來源：36氪

作者 | 黃繹達

編輯 | 鄭懷舟

4月10日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心的公示信息顯示，諾和諾德1類新藥amycretin片的臨床試驗申請（IND）已獲得受理。Amycretin片是一類GLP-1*amylin雙激動劑多肽，是繼司美格魯肽之后的新一代降糖/減肥藥，給藥方式為口服。

GLP-1激動劑作為降糖藥應(yīng)用到臨床已經(jīng)有近20年的歷史，近年來GLP-1藥物的爆火則是司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽等主流品種都拓展了減肥這一新的適應(yīng)癥，讓一個傳統(tǒng)的慢病用藥邁入了消費市場，因此不少咨詢機構(gòu)將GLP-1藥物的遠期市場空間看到了萬億水平。

借著司美格魯肽的爆火，諾和諾德股價在近3年多的時間里迎來了一輪持續(xù)暴漲。從21年初至24年的歷史高點，期間漲幅高達295%，且同期最大回撤也只不過22%，相比于翻了三倍的漲幅，這點回撤真不算什么。

那么，amycertin片在國內(nèi)IND獲受理對整個GLP-1激動劑市場都有哪些影響？投資GLP-1減肥藥資產(chǎn)又需要關(guān)注哪些重點？

01 研發(fā)管線擁擠，未來競爭格局將劣化

就amycertin片在國內(nèi)IND獲受理這一事件而言，對當(dāng)下國內(nèi)GLP-1減肥藥市場的影響非常有限，畢竟目前也只是到了獲批后可以開展臨床試驗的階段，假設(shè)一切順利，從一期開始招募受試者，到三期結(jié)束通常會有個幾年時間，盡管目前海外披露的臨床數(shù)據(jù)還不錯，但是臨床風(fēng)險依然無法忽視。

所以，對于市場競爭格局的直接影響，至少也要等到amycretin獲批上市后才能看到。不過amycretin片在國內(nèi)獲批IND，也能看出國內(nèi)GLP-1激動劑市場的競爭格局在逐步劣化，尤其是臨床管線已經(jīng)到了比較擁擠的狀態(tài)。

關(guān)于GLP-1減肥藥，國內(nèi)市場目前上市的主流品種有：諾和諾德的司美格魯肽、禮來的替爾泊肽、諾和諾德的利拉魯肽、華東醫(yī)藥的利拉魯肽仿制藥（23年獲批上市）、仁會藥業(yè)的貝那魯肽（創(chuàng)新藥）等。

這幾個藥里面，司美格魯肽可以說是當(dāng)紅炸子雞，說到減肥藥基本都會先想到它；替爾泊肽是這兩年剛上的新藥，臨床數(shù)據(jù)比前者更好看，目前增長強勁；利拉魯肽是老藥，減重效果不如新藥，而且一天一注射的給藥周期也是明顯的劣勢，前二者的給藥周期是7天一次，故而利拉魯肽相對式微；貝那魯肽最大的問題是一天內(nèi)要注射2~3次。

由此可見，當(dāng)下已上市品種之間的競爭還算相對良好，且主流品種優(yōu)勢明顯，但從研發(fā)管線來看，國內(nèi)GLP-1減肥藥未來的競爭會變得非常激烈。

目前，布局GLP-1激動劑的國內(nèi)藥企有二三十家之多，包括了仿制藥和創(chuàng)新藥。仿制藥的研發(fā)節(jié)奏主要考慮到專利到期的時間節(jié)點，利拉魯肽的化合物和晶體專利已分別于2017和2023年到期，而司美格魯肽的國內(nèi)專利則存在糾紛，相關(guān)訴訟尚在審理中，不考慮糾紛的話將專利到期時間在2026年。

所以，目前推進到臨床偏后期的項目主要集中在利拉魯肽，華東醫(yī)藥的利拉魯肽仿制藥已經(jīng)上市，聯(lián)邦制藥也到了NDA階段，東陽光藥、萬邦醫(yī)藥、先為達生物等公司的仿制藥也推進到了臨床3期；除此以外，還有不少企業(yè)也都布局了利拉魯肽仿制藥，不過臨床大都在降糖上。

