議提供了對(duì)晝夜節(jié)律和行為周期的洞察。（C）晝夜節(jié)律對(duì)齊/錯(cuò)位協(xié)議包括兩個(gè)子協(xié)議：白天行為周期正常發(fā)生的對(duì)齊協(xié)議，以及未對(duì)齊的協(xié)議，這些相同的行為周期發(fā)生在生物夜間。光照水平各不相同，參與者吃正常的膳食和零食。雖然該協(xié)議不允許重建潛在的晝夜節(jié)律，但它確實(shí)揭示了晝夜節(jié)律受晝夜節(jié)律階段（即一天中的時(shí)間）、晝夜節(jié)律失調(diào)和行為因素的影響程度。（D）強(qiáng)制不同步協(xié)議涉及每天遵循20或28天小時(shí)，通常為1-2周，以循環(huán)通過晝夜節(jié)律和行為節(jié)律之間的不同對(duì)齊。清醒期間的光照水平保持在非常低的水平，參與者食用正常的膳食和零食。然后使用數(shù)學(xué)程序提取晝夜節(jié)律的潛在晝夜節(jié)律與行為成分。該協(xié)議還揭示了晝夜節(jié)律錯(cuò)位對(duì)生物終點(diǎn)的影響。

2. 代謝中的晝夜節(jié)律和晝夜節(jié)律

2.1. 葡萄糖代謝

2.1.1 晝夜研究 

晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的第一個(gè)證據(jù)出現(xiàn)在1960年代末和1970年代，當(dāng)時(shí)有幾項(xiàng)研究報(bào)告了葡萄糖耐量的晝夜變化[33-47]。此后，已有十多項(xiàng)人體研究報(bào)道，口服葡萄糖耐量存在晝夜節(jié)律，通常在早晨達(dá)到峰值，下午和晚上糖耐量受損[33-49]。重要的是，這些時(shí)間效應(yīng)與禁食持續(xù)時(shí)間無關(guān)[40，48]。使用靜脈注射葡萄糖或胰島素耐量試驗(yàn)[46，50-54]和混合膳食[55-62]的研究也報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)。（然而，下午和晚上的空腹血糖通常低于早上[51，63]。葡萄糖耐量晝夜變化的大小非常大：早晨葡萄糖耐量正常的成年人在代謝上相當(dāng)于晚上的糖尿病前期[33，36，46]。最近，我們報(bào)道了糖尿病前期成人在40：19h時(shí)的口服葡萄糖耐量比00：7時(shí)高00mg/dl，這使得糖尿病前期成人在晚餐時(shí)間的代謝與早期糖尿病患者相當(dāng)[63]。

葡萄糖耐量的這些晝夜變化可以部分追溯到β細(xì)胞反應(yīng)性、胰島素分泌和胰島素清除的晝夜節(jié)律。盡管空腹胰島素中存在晝夜節(jié)律的數(shù)據(jù)是混合的[51，64，65]，但胰島素分泌反應(yīng)在一天中有所不同。β細(xì)胞反應(yīng)性（通過葡萄糖耐量、混合餐或靜脈注射甲苯磺丁脲檢測來衡量）在早晨高于一天中的其他時(shí)間[37， 46， 50， 52， 55， 57， 64， 66]。 然而，胰島素分泌率和對(duì)餐后分泌的總胰島素似乎在當(dāng)天晚些時(shí)候達(dá)到峰值[55-57，62，67]。 一項(xiàng)使用68小時(shí)正常血糖和高血糖鉗夾的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰島素分泌率在下午中午（12：00-18：00）達(dá)到峰值，在夜間受試者睡覺時(shí)最低[67]。同樣，采用靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)和使用C肽反卷積分析的混合膳食試驗(yàn)的試驗(yàn)報(bào)告說，由于分泌期延長，下午或傍晚的總胰島素分泌（胰島素分泌率的AUC）比早上高16-51%，即使分泌速率峰值沒有明顯的晝夜節(jié)律[55-57， 62]胰島素清除率也表現(xiàn)出晝夜變化：早晨肝胰島素提取率低于傍晚[55]。

外周胰島素敏感性的節(jié)律似乎也有助于血糖控制的晝夜變化。一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)正常體重受試者進(jìn)行了頻繁采樣的靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與早晨相比，晚上的胰島素敏感性受損了34%[50]。使用胰島素耐量試驗(yàn)[46，68，69]，使用三重示蹤劑技術(shù)的混合餐耐受性試驗(yàn)[55]，使用同位素示蹤劑的恒定葡萄糖輸注程序[70]以及24小時(shí)葡萄糖控制胰島素輸注程序[71].外周胰島素敏感性的晝夜節(jié)律可能是由于介導(dǎo)葡萄糖攝取的核心細(xì)胞內(nèi)途徑和循環(huán)因子。骨骼肌中約15%的轉(zhuǎn)錄本表現(xiàn)出節(jié)律模式[72]，包括參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝的基因[61，72，73]。 肌肉和肝臟糖原含量呈~17%峰谷變化，在晚上達(dá)到峰值[74]。皮下脂肪組織（而非內(nèi)臟脂肪組織）在胰島素敏感性方面也表現(xiàn)出大振幅的晝夜節(jié)律：脂肪組織中午的胰島素敏感性比午夜高54%[75]。循環(huán)因素也可能有所貢獻(xiàn)。游離脂肪酸（FFAs）表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，反映了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的晝夜周期性[39，46，59，61，68]。在以恒定速率輸注葡萄糖的研究中，誘導(dǎo)胰島素抵抗的生長激素[76]與夜間睡眠期間（22：00-2：00）的葡萄糖水平密切相關(guān)[77]。由中央時(shí)鐘調(diào)節(jié)的皮質(zhì)醇也可能是血漿葡萄糖和胰島素晝夜節(jié)律變化的原因。輸注氫化可的松以提高皮質(zhì)醇水平可急性抑制胰島素分泌，并在約4-6小時(shí)后誘導(dǎo)外周胰島素抵抗，持續(xù)長達(dá)12-16小時(shí)[78，79]。

