2023年11月8日，美國FDA批準(zhǔn)禮來的替爾泊肽（Tirzepatide，商品名為Zepbound）上市，成為同類上市產(chǎn)品中首個(gè)雙靶點(diǎn)激動劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物。

替爾泊肽VS司美格魯肽

1. 結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制

司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎(chǔ)，與GLP-1氨基酸序列具有高達(dá)94%的同源性，替換第8位（丙氨酸→α-氨基丁酸）和第34位氨基酸（賴氨酸→精氨酸），同時(shí)在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈。經(jīng)過對人GLP-1分子的改造，司美格魯肽可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、與白蛋白緊密結(jié)合，體內(nèi)半衰期顯著延長，實(shí)現(xiàn)每周給藥1次。

圖1：司美格魯肽結(jié)構(gòu)

司美格魯肽是一類GLP-1受體激動劑，它的作用是在血糖高時(shí)幫助胰腺釋放適量的胰島素來控制血糖。GLP-1受體激動劑的作用在于調(diào)節(jié)食欲和食物攝入的大腦區(qū)域，通過減緩胃排空來達(dá)到降低食欲，體重減輕的效果。

替爾泊肽是一個(gè)39氨基酸長的多肽分子，其結(jié)構(gòu)主要基于天然的GIP進(jìn)行修飾，修飾包括：在20位的賴氨酸上增加了一個(gè)20碳的脂肪酸，在2和13位上的精氨酸都被替換成了a-Aib，阻礙DPP-4降解以及能更好的和白蛋白結(jié)合延長半衰期，其半衰期大致為5天。

它是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的可激活GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素受體的肥胖治療藥物。

GIP具有雙重功能：在高血糖狀態(tài)下具有胰高血糖素抑制特性，在正常血糖和低血糖狀態(tài)下具有促胰高血糖素作用，因此GIP的潛在額外獲益是防止低血糖。另一方面，GIP具有一定的脂肪分解作用。

GIP與GLP-1能夠協(xié)同促胰島β細(xì)胞分泌胰島素，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性的降糖作用。此外，二者還能改善胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素敏感性；GLP-1能夠延緩胃排空，發(fā)揮綜合降糖作用。

圖2：替爾泊肽結(jié)構(gòu)

2. 臨床效果

11月27日，Truveta Research發(fā)布了一項(xiàng)基于醫(yī)療保健系統(tǒng)患者數(shù)據(jù)的大規(guī)模分析。結(jié)果顯示，禮來的GLP-1藥物Mounjaro（替爾泊肽）在減重效果上明顯優(yōu)于諾和諾德的同類型藥物司美格魯肽。

Truveta采用多種嚴(yán)格方法共追蹤了18000余例患者，用以評估替爾泊肽和司美格魯肽的減肥效果。結(jié)果顯示，服用替爾泊肽組患者體重減輕5%的概率為司美格魯肽組的1.8倍；體重減輕10%的概率為司美格魯肽組的6倍；體重減輕15%的概率為司美格魯肽組的3倍。

圖3：替爾泊肽與司美格魯肽臨床效果對比

3. 銷量

據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺統(tǒng)計(jì)，自獲批上市以來，司美格魯肽全球銷量逐年遞增，2022年，司美格魯肽全球銷售額高達(dá)111.46億美元。

圖4：司美格魯肽全球銷售額分析

來源：Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺，

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心

替爾泊肽上市不到9個(gè)月就收獲了4.83億美元的銷售額，也將進(jìn)一步鞏固禮來在糖尿病市場的領(lǐng)先地位。近日，禮來制藥最近發(fā)布了三季度財(cái)報(bào)，財(cái)報(bào)顯示去年下半年推出的降糖藥替爾泊肽的營收也首次突破了10億美元大關(guān)達(dá)到14.1億美元，同比大增超過650%，環(huán)比上漲44%，且這款產(chǎn)品已經(jīng)占到了禮來制藥總營收的近15%。

圖5：禮來財(cái)報(bào)——替爾泊肽2022年銷量

4. 價(jià)格

司美格魯肽共有三款產(chǎn)品在售，分別為Ozempic（注射用降糖藥）、Rybelsus（口服降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥），其中，Wegovy在美國的定價(jià)為每月1350美元（約人民幣9977.13元）。

替爾泊肽的減重注射液名為Zepbound，去年5月，它的另一個(gè)版本Mounjaro已經(jīng)獲批了2型糖尿病適應(yīng)癥。Zepbound定價(jià)為1059.87美元/月，比司美格魯肽便宜20%左右。

