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基因檢測在降糖藥物用藥指導(dǎo)中的臨床價值

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月06日 14:45

[摘要] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)個體的基因組學(xué)、代謝組學(xué)等信息提供有效經(jīng)濟(jì)的個體化預(yù)防診療方案，而基因檢測是核心。糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界公共性衛(wèi)生問題，降糖藥的精準(zhǔn)應(yīng)用對于糖尿病的治療具有重要作用，可涉及到降糖藥的藥物基因組學(xué)。通過基因檢測，了解個體對降糖藥反應(yīng)的遺傳信息，可使患者在用藥安全有效問題上得到最大程度的保障。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個體的臨床診療信息、組學(xué)信息，結(jié)合患者生活方式和環(huán)境，制訂個性化的疾病預(yù)防診斷和治療策略的醫(yī)學(xué)，以此獲得最佳預(yù)防和治療效果，并且降低副作用和花費(fèi)[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最早出現(xiàn)在2008年，2011年正式提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念，包括“準(zhǔn)確”和“精密”兩層含義，融合了基因檢測技術(shù)、生物信息分析、大數(shù)據(jù)技術(shù)等技術(shù)基礎(chǔ)[2]。其中，基因檢測是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心，通過檢測獲取個體的遺傳信息，運(yùn)用生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行比對分析，作出符合患者的個體化診斷，為臨床醫(yī)生根據(jù)個體遺傳背景，制定個體化的藥物治療方案，提供科學(xué)依據(jù)。而藥物基因組學(xué)，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向臨床的基礎(chǔ)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尤其對于糖尿病患者，由于遺傳信息的個體差異，對藥物吸收、反應(yīng)、排泄存在差異，同一種藥物用于不同個體，可產(chǎn)生低血糖或血糖控制不佳而引起并發(fā)癥。高血糖可引起糖尿病腎病、糖尿病足、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，低血糖則可引起心律不齊、心肌缺血和心肌梗死等并發(fā)癥，嚴(yán)重低血糖甚至引起患者死亡[3]。因此基因檢測在糖尿病的藥物治療中具有重要作用。

一、基因檢測技術(shù)

最早的基因檢測可追溯到20世紀(jì)初的第一代DNA測序技術(shù)。隨著基因測序技術(shù)快速發(fā)展，人類基因組計(jì)劃完成以后，被稱為高通量測序的第二代測序技術(shù)逐漸成熟，在很大程度上改進(jìn)了一代測序技術(shù)高成本、低通量等缺點(diǎn)。如今，基因組測序技術(shù)繼續(xù)向高通量、短時間、低成本的方向迅猛發(fā)展。此外單核苷酸多態(tài)性分析、基因芯片、轉(zhuǎn)錄組測序、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）的擴(kuò)增技術(shù)也廣泛用于基因檢測。在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，PCR技術(shù)用于檢測突變位點(diǎn)和突變基因含量；基因芯片主要用于檢測篩查已知突變位點(diǎn)；一代測序主要用于單基因病多外顯子的測序，或者少量基因多位點(diǎn)的檢測，也可以用來驗(yàn)證二代測序中出現(xiàn)陽性結(jié)果；二代測序主要應(yīng)用于無創(chuàng)產(chǎn)前篩查、易感基因檢測或者是腫瘤、遺傳病的檢查；新一代測序除了其精度高、速度快的優(yōu)勢外，它還能直接檢測RNA的序列以及甲基化的DNA序列，臨床應(yīng)用前景非常廣闊[4]。利用基因檢測技術(shù)，可以通過找出突變基因以及藥物的耐受或敏感基因，迅速確定對癥藥物。

二、糖尿病

糖尿病是一組以高血糖為特征的，由環(huán)境、遺傳等因素引起的慢性代謝性疾病。據(jù)估計(jì)到2045年，全球糖尿病患病率將上升到10.9%，患病人數(shù)將達(dá)到7億人[5]。在糖尿病發(fā)展過程中，并發(fā)癥的發(fā)生增加了患者死亡的風(fēng)險。糖尿病及并發(fā)癥已成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球公共衛(wèi)生問題，若不加以控制，將導(dǎo)致家庭和社會的負(fù)擔(dān)不斷上升。一旦糖尿病發(fā)生發(fā)展，甚至在糖尿病發(fā)生前期，臨床上需要采取多種治療措施來改善疾病的發(fā)生發(fā)展，包括藥物治療。在目前的研究中，基因檢測在2型糖尿?。═2DM）患者個體化藥物治療中應(yīng)用更為廣泛。

三、T2DM降糖藥藥物基因組學(xué)