參與介導(dǎo)葡萄糖攝取的其他途徑也可能在晝夜節(jié)律控制之下。早晨的葡萄糖有效性（胰島素非依賴性葡萄糖的指標(biāo)）攝取量高于晚上[50]。然而，關(guān)于肝胰島素敏感性的數(shù)據(jù)相互矛盾：一項(xiàng)使用鉗夾操作的試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)節(jié)律[70]，而另一項(xiàng)使用三重示蹤混合餐方法的試驗(yàn)表明，早晨內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生和肝胰島素敏感性均較低[55]。由于攝入混合餐后葡萄糖吸收率沒有晝夜節(jié)律[55]，兩項(xiàng)研究之間的這種差異可以用腸促胰島素分泌的晝夜節(jié)律來解釋，這在膳食耐量試驗(yàn)中很明顯，但在鉗夾手術(shù)中則不明顯。

有趣的是，肥胖個(gè)體的糖耐量、胰島素水平和外周胰島素敏感性的晝夜節(jié)律減弱、相位延遲或缺失[35，39，49，50]，老年人可能會(huì)改變[39，54]。 此外，在成人2型糖尿病患者中，它們不存在或倒置（相位延遲數(shù)小時(shí)）[34，35，47，62，80]。一項(xiàng)使用鉗夾手術(shù)的試驗(yàn)報(bào)道，成人2型糖尿病患者缺乏外周胰島素敏感性的晝夜節(jié)律[80];它們?cè)诩∪馓窃A藏方面也缺乏晝夜節(jié)律[74]。然而，糖尿病成人在肝糖原貯積[74]和肝胰島素敏感性方面表現(xiàn)出清晰的節(jié)律，這是通過鉗夾手術(shù)結(jié)合示蹤劑測量的[80，81]。最終結(jié)果是糖尿病成人的全身胰島素敏感性在~07：00小時(shí)最高，在早晨最低。這種肝胰島素敏感性的節(jié)律可以解釋糖尿病成人早晨空腹高血糖的“黎明現(xiàn)象”。為什么以及如何改變這些晝夜節(jié)律在肥胖和糖尿病患者中是進(jìn)一步研究的重要領(lǐng)域。

2.1.2 晝夜節(jié)律研究 在過去的

幾十年里，重要的努力闡明了晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)葡萄糖代謝的影響，無論有沒有睡眠的影響——睡眠是已知影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)的因素。

Shapiro等人對(duì)24例健康成人進(jìn)行了8小時(shí)持續(xù)葡萄糖輸注，報(bào)告血糖峰值水平出現(xiàn)在清晨（平均：2：28小時(shí);范圍：0：45-3：50），比白天最低點(diǎn)高出32%[82]。雖然在所有參與者中平均胰島素分泌率似乎沒有節(jié)律，但在一半的成年人中，胰島素分泌率與葡萄糖節(jié)律同時(shí)達(dá)到峰值。（相比之下，其余大多數(shù)參與者沒有胰島素分泌節(jié)律。然而，最近一項(xiàng)試驗(yàn)在2例健康男性中每6小時(shí)使用CR方案，每10小時(shí)吃一次等熱量零食，結(jié)果顯示葡萄糖和胰島素存在內(nèi)源性晝夜節(jié)律，峰谷振幅分別為22%和83%，峰值水平大約出現(xiàn)在習(xí)慣性覺醒時(shí)或之后不久[23]。在健康成人中，00：7-00：3睡眠不會(huì)顯著改變葡萄糖節(jié)律的平均相位（39：0h），但可能會(huì)將相位范圍擴(kuò)大至15：5-45：28，并將峰谷變化增加至~84%[03]。然而，在包括睡眠的同一試驗(yàn)中，胰島素水平的肢端分布在很寬的時(shí)間范圍內(nèi)（00：17-15：21小時(shí)），導(dǎo)致沒有顯著的組水平峰值。00名受試者中有01名的胰島素水平最低點(diǎn)發(fā)生在00：6-9：17之間，胰島素值比24小時(shí)平均值低24%。另一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)糖尿病成人和（肥胖）BMI匹配對(duì)照受試者進(jìn)行了19小時(shí)葡萄糖輸注，發(fā)現(xiàn)健康肥胖和糖尿病成人的早晨血糖水平最高，~00：20和~30：85時(shí)最低[24]。相對(duì)于BMI匹配的對(duì)照受試者，糖尿病成人的葡萄糖振幅大約是其兩倍（高于最低點(diǎn)13%對(duì)<>%）。雖然夜間葡萄糖水平的升高在數(shù)量和時(shí)間上與皮質(zhì)醇水平的升高相關(guān)，但胰島素分泌率的夜間升高僅在健康受試者中與葡萄糖平行，而不是糖尿病成年人;事實(shí)上，在糖尿病成人中，胰島素分泌率的時(shí)間節(jié)律并不明顯。葡萄糖和胰島素節(jié)律的這些差異可能部分是由于糖尿病患者與健康成人皮質(zhì)醇節(jié)律的時(shí)間和幅度不同。