5. 獲批歷史

2017年12月，司美格魯肽就獲得FDA批準(zhǔn)用于成年2型糖尿病患者控制血糖；2020年1月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)司美格魯肽用于伴有心血管疾病的成年2型糖尿病患者以降低相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)；2021年4月，司美格魯肽在中國內(nèi)地獲批，適應(yīng)癥同該藥在美國市場最早獲批的上述2項(xiàng)適應(yīng)癥，并得以進(jìn)入醫(yī)保；2021年6月，該藥在美國獲批用于長期體重管理，且臨床研究結(jié)果顯示，持續(xù)接受該藥治療的肥胖癥患者能夠?qū)崿F(xiàn)68周后平均減重17%-18%。

2022年5月，替爾泊肽獲FDA批準(zhǔn)用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制（在飲食控制和運(yùn)動基礎(chǔ)上），隨后相繼在歐盟、日本等國家獲批。2023年11月禮來宣布替爾泊肽獲FDA批準(zhǔn)用于慢性體重管理。

6. 適應(yīng)癥：

除了降糖和減重優(yōu)秀效果之外，司美格魯肽還在積極探索新的適應(yīng)癥，如阿爾茲海默癥（AD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），在NASH藥物研發(fā)領(lǐng)域走在前列。值得關(guān)注的一點(diǎn)是，最近默沙東公布了其GLP-1R/GCGR雙重激動劑efinopegdutide在NASH領(lǐng)域優(yōu)秀的臨床結(jié)果，并且開展使用司美格魯肽作為對照的臨床2b試驗(yàn)，默沙東認(rèn)為他們的產(chǎn)品有可能成為“Best-in-class”產(chǎn)品。

據(jù)CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前，替爾泊肽在針對代謝類疾病進(jìn)行全面布局和快速推進(jìn)，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性腎功能衰減、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸暫停、心力衰竭等適應(yīng)癥。

圖6：司美格魯肽在研適應(yīng)癥

圖7：替爾泊肽在研適應(yīng)癥

來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心

國內(nèi)藥企出路在何方？

而禮來和諾和諾德的戰(zhàn)爭也遠(yuǎn)遠(yuǎn)還未停止，今年5月，禮來注冊了公司下一代產(chǎn)品Retatrutide治療患有心血管疾病以及肥胖疾病的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2025年可完成，這也是目前全球臨床進(jìn)度最快的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)減肥藥。諾和諾德自然也不會甘拜下風(fēng)，11月14日，諾和諾德啟動了CagriSema與替爾泊肽Tirzepatide頭對頭對照用于減肥的III期試驗(yàn)。CagriSema是司美格魯肽和卡格列肽的復(fù)方制劑，卡格列肽是一種長效的每周注射的胰淀素（amylin）類似物，胰淀素是一種胰島細(xì)胞激素，與胰島素一起由β細(xì)胞在攝入營養(yǎng)物后共同分泌。兩者聯(lián)合有著比司美格魯肽單藥更有效的減重降糖效果。

諾和諾德已于6月3日向中國NMPA提交司美格魯肽注射液減肥適應(yīng)癥的上市申請，8月，禮來替爾泊肽注射液減重適應(yīng)癥的注冊申請獲國家藥監(jiān)局受理。這兩款重磅減肥藥誰能最先落地國內(nèi)市場，讓我們拭目以待。

再將視野拉回國內(nèi)市場，國內(nèi)最早獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1藥物是華東醫(yī)藥的利拉魯肽類似物利魯平，于今年7月獲批，就在同月，仁會生物的貝那魯肽緊隨其后，成為國內(nèi)第一款獲批用于治療肥胖癥的原研藥，也是全球唯一的氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物。

我們根據(jù)Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺統(tǒng)計(jì)了目前全球市場GLP-1相關(guān)多靶點(diǎn)藥物的在研格局，可以看到，GLP-1R與GIPR、GCGR組成的雙靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)藥物都頗受各大藥企的青睞，在國內(nèi)市場，信達(dá)生物與禮來共同推進(jìn)的GCGR/GLP-1R雙重激動劑瑪仕度肽目前已進(jìn)展至臨床三期，具有同類最佳藥物潛力，有望成為首個(gè)國產(chǎn)減GCGR/GLP-1R雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥。

表1：GLP-1R相關(guān)多靶點(diǎn)藥物格局

來源：Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺，

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心

相關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測，2030年GLP-1相關(guān)藥物的年銷售額預(yù)計(jì)將超過1000億美元，有望超過PD-1/PD-L1成為全球市場規(guī)模最大的藥品品類，未來各藥企將持續(xù)瓜分減重藥物大蛋糕。關(guān)于GLP-1類藥物，除了多靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，口服給藥提高藥物可及性、適應(yīng)癥的拓展、長效制劑比如抗體藥物的研發(fā)以及副作用的降低等都是未來國內(nèi)藥企可以繼續(xù)深耕的重要方向。

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