目前治療T2DM藥物主要有雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、GLP1R激動劑和SGLT-2抑制劑等。在臨床上，經(jīng)常觀察到接受相同降糖藥治療方案的T2DM患者，在糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、血糖控制、藥物療效、耐受性和副作用發(fā)生率方面，存在顯著差異[6]。個體間的差異由多種因素引起，包括遺傳因素、缺乏運(yùn)動、高血壓、年齡、性別等。發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)血糖反應(yīng)的基因組變異及其對藥物的反應(yīng)，可能為T2DM的治療機(jī)制提供線索，并最終可以促進(jìn)個性化治療的發(fā)展。綜合考慮各種因素，在制定用藥策略之前，非常有必要確定T2DM患者某些已知基因區(qū)的遺傳狀況。
1. 二甲雙胍：
二甲雙胍是目前臨床應(yīng)用最廣泛的治療T2DM的一線藥物，具有療效強(qiáng)、成本低、低血糖風(fēng)險小等特點(diǎn)。二甲雙胍藥代動力學(xué)、組織攝取和清除率變異的遺傳決定因素已確定（SLC22A1、SLC22A2和SLC47A），但它們在預(yù)測T2DM患者對二甲雙胍反應(yīng)方面的臨床應(yīng)用仍不夠理想[7]。二甲雙胍降血糖具體的分子機(jī)制還尚未完全闡明，但其抑制糖異生作用是通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）和腎細(xì)胞中OCT2發(fā)揮作用[8]。OCT1/2是溶質(zhì)載體（SLC）22家族成員，由SLC22A1和SLC22A2基因編碼，在肝臟和腎臟中顯著表達(dá)[9]。溶質(zhì)載體家族47成員1（SLC47A1）對葡萄糖、膽汁鹽和有機(jī)酸的運(yùn)輸具有重要作用，負(fù)責(zé)將二甲雙胍分泌到膽汁和尿液中[10]。SLC47轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可干擾有毒有機(jī)陽離子排放[11]。由SLC47A2編碼的MATE2-K轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要在腎臟上皮細(xì)胞中表達(dá)，在二甲雙胍排泄中也起著重要作用[12]。OCT1、OCT2和MATE1的常見多態(tài)性與二甲雙胍的消化道副作用有關(guān)[13]。OCT1和OCT3在腸細(xì)胞中也有表達(dá)，它們的基因變異可以控制二甲雙胍的腸吸收，并導(dǎo)致胃腸道副作用[13]。二甲雙胍的治療效果完全取決于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如OCT1、SLC22A1）的遺傳變異[14]。SLC22A1基因突變與血漿中二甲雙胍和血糖水平相關(guān)[15]。SLC22A2基因的某些單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致二甲雙胍通過腎臟排泄減少，血漿中濃度增加[16]，可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。SLC22A1基因的多態(tài)性，如R61C（rs12208357）、G401S（rs34130495）、420del（rs72552763）和G465R（rs34059508）可導(dǎo)致二甲雙胍療效降低[17]。SLC47A1的rs2289669 G>A 單核苷酸多態(tài)性與二甲雙胍藥物治療引起的低HbA1c水平相關(guān)[18]。在SLC47A2常見G>A（rs12943590）多態(tài)性攜帶者的T2DM患者中，可以看到二甲雙胍的低血糖反應(yīng)[19]。大型全基因組關(guān)聯(lián)隊(duì)列研究表明，二甲雙胍治療T2DM的療效，還取決于患者的C等位基因共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變（ATM）基因rs11212617 A>C多態(tài)性[20]。
2. 磺酰脲類：
磺酰脲類藥物是治療T2DM的第二類常用藥物，可增加β細(xì)胞胰島素釋放，常用來代替二甲雙胍控制血糖。細(xì)胞色素P450 2C9（CYP2C9）、轉(zhuǎn)錄因子7樣2（TCF7L2）、IRS-1、CDK5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1樣1（CDKAL1）、CDKN2A/2B、鉀電壓門控通道亞家族Q成員1（KCNQ1）基因決定了磺酰脲類藥物的療效[21]?；酋ｋ孱愃幬锫?lián)合二甲雙胍使用的良好反應(yīng)體現(xiàn)在蘇格蘭T2DM患者中，他們是Arg144Cys、Ile359Leu多態(tài)性的攜帶者[22]。CYP2C9在磺酰脲類藥物的攝取中起主要作用?；请孱愃幬锔街贙ATP通道（ATP敏感的K+通道）上，刺激細(xì)胞胰島素釋放[23]。ABCC8基因的rs757110多態(tài)性在修飾ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（磺酰脲受體/SUR-1）方面具有重要作用，與野生型純合子相比，該區(qū)域的雜合子和純合子患者的HbA1c下降更明顯[24]。