試驗(yàn)也使用FD，CA/M和倒置睡眠-覺醒周期方案進(jìn)行。Owens等人在9名健康年輕女性中使用FD方案，發(fā)現(xiàn)3小時(shí)葡萄糖增量AUC在08：00時(shí)最低，在58：66和14：00時(shí)高出02-00%，在99：20時(shí)最高（高出00%）;相比之下，空腹血糖的節(jié)律相反，最低為20：00小時(shí)[86]。Scheer等人還在10例健康成人中使用了FD方案，發(fā)現(xiàn)葡萄糖表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，峰谷幅度小，為4%，肢端在~22：30-06：30之間，而胰島素缺乏晝夜節(jié)律[18]。最近，Morris等人在14例健康、非肥胖成人中使用CA/M方案，發(fā)現(xiàn)雖然空腹血糖水平不受晝夜節(jié)律期的影響，但與早晨相比，生理晚的葡萄糖耐量降低了17%，2小時(shí)葡萄糖AUC高出12%[64]。此外，早期胰島素AUC比早上高27%，晚上空腹胰島素水平較低。最后，Van Cauter等人將倒置睡眠/覺醒周期方案與8例健康男性的恒定葡萄糖輸注相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)葡萄糖的肢端期發(fā)生在02：35±0：33h，夜間睡眠與夜間覺醒的峰值水平分別比下午水平高出31%和17%[77]。白天睡眠時(shí)的葡萄糖水平也比清醒時(shí)高16%，這表明睡眠確實(shí)會(huì)影響葡萄糖的晝夜節(jié)律。在同一項(xiàng)試驗(yàn)中，胰島素分泌速率的肢端相與葡萄糖相似，但偏移幅度更大，為49-60%。胰島素水平在很大程度上反映了胰島素分泌率，在夜間睡眠期間增加了41%，在白天睡眠中增加了39%，但在夜間覺醒期間沒有。相應(yīng)。睡眠期間和夜間胰島素清除率較高;特別是，夜間睡眠（30：40 – 23：00 h）的胰島素清除率比早晨清醒（3：00 – 8：00）高11-00%。同一位作者使用類似的方案比較了9例肥胖男性和9例瘦男性，發(fā)現(xiàn)肥胖受試者的糖耐量節(jié)律逆轉(zhuǎn)，表明葡萄糖耐量隨著一天的進(jìn)展而改善[87]。此外，肥胖受試者的葡萄糖和胰島素節(jié)律變鈍，相位提前~1.5-2小時(shí)，醒來后早晨葡萄糖水平仍然升高。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明葡萄糖耐量表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化，健康成年人晚上和晚上的血糖控制較差。β細(xì)胞反應(yīng)性的晝夜節(jié)律、外周胰島素敏感性（受內(nèi)部和循環(huán)因素的影響）、胰島素清除率和葡萄糖有效性驅(qū)動(dòng)這些晝夜節(jié)律在葡萄糖代謝中，而肝胰島素敏感性可能起的作用較小。然而，這些節(jié)律在肥胖和糖尿病成人中減弱或相位延遲，這表明晝夜節(jié)律改變可能是許多代謝疾病的原因或結(jié)果。

2.2. 脂質(zhì)代謝

盡管眾所周知，晝夜節(jié)律系統(tǒng)在嚙齒動(dòng)物的基因和蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑中的幾個(gè)限速步驟[88，89]，但在人類中知之甚少。

2.2.1 晝夜研究 

一些研究檢查了人類膽固醇及其亞成分的晝夜節(jié)律，結(jié)果相互矛盾（例如[59，90-98]）。一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道，與白天（01：00小時(shí)）相比，夜間（13：00小時(shí)）單餐餐的餐后甘油三酯水平較高，而總膽固醇、LDL-C、HDL-C和載脂蛋白水平較低[90]。在檢查24小時(shí)節(jié)律時(shí)，兩項(xiàng)針對(duì)歐洲高加索成人的研究報(bào)告了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇節(jié)律，振幅適中，分別為~6-7mg/dl和~10%[91，92]，而針對(duì)西班牙和印度成人的試驗(yàn)報(bào)告了總膽固醇和LDL膽固醇的幅度更大，為~20-30%[93，94]。 試驗(yàn)在肢端階段不一致，報(bào)告的階段范圍從清晨（~8：00-9：00）[92]到傍晚（14：45-18：36）[93，94]。對(duì)于HDL-C，晝夜節(jié)律的證據(jù)好壞參半：在印度和西班牙成人中進(jìn)行的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HDL-C的振幅節(jié)律非常小（2-4%）[93，94]，而兩項(xiàng)針對(duì)高加索人的試驗(yàn)報(bào)告不存在節(jié)律[91，92]。其他研究調(diào)查健康男性和女性的數(shù)據(jù)顯示，總膽固醇或HDL-C水平?jīng)]有顯著的晝夜變化[95-97]。

雖然大多數(shù)研究都認(rèn)為甘油三酯表現(xiàn)出晝夜節(jié)律[91-93]（有一個(gè)例外[59]），一天內(nèi)變化高達(dá)33-63%，但他們?cè)陔A段上并不一致。例如，15項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了男性在下午（~00：17小時(shí)）或晚上（~45：20-00：72）出現(xiàn)肢端期[91，92]，而另一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了男性在中午至傍晚之間的峰值，但女性沒有[98]。一項(xiàng)基于毛細(xì)血管測量健康男性甘油三酯的研究發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)，顯示晚餐后甘油三酯的上升幅度最大[36]。生理性別可以解釋甘油三酯節(jié)律的一些差異。一項(xiàng)研究顯示，男性餐后血清甘油三酯水平的最大增幅明顯比女性高24倍，且晝夜變化更大（男性為95% vs 女性為99%）[100]。這些性別相關(guān)差異可能是由于雌激素對(duì)脂質(zhì)代謝的影響[101]。此外，年齡、代謝表型和方法學(xué)差異（例如測定血清與毛細(xì)血管甘油三酯[<>，<>]）可能是造成一些差異的原因。

與血漿膽固醇水平的數(shù)據(jù)類似，膽固醇合成的數(shù)據(jù)缺乏共識(shí)。除了膽固醇前體節(jié)律的間接證據(jù)[102]外，一項(xiàng)使用模擬時(shí)差方案的研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇合成速率在~22：00h達(dá)到峰值，振幅為~109%[103]。然而，一項(xiàng)針對(duì)男性的小型研究報(bào)道，游離膽固醇和膽固醇酯分?jǐn)?shù)合成速率在~06：00h達(dá)到峰值[104]。試驗(yàn)之間的差異可能既源于膳食成分的差異，也源于食物攝入的時(shí)間，而不是晝夜節(jié)律系統(tǒng)，是膽固醇合成晝夜模式的主要決定因素[103，105]。 這表明行為和其他外部因素主要決定了膽固醇合成的節(jié)律。

研究還調(diào)查了其他脂質(zhì)物種的晝夜節(jié)律。一些試驗(yàn)報(bào)告了FFA的晝夜變化很大，包括餐后值，大多數(shù)研究（但不是全部[64]）報(bào)告下午和晚上的AUC值更高[39，46，51，54，59，61，68，72，92]。載脂蛋白A-1和B分別表現(xiàn)出24小時(shí)和12小時(shí)節(jié)律，但其峰谷節(jié)律的振幅很?。▇5-6%）[93]。許多其他脂質(zhì)物種表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。一項(xiàng)晝夜代謝組學(xué)研究報(bào)道，磷脂、溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰乙醇胺往往在傍晚和傍晚達(dá)到高峰[106]。

這些脂質(zhì)節(jié)律可能由脂質(zhì)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和分配中的晝夜節(jié)律振蕩驅(qū)動(dòng)。來自動(dòng)物研究的新數(shù)據(jù)表明，晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道脂質(zhì)吸收[107，108]，但仍然缺乏人類證據(jù)。然而，有證據(jù)表明脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和分配存在晝夜變化。在?；鈮A中觀察到晝夜節(jié)律，?；鈮A通過將脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中來參與脂肪酸氧化：長鏈不飽和?；鈮A的肢端期比長鏈飽和肉堿在早晨更早發(fā)生，而短鏈?；鈮A在一天中沒有表現(xiàn)出均勻的模式[106].這些數(shù)據(jù)表明，線粒體脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)可能存在晝夜節(jié)律。經(jīng)證實(shí)，線粒體氧化能力也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律：健康、體重正常的年輕男性在24小時(shí)內(nèi)接受了23次骨骼肌活檢，骨骼肌線粒體脂質(zhì)代謝呈晝夜變化，在~00：72h達(dá)到峰值[13]。另一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)38例超重健康女性進(jìn)行了肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)脂肪酸氧化的基因在晚上相對(duì)于早晨下調(diào)了82%-51%，而參與新生脂肪生成的基因上調(diào)了87%-61%[<>]?；虮磉_(dá)的這種變化，沒有脂肪組織脂肪分解的相應(yīng)變化，有利于骨骼肌脂肪酸分配從早上的氧化轉(zhuǎn)變?yōu)橥砩系闹旧伞?/p>

2.2.2 晝夜節(jié)律研究 晝夜

節(jié)律研究表明，比任何其他類別的血漿代謝物經(jīng)歷晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的脂質(zhì)比例更高。Dallmann等人的一項(xiàng)針對(duì)10例使用CR方案的男性的顯著代謝組學(xué)研究表明，15%的血漿代謝物表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，而這些節(jié)律化合物中有80%是脂質(zhì)代謝物[109]。大多數(shù)脂質(zhì)物種在上午中午至中午之間達(dá)到峰值水平。另一項(xiàng)CR研究采用基于脂質(zhì)組學(xué)的方法，檢查了263例健康年輕男性血漿中的20種脂質(zhì)（甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、游離膽固醇、膽固醇酯和LDL膽固醇）[110]。除了節(jié)律的時(shí)間和幅度存在明顯的個(gè)體間差異外，組級(jí)分析還顯示13%的脂質(zhì)物種存在晝夜節(jié)律振蕩，跨越參與能量儲(chǔ)存，運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)的脂質(zhì)。大多數(shù)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化的脂質(zhì)是甘油三酯和甘油二酯，并且多個(gè)肢端相在早晨。相比之下，磷脂酰膽堿在晚上達(dá)到峰值，而低密度脂蛋白膽固醇沒有表現(xiàn)出晝夜節(jié)律（盡管白天的值往往更高）。然而，血脂節(jié)律的階段在個(gè)體之間變化長達(dá)12小時(shí)，受試者間關(guān)于脂質(zhì)節(jié)律的一致性僅為18%。此外，根據(jù)甘油三酯和磷脂酰膽堿亞群的節(jié)律強(qiáng)度對(duì)個(gè)體進(jìn)行聚類，這表明可能存在不同的晝夜節(jié)律表型。僅6例納入111例年輕男性的CR研究支持了如此廣泛的變異性，該研究發(fā)現(xiàn)甘油磷脂和鞘脂節(jié)律的時(shí)間存在高度變異[14]。最后，一項(xiàng)研究使用CA/M方案測量了64例健康成人脂質(zhì)節(jié)律的晝夜節(jié)律成分，發(fā)現(xiàn)空腹和餐后FFA水平不受晝夜節(jié)律期的影響[<>]。

總之，脂質(zhì)比任何其他血漿代謝物受到晝夜節(jié)律系統(tǒng)的更廣泛調(diào)節(jié)[109]，多個(gè)肢端在早晨或中午左右達(dá)到峰值。這些節(jié)律至少部分是由脂質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分配的差異驅(qū)動(dòng)的。然而，脂質(zhì)節(jié)律以及節(jié)律的時(shí)間和強(qiáng)度存在廣泛的個(gè)體間變異性，這表明可能存在不同的晝夜節(jié)律代謝表型。需要更多的對(duì)照試驗(yàn)來確定脂質(zhì)節(jié)律個(gè)體間變異的性質(zhì)和程度。

2.3. 能量代謝

動(dòng)物研究表明，在分子和全身水平上能量代謝的晝夜節(jié)律[1，89，112]。在人類中，到目前為止，大多數(shù)證據(jù)都是在全身水平上。兩項(xiàng)試驗(yàn)使用CR方案來測量能量消耗和底物氧化中的晝夜節(jié)律。一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)7例健康年輕男性使用了間接量熱法，報(bào)告能量消耗的峰谷幅度為17%，峰值出現(xiàn)在9：00-12：00h之間，谷值出現(xiàn)在24：00-06：00之間[113]。第二項(xiàng)試驗(yàn)納入了10例健康年輕男性，測量了耗氧量和二氧化碳產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)變量的峰谷幅度均較小，為6%[114]。兩項(xiàng)試驗(yàn)均報(bào)告呼吸道商數(shù)（RQ）無顯著晝夜節(jié)律變化，表明相對(duì)底物氧化速率[113，114]。 另一項(xiàng)納入15例肥胖成人的試驗(yàn)納入了在整個(gè)24小時(shí)周期內(nèi)禁食的受試者，同樣報(bào)道了能量消耗的晝夜節(jié)律，肢端發(fā)生在下午（13：15-17：23）[115]。同一作者的研究，但不是在CR或空腹條件下，也報(bào)告了底物氧化中的晝夜節(jié)律[116，117]。 有一些機(jī)制證據(jù)支持能量代謝的晝夜節(jié)律：一項(xiàng)采用模擬典型日常生活的方案的非對(duì)照研究報(bào)道，骨骼肌氧化能力的晝夜變化為20%，狀態(tài)3線粒體呼吸（即ADP刺激呼吸）在23：00時(shí)最高[72]。然而，線粒體標(biāo)志物、含量和生物發(fā)生在整個(gè)一天中沒有變化[72]。