KCNJ11基因第一外顯子的rs5219（E23K）多態(tài)性導(dǎo)致磺脲類藥物失效[25]。TCF7L參與WNT信號傳導(dǎo)，是β-catenin的受體，β-catenin是肝細(xì)胞分化起關(guān)鍵作用的連環(huán)蛋白[26]。高加索人具有TCF7L基因rs7901346和rs12255372多態(tài)性的T等位基因，對磺脲類藥物反應(yīng)較差[27]。IRS-1作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)適配蛋白在胰島素信號通路中起著重要作用，并協(xié)助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[28]。
3. 噻唑烷二酮類：
噻唑烷二酮類（也稱為“格列酮”或TZDs）是新一類治療T2DM的降糖藥。治療的分子機(jī)制是過度激活核受體過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR-γ[29]。PPAR-γ或脂聯(lián)素（ADIPOQ）多態(tài)性與TZDs應(yīng)答呈不穩(wěn)定相關(guān)性。在PPAR-γ基因Pro12Ala多態(tài)性的T2DM患者中，TZDs在降低血糖和HbA1c水平上有較大的優(yōu)勢[30]。T2DM患者AQP2 rs296766和SLC12A rs12904216多態(tài)性中，TZDs可增加水腫風(fēng)險[31]。CYP2C8和SLCO1B1變異對TZDs藥效有較大影響，是TZDs藥代動力學(xué)中最重要的代謝基因[32]。
4. GLP1R激動劑：
GLP1R激動劑是一類新的降糖藥物，具有低血糖率、可減少自我血糖監(jiān)測、簡化給藥方案等優(yōu)點(diǎn)。GLP1R中具有一個低頻非同義變異A316T，該變異與空腹血糖濃度有關(guān)[33]。與治療反應(yīng)相關(guān)的是，A316T處的降糖等位基因與預(yù)防冠心病相關(guān)[34]。然而，GLP1R內(nèi)的遺傳變異對GLP1R激動劑臨床試驗(yàn)中的血糖或非血糖結(jié)果的影響程度尚不清楚。糖尿病風(fēng)險基因位點(diǎn)CTRB1/2附近rs7202877的遺傳變異與急性GLP1R激動劑輸注引起的胰島素分泌反應(yīng)差異相關(guān)[35]。
5. SGLT-2抑制劑：
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑是近年來被批準(zhǔn)用于治療T2DM的一類降血糖藥物。SGLT2抑制劑可減少腎小管葡萄糖重吸收，從而降低血液中的葡萄糖濃度。UGT1A9基因編碼UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶是葡萄糖醛酸化途徑中的一種酶，可將激素、類固醇和藥物等親脂性分子轉(zhuǎn)化為可溶和可排泄的代謝物。某些SGLT-2抑制劑（如卡格列氟嗪）可被UGT酶葡糖醛酸化，因此編碼這些藥物代謝酶的基因多態(tài)性可能影響其反應(yīng)。SLC5A2基因可編碼鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員。編碼蛋白是參與腎臟葡萄糖再攝取的主要協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT2中的某些基因失活突變與家族性腎性糖尿病有關(guān)，其特征是腎小管對葡萄糖的重吸收顯著減少，導(dǎo)致腎葡萄糖排泄升高[36]。在一項(xiàng)對2229名具有患T2DM風(fēng)險的受試者進(jìn)行的大型研究中，分析了常見SLC5A2變異體（rs9934336、rs9924771、rs3813008和rs3116150）對恩帕利洛嗪反應(yīng)的影響[37]。然而，在這項(xiàng)橫斷面研究中，檢測到單核苷酸多態(tài)性與血糖濃度、胰島素敏感性/抵抗、胰島素釋放、體脂或收縮壓之間沒有顯著相關(guān)性[37]。只有一個單核苷酸多態(tài)性rs3116150顯示出與血糖和血壓有關(guān)聯(lián)[38]。迄今為止，關(guān)于基因多態(tài)性對SGLT-2抑制劑藥效影響的作用有限，將來需要更多的研究來揭示潛在作用的機(jī)制。

四、展望

個體基因檢測對T2DM患者的藥物治療愈發(fā)重要，而得以順利實(shí)施的基礎(chǔ)之一是基因檢測技術(shù)。目前基因檢測仍面臨一些困難，如檢測費(fèi)用昂貴，短時期內(nèi)仍然無法廣泛應(yīng)用于臨床。因此，需要臨床實(shí)驗(yàn)室檢測人員、臨床醫(yī)生和科研工作者進(jìn)行更廣泛深入的研究，使基因檢測能夠更好地服務(wù)于臨床。

注：本文來源于《臨床實(shí)驗(yàn)室》雜志2021年第6期“代謝性疾病”專題

作者：鄧邦利張學(xué)鋒單位：天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院檢驗(yàn)科

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