觀察到的能量消耗晝夜節(jié)律可能是由于能量消耗的餐后成分。更多的試驗(yàn)[59，118，119]比沒有[113，120]報(bào)告餐后能量消耗的晝夜變化：食物的熱效應(yīng)（TEF）在早上相對(duì)于下午晚些時(shí)候和晚上高出44%; 然而，早晨和下午早些時(shí)候的值沒有差異[121]。然而，只有兩項(xiàng)試驗(yàn)試圖確定TEF中的這種晝夜節(jié)律是否由晝夜節(jié)律系統(tǒng)引起[113，119]。 一項(xiàng)使用 CA/M 方案的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，餐后 TEF 的晝夜變化完全由內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)，行為周期沒有貢獻(xiàn);與生物晚相比，生物早晨的TEF高50%[119]。另一項(xiàng)試驗(yàn)使用CR方案和每113小時(shí)等熱量零食，報(bào)告TEF無晝夜節(jié)律變化[<>]。然而，第二項(xiàng)研究的把握度可能不足，因?yàn)轭l繁的等熱量零食體積小，使得更難辨別餐后能量消耗的晝夜節(jié)律變化，從而辨別TEF的變化;在此基礎(chǔ)上，第一項(xiàng)研究的結(jié)論是TEF中存在晝夜節(jié)律，這更有可能是正確的。

除了餐后能量消耗外，餐后底物氧化也可能受到晝夜節(jié)律的控制。一項(xiàng)納入13例健康成人的CA/M方案試驗(yàn)報(bào)道，早晚生物餐后RQ變異2%，餐后碳水化合物氧化變異10%，但脂肪氧化無變異[64]。相比之下，空腹?fàn)顟B(tài)下的靜息能量消耗和底物氧化均不受一天中時(shí)間的影響[59，64，119-122]，只有一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了例外[72]。

最后，晝夜節(jié)律系統(tǒng)也可能在調(diào)節(jié)食欲方面發(fā)揮作用。采用FD和CR方案的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自我報(bào)告的饑餓感在晚上達(dá)到高峰[86，123-125]，20項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告在~00：17h出現(xiàn)肢端，峰谷幅度為123%[126]。然而，一項(xiàng)采用FD方案的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這并不能轉(zhuǎn)化為食物攝入的晝夜節(jié)律[4]。相比之下，關(guān)于能量平衡激素的數(shù)據(jù)表明，它們是由食物攝入量而不是晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。最初，一項(xiàng)使用CR方案的試驗(yàn)報(bào)道，6例患者中有21例存在瘦素晝夜節(jié)律，這4例患者的峰谷幅度為83%[24]。在一項(xiàng)晝夜研究中獲得了相同的相對(duì)振幅，在00：127 h達(dá)到頂峰[6];然而，同一項(xiàng)晝夜調(diào)查測試了5.127小時(shí)的進(jìn)餐班次，發(fā)現(xiàn)瘦素水平與生物鐘有關(guān)，而是與進(jìn)餐時(shí)間有關(guān)[18]。事實(shí)上，最近一項(xiàng)使用FD方案的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瘦素中沒有明顯的晝夜節(jié)律[58]。同樣，急性饑餓激素ghrelin的水平不受一天中時(shí)間的影響，但受睡眠，習(xí)慣性進(jìn)餐時(shí)間和餐后葡萄糖水平的影響[128，<>]。

總的來說，這些試驗(yàn)表明，晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)24小時(shí)和餐后的能量消耗以及主觀食欲，但它不影響靜息能量消耗，食物攝入量，生長素釋放肽或瘦素。關(guān)于底物氧化的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的數(shù)據(jù)仍然存在矛盾，需要進(jìn)一步研究。

3. 晝夜節(jié)律失調(diào)和翻譯意義

新陳代謝中的晝夜節(jié)律不僅受晝夜節(jié)律系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)，還受環(huán)境和行為因素的驅(qū)動(dòng)，包括光線、睡眠、食物攝入和身體活動(dòng)。越來越多的證據(jù)表明，當(dāng)這些外部節(jié)律與內(nèi)源性晝夜節(jié)律不同步時(shí)，例如夜間暴露在強(qiáng)光下、白天睡覺或晚上進(jìn)食（圖4）—新陳代謝的幾個(gè)方面受損。在這里，我們回顧了由三個(gè)外部因素（光照，睡眠和食物攝入）的錯(cuò)誤時(shí)機(jī)引起的晝夜節(jié)律失調(diào)影響代謝健康的證據(jù)（總結(jié)為表1).對(duì)于睡眠和食物攝入，我們納入的試驗(yàn)僅通過實(shí)驗(yàn)改變外部因素的時(shí)間（而不是持續(xù)時(shí)間），以避免睡眠不足或每日間歇性禁食（例如，限時(shí)進(jìn)食）造成的任何混雜效應(yīng)。因此，我們將綜述限制在每日禁食時(shí)間和睡眠持續(xù)時(shí)間不變的試驗(yàn)中。

圖4晝夜節(jié)律對(duì)齊與錯(cuò)位

上圖是中央和外圍時(shí)鐘之間的晝夜節(jié)律對(duì)齊（左圖）與未對(duì)準(zhǔn)（右圖）的示意圖。白天的強(qiáng)光照射、白天的食物攝入和生物夜間的睡眠促進(jìn)了中央和周邊時(shí)鐘之間的晝夜節(jié)律對(duì)齊。相反，晚上/晚上的光照或食物攝入，或白天睡覺，會(huì)使兩個(gè)時(shí)鐘系統(tǒng)錯(cuò)位并導(dǎo)致代謝功能障礙。

表1晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)人類新陳代謝的已知影響。

1晝夜節(jié)律？生理節(jié)律？受到錯(cuò)位的影響？

在單獨(dú)的窗口中打開

1“？”表示晝夜節(jié)律系統(tǒng)的影響未知，而“混合”表示數(shù)據(jù)相互沖突。

2關(guān)于葡萄糖和胰島素中晝夜節(jié)律存在的數(shù)據(jù)（根據(jù)CR方案確定）包含在餐后葡萄糖和胰島素中。

3.1. 光

光是中央時(shí)鐘的主要時(shí)代精神，暴露在強(qiáng)光下的時(shí)間、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間都與代謝健康有關(guān)。

3.1.1 （不）白天曝光充足 

白天的

強(qiáng)光照射會(huì)增加夜間褪黑激素的分泌[129-134]，因此白天明亮光線不足可能會(huì)減弱中央時(shí)鐘的節(jié)律，從而損害新陳代謝。例如，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白天將光照從5，000lux急性降低至80lux會(huì)抑制胃活動(dòng)[135]。相反，一些試驗(yàn)報(bào)告說，早晨亮光療法可以改善碳水化合物的新陳代謝和脂肪減少。（除非另有說明，否則所有代謝評(píng)估均在早上進(jìn)行。在胰島素依賴型糖尿病患者的兩個(gè)案例研究中，日間亮光療法數(shù)周減少了胰島素需求[136，137]，表明它可以改善血糖控制。早晨暴露于亮光療法（1，300-5，000勒克斯）3-20周也可以降低胰島素抵抗[138]、體重和/或脂肪量[138-142]、食欲[140]，并可增加超重成人運(yùn)動(dòng)引起的瘦體重增加[138]。有趣的是，早晨暴露于特定波長的紅、綠或藍(lán)光（60lux）一周也可能有助于緩解睡眠剝奪引起的瘦素和生長素釋放肽紊亂[143]。然而，并非所有研究都報(bào)道早晨強(qiáng)光照射有益：一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，早晨單次4000勒克斯光照5小時(shí)會(huì)使糖尿病男性的血糖惡化，但對(duì)健康男性則沒有[144]。糖尿病患者晝夜節(jié)律的異常（在第2.1.1節(jié)中討論）或交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的急劇增加可以解釋這些不同的影響。

3.1.2 錯(cuò)位

除了白天暴露在強(qiáng)光下不足外，晚上或晚上的光線也與代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。RCT報(bào)道，相對(duì)于昏暗的光線（<500-600勒克斯），夜間急性暴露于強(qiáng)光（>1-2勒克斯）會(huì)增加胰島素抵抗，并升高餐后胰島素、葡萄糖和GLP-5水平[145，146]。另一項(xiàng)RCT報(bào)道，夜間急性暴露于2，000勒克斯光會(huì)損害碳水化合物消化，如呼吸中呼出的氫氣量所示[147]，夜間急性暴露于富含藍(lán)光（370lux）會(huì)增加餐后血糖峰值水平[148]。流行病學(xué)證據(jù)還表明，夜間或夜間強(qiáng)光暴露會(huì)增加代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入了100萬多例女性的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)室內(nèi)光線較亮與較高的BMI、腰圍和腰臀比密切相關(guān)[000]。此外，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與在昏暗光線下（<149勒克斯）睡眠的人相比，夜間暴露在光線下（≥3勒克斯）的老年人在10年內(nèi)BMI增加了10%[150]，甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇更高[151]，HDL膽固醇更低[151]。此外，夜間光照增加（3-18勒克斯）與糖尿病患病率增加38%相關(guān)[51]，而暴露于152勒克斯以上的光線每小時(shí)相位延遲與500.1kg/m相關(guān)。2BMI升高[153]。一項(xiàng)研究報(bào)道，光照時(shí)間解釋了35%的BMI水平差異[153]。

3.2. 睡眠時(shí)間

睡眠時(shí)間的相移 - 即使睡眠持續(xù)時(shí)間保持不變 - 也會(huì)引起晝夜節(jié)律失調(diào)，導(dǎo)致代謝功能障礙。

3.2.1 葡萄糖和脂質(zhì)代謝 

使用睡眠階段提前9小時(shí)模擬夜班工作的初步研究表明，不合時(shí)宜的睡眠會(huì)使葡萄糖和血脂水平惡化[19，20]。一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道，日間睡眠使血糖和胰島素AUC分別增加了12%和39%，餐后晚期甘油三酯和FFA水平升高，但對(duì)GLP-1沒有影響[19]。然而，一項(xiàng)采用類似方案的隨訪試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)葡萄糖、胰島素、甘油三酯和FFA的影響是短暫的，在重新適應(yīng)習(xí)慣性睡眠時(shí)間20日后完全（或幾乎全部）消失[12]。最近采用更嚴(yán)格方案的研究報(bào)告了晝夜節(jié)律失調(diào)對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的明顯影響。Scheer等人使用FD方案，發(fā)現(xiàn)睡眠（以及姿勢周期、體力活動(dòng)、膳食等）延遲6小時(shí)引起的晝夜節(jié)律失調(diào)使日均血糖水平惡化22%，胰島素水平惡化18%，提示胰島素敏感性受損，但沒有足夠的β細(xì)胞補(bǔ)償[11]。餐后三小時(shí)的葡萄糖值在三餐中升高了21-38%（早餐的數(shù)值高于午餐和晚餐），八分之三的研究參與者（12%）在未對(duì)齊的條件下具有糖尿病前期或糖尿病的葡萄糖耐量值，但未對(duì)齊。然而，錯(cuò)位并不影響空腹血糖水平。Morris等人后來通過CA/M方案進(jìn)行的睡眠相位延遲64小時(shí)的試驗(yàn)報(bào)告了定性相似的發(fā)現(xiàn)[24]。晝夜節(jié)律失調(diào)使2小時(shí)葡萄糖和胰島素AUC分別增加了9%和2%。在餐耐量試驗(yàn)期間，錯(cuò)位也使 6 小時(shí)葡萄糖 AUC 增加了 14%，餐后晚期胰島素 AUC 增加了 3%，但空腹血糖、空腹胰島素和早期胰島素 AUC 不受影響。從機(jī)制上講，胰島素敏感性降低對(duì)葡萄糖耐量紊亂的貢獻(xiàn)大于β細(xì)胞功能受損。錯(cuò)位還使空腹和餐后RQ分別降低了2%和15%，有利于增加脂肪氧化，而禁食時(shí)碳水化合物氧化為代價(jià)，并使空腹FFA水平提高24%;然而，它不影響平均2小時(shí)FFA或甘油三酯水平或餐后47小時(shí)FFA水平。晝夜節(jié)律失調(diào)也會(huì)加劇睡眠不足對(duì)胰島素敏感性的不利影響：在CA/M方案中，晝夜節(jié)律錯(cuò)位使胰島素敏感性相對(duì)于對(duì)齊組惡化（-34% vs -154%），但不影響胰島素分泌、體重或食物攝入[<>]。

3.2.2 能量代謝 

白天的睡眠還可以減少能量消耗并改變底物氧化。McHill等人使用CA/M方案，睡眠相位延遲9小時(shí)，并報(bào)道受試者白天睡覺時(shí)燃燒的卡路里比晚上睡覺時(shí)少12-16%[21]。這反過來又轉(zhuǎn)化為3小時(shí)能量消耗減少24%，從而提供了一種機(jī)制，至少可以部分解釋夜班工人的體重增加。白天睡覺也使脂肪氧化增加了18%，碳水化合物和蛋白質(zhì)氧化分別減少了20%和10%，至少在錯(cuò)位的第二天是短暫的。此外，錯(cuò)位減少了主觀饑餓感，盡管肽YY和瘦素也分別降低了11-13%和35-41%。另一項(xiàng)使用FD方案的試驗(yàn)證實(shí)了后一種效應(yīng)，該試驗(yàn)觀察到在錯(cuò)位條件下，平均每日瘦素水平抑制了17%[18]。然而，生長素釋放肽[21]，靜息代謝率[119]和TEF [21，119]均不受晝夜節(jié)律失調(diào)的影響。

3.3. 食物攝入量

進(jìn)餐時(shí)間 

一些試驗(yàn)報(bào)告說，延遲食物攝入時(shí)間的相位會(huì)產(chǎn)生不利的代謝后果——即使食物攝入量僅限于白天。將午餐時(shí)間從13：00 h改為16：30，可使空腹?fàn)顟B(tài)下的葡萄糖增量AUC增加46%，空腹（但不是餐后能量消耗）減少4%，碳水化合物氧化減少[155]。令人驚訝的是，晚午餐也鈍化了晝夜皮質(zhì)醇節(jié)律。另一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道，晚餐時(shí)間從19：00 h到22：30 h的急性變化使第二天早上晚餐和早餐后的5小時(shí)葡萄糖AUC增加了7%-8%，24小時(shí)葡萄糖水平增加了4mg/dl，但不影響24小時(shí)能量消耗[156]。進(jìn)餐時(shí)間延遲數(shù)小時(shí)也會(huì)顯著增加振幅并改變膽固醇合成節(jié)律的相位[105]，并改變相位，但不改變瘦素節(jié)律的平均24小時(shí)值[127]。最近，一項(xiàng)優(yōu)雅的研究調(diào)查了在CR方案期間測量的延遲進(jìn)餐時(shí)間延遲5小時(shí)（維持125日）對(duì)葡萄糖和胰島素晝夜節(jié)律的影響[5]。雖然進(jìn)食后期將葡萄糖節(jié)律延遲了7.24小時(shí)，但胰島素，甘油三酯，皮質(zhì)醇，褪黑激素和主觀饑餓感的節(jié)律不受影響。然而，令人驚訝的是，在CR方案中，晚食使平均5小時(shí)葡萄糖水平降低了<>%，而沒有改變葡萄糖節(jié)律的幅度;為什么會(huì)發(fā)生這種情況尚不清楚。

此外，四項(xiàng)試驗(yàn)調(diào)查了在一天中的不同時(shí)間吃一頓飯3-18天對(duì)能量代謝的影響。與早上（18：00小時(shí)）吃同一餐相比，晚上吃一頓飯（10：00小時(shí)）改變了底物氧化的晝夜節(jié)律，以碳水化合物氧化為代價(jià)增加了脂肪氧化[116，117，157]; 然而，18日后體重減輕[116，157]或3日后能量消耗的晝夜節(jié)律模式?jīng)]有差異[117]。

兩餐之間的熱量

分布 

改變兩餐之間卡路里的分布 - 即使進(jìn)餐時(shí)間沒有改變 - 也會(huì)影響代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)RCT納入了中午前攝入70%卡路里的超重女性在0周內(nèi)減掉的體重，比晚食女性在下午中午（6：6及以后）攝入70%的每日熱量時(shí)多減16.30kg[158]。一項(xiàng)單日試驗(yàn)報(bào)道，20%的卡路里在早餐（60：09小時(shí)）而不是晚餐（30：20小時(shí)）攝入時(shí)，30小時(shí)葡萄糖AUC較低，胰島素敏感性略高，而甘油三酯和FFA水平未受影響[159]。長期研究報(bào)告了更大的影響。一項(xiàng)為期20周的減肥試驗(yàn)納入了420例受試者，盡管在自我報(bào)告的食物攝入量、早餐或晚餐時(shí)間、能量消耗或睡眠方面沒有差異，但在15：00h前吃午餐的人比2：15h后吃午餐的人比基線體重減輕了00%[160]。兩項(xiàng)針對(duì)肥胖女性[3]或多囊卵巢綜合征女性[161]的162個(gè)月RCT報(bào)告，在等熱量比較中，當(dāng)受試者在早餐時(shí)攝入50-54%的卡路里時(shí)，而不是在晚餐時(shí)間攝入7-8%的卡路里時(shí)，葡萄糖耐量更好。在這兩項(xiàng)研究中，大型早餐組的空腹血糖降低了22-53%;空腹胰島素降低7-20%;葡萄糖AUC降低28-42%;胰島素AUC降低161-2%;胰島素敏感性指數(shù)相應(yīng)更高。在其中一項(xiàng)試驗(yàn)中[5]，超重女性體重減輕了34.15倍，甘油三酯顯著降低（-161% vs 大型晚餐組為+3%），但生長素釋放肽水平較低，主觀饑餓感較低[1]。一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的類似0個(gè)月RCT發(fā)現(xiàn)，與等熱量飲食搭配大餐相比，食用富含蛋白質(zhì)和脂肪的大量早餐可使血紅蛋白A32c水平額外降低163.164%，并降低降高血糖藥物劑量和饑餓評(píng)分[80]。然而，另一項(xiàng)針對(duì)糖尿病成人的試驗(yàn)報(bào)道，當(dāng)受試者在晚餐時(shí)間攝入大部分卡路里時(shí)，他們的日間胰島素分泌較低，而血糖水平和夜間胰島素分泌保持不變[<>]。晚餐時(shí)間攝入大部分熱量時(shí)胰島素分泌減少，可能是糖尿病成人晚上肝葡萄糖產(chǎn)生減少所致[<>]。

討論

盡管人類對(duì)代謝的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)不如嚙齒動(dòng)物那么明顯，但有明確的證據(jù)表明，晝夜節(jié)律在新陳代謝的多個(gè)方面，包括葡萄糖、胰島素、葡萄糖耐量、血脂水平、能量消耗和食欲。葡萄糖代謝的節(jié)律似乎是由多種代謝途徑的晝夜變化驅(qū)動(dòng)的，包括外周胰島素敏感性、β細(xì)胞反應(yīng)性、胰島素清除率和葡萄糖有效性。同樣，脂質(zhì)節(jié)律受脂質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分配的晝夜變化的影響。能量消耗和食欲也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，盡管數(shù)據(jù)表明這些節(jié)律不是由生長素釋放肽或瘦素驅(qū)動(dòng)的，并且缺乏潛在機(jī)制的證據(jù)?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明晝夜節(jié)律系統(tǒng)在調(diào)節(jié)人類的新陳代謝方面起著普遍的作用，就像在嚙齒動(dòng)物中一樣。

盡管如此，許多研究對(duì)這些節(jié)律的振幅和/或肢端相位并不一致。很可能，許多差異可以通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異以及外部或行為因素的控制來解釋。例如，在檢查葡萄糖代謝的節(jié)律時(shí)，葡萄糖負(fù)荷是口服還是靜脈注射可能會(huì)影響節(jié)律的大小和存在。作為第二個(gè)例子，參與者是否睡眠和延長的清醒期的持續(xù)時(shí)間在CR和FD方案之間有所不同，這可能會(huì)對(duì)穩(wěn)態(tài)睡眠驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生不同的影響并導(dǎo)致不同的代謝結(jié)果。然而，目前還沒有一致的方法來調(diào)和這些方法論差異，或區(qū)分由晝夜節(jié)律系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)的節(jié)律與其他即使在外部刺激去除后也可能持續(xù)數(shù)天的瞬時(shí)節(jié)律。觀察到的差異也可以用小樣本量來解釋，因?yàn)榇蠖鄶?shù)晝夜節(jié)律研究涉及10個(gè)或更少的人類受試者。另一種解釋是可能存在不同的晝夜節(jié)律代謝表型。數(shù)據(jù)已經(jīng)表明存在基于性別的差異，2型糖尿病患者缺乏葡萄糖耐量或葡萄糖耐量節(jié)律倒置[34，35，62];此外，一天中脂質(zhì)種類的肢端聚集表明不止一種晝夜節(jié)律表型[110，111]。無論如何，這些差異需要在未來的大型臨床試驗(yàn)中得到調(diào)和。脂質(zhì)代謝尤其值得進(jìn)一步研究，因?yàn)橹|(zhì)比任何其他血漿代謝物組都受到晝夜節(jié)律系統(tǒng)更廣泛的調(diào)節(jié)，但來自晝夜和晝夜節(jié)律試驗(yàn)的數(shù)據(jù)尤其多樣化。

盡管如此，證據(jù)似乎正在趨同，許多合成代謝節(jié)律在人類的生物學(xué)早晨或下午早些時(shí)候達(dá)到頂峰。例如，葡萄糖耐量較低，骨骼肌脂肪酸氧化和食物的熱效應(yīng)在早上高于晚上或晚上，這意味著白天早些時(shí)候是食物攝入的最佳選擇，夜間是睡眠和禁食的最佳選擇。事實(shí)上，通過在白天將食物攝入量轉(zhuǎn)移到更早來與這些節(jié)律保持一致的飲食似乎可以改善成人的血糖控制并促進(jìn)體重減輕，但需要進(jìn)一步的良好對(duì)照研究來證實(shí)這些初步結(jié)果[155，156，158，160-162]。 有趣的是，這些益處可能主要是由餐后代謝途徑的晝夜節(jié)律變化驅(qū)動(dòng)的 - 特別是那些涉及骨骼肌和脂肪組織等外周組織的途徑 - 這些途徑似乎比在禁食狀態(tài)下活躍的途徑受到更大的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。在未來，重要的是要闡明哪些器官和組織是這些全身代謝節(jié)律的最重要貢獻(xiàn)者，以及確定潛在的分子機(jī)制，例如循環(huán)因子與細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)的相對(duì)貢獻(xiàn)。

重要的是，晝夜節(jié)律的紊亂會(huì)損害新陳代謝并影響代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制。人類的證據(jù)現(xiàn)在清楚地表明，由不合時(shí)宜的光照、睡眠或食物攝入引起的晝夜節(jié)律失調(diào)都會(huì)惡化血糖控制，并對(duì)涉及能量平衡和體重減輕的因素產(chǎn)生不利影響，增加患糖尿病和肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，效應(yīng)量很大：例如，晝夜節(jié)律失調(diào)的急性發(fā)作可使餐后血糖水平增加11-21%[18]，這表明維持晝夜節(jié)律對(duì)齊對(duì)代謝健康非常重要。然而，未來的研究需要確定改善晝夜節(jié)律排列或影響晝夜節(jié)律系統(tǒng)的干預(yù)措施是否確實(shí)可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)代謝疾病。

總體而言，晝夜節(jié)律系統(tǒng)、新陳代謝和行為之間的這些相互關(guān)系強(qiáng)調(diào)了研究晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)代謝的重要性。因此，需要進(jìn)一步的研究來更好地了解晝夜節(jié)律系統(tǒng)如何與外部因素以及衰老和疾病過程相互作用，以預(yù)防和治療糖尿病、肥胖癥和高脂血癥。

確認(rèn)

資金來源的作用：EP得到了意大利羅馬Sapienza大學(xué)的AR7 / 2016贈(zèng)款支持。CMP得到了美國國立衛(wèi)生研究院國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心的KL2TR001419的支持。此內(nèi)容完全由作者負(fù)責(zé)，并不一定代表美國國立衛(wèi)生研究院的官方觀點(diǎn)。資金來源沒有參與研究的任何方面。Poggiogalle E, Jamshed H, Peterson CM. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans. Metabolism. 2018 Jul;84:11-27. doi: 10.1016/j.metabol.2017.11.017. Epub 2018 Jan 9. PMID: 29195759; PMCID: PMC5995632.

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網(wǎng)址: 人類葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié) http://m.u1s5d6.cn/newsview58268.html