同樣是考慮到專利到期的時間節(jié)點，司美格魯肽的仿制藥目前研發(fā)進度大都偏前期一些，進度最快的華東醫(yī)藥的仿制藥已推進到了臨床3期。國內(nèi)仿制藥目前的臨床進度屬于正常水平，當(dāng)然專利糾紛訴訟也帶來了一定變數(shù)，不排除國內(nèi)仿制藥提前上市的可能。

創(chuàng)新藥方面，根據(jù)收集到的公開信息，信達生物的瑪仕度肽在今年初推進到了NDA階段，上市在即；先為達生物的創(chuàng)新藥ecnoglutide目前推進到了臨床3期；目前在研項目推進到IND~臨床2期之間的國內(nèi)企業(yè)則有十幾家之多（近20個項目）。

國內(nèi)扎堆GLP-1減肥藥的同時，海外的在研管線也相當(dāng)擁擠。其中，阿斯利康、禮來的創(chuàng)新藥已經(jīng)推進到了臨床3期；MSD、安進、勃林格英格翰等知名藥企的相關(guān)品種則推進到了臨床1、2期。

目前的在研管線數(shù)量決定了未來參與到GLP-1減肥藥的玩家會非常多，Amycretin片在國內(nèi)獲批IND僅僅是個縮影。從研發(fā)進度來看，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，目前推進到臨床3期的項目數(shù)量已經(jīng)不少了。藥效方面，部分在研項目的階段性臨床數(shù)據(jù)非常亮眼，足以對已經(jīng)上市的存量品種構(gòu)成威脅。由此，估計未來5年內(nèi)GLP-1的競爭格局會有很大的變化。

而對于司美格魯肽而言，距離專利到期也就2年左右的時間，國內(nèi)的專利訴訟還存在一定變數(shù)，屆時仿制藥的大量涌入是可預(yù)見的，而且還要面對來自新藥的挑戰(zhàn)，上述因素都決定了司美格魯肽不可能一直獨美下去，尤其在經(jīng)過技術(shù)迭代后，藥品的先發(fā)優(yōu)勢未必會持續(xù)很久。

Amycretin片在國內(nèi)申請開展臨床試驗，也表明了諾和諾德對GLP-1減肥藥的前景有充分的認知，目前在減肥藥領(lǐng)域的布局可謂是多點開花，主要在研項目包括amycretin、cagrisema、PYY1875等多種新一代減肥藥。

02 多靶點與口服藥是核心研發(fā)方向

由于GLP-1激動劑主流的給藥方式是注射，注射的問題主要在于體驗差和風(fēng)險高，那么如果注射給藥周期偏短的話，對于長期用藥患者的用藥意愿、用藥體驗和用藥依從性都有影響。所以，GLP-1激動劑技術(shù)迭代的主要方向之一是提高給藥周期、實現(xiàn)長效化。

具體到品種上，05年在海外獲批上市的艾塞那肽，給藥周期為一天兩次，搭載了微球緩釋技術(shù)后，艾塞那肽的給藥周期延長到了一周一次。諾和諾德的利拉魯肽是一天一次，到通過添加基團修飾和改變關(guān)鍵蛋白序列等策略優(yōu)化出來的司美格魯肽，給藥周期延長到了一周一次。更長效的藥品也在開發(fā)中，比如四周給藥一次的安進AMG133，目前在國內(nèi)已經(jīng)獲批IND。

通過讓藥品長效化來提升患者用藥體驗的同時，提高藥效是新藥能否替代老藥的關(guān)鍵，從開發(fā)策略來看，多靶點是目前主流方向之一。典型案例是GLP-1*GIP雙激動劑替爾泊肽，相比于單靶點的司美格魯肽，替爾泊肽的減重效果更好，與司美格魯肽相比，給藥周期和給藥方式一致，藥效上的優(yōu)勢是替爾泊肽增長強勁的關(guān)鍵。

文首提到的amycretin，也是典型的雙靶點，即GLP-1和amylin雙激動劑，有口服片劑和注射兩種給藥方式，根據(jù)海外的臨床數(shù)據(jù)，amycretin口服片的減重效果大幅領(lǐng)先司美格魯肽，且安全性良好。除了上述兩個案例外，大部分的多靶點GLP-1減肥藥的減重效果都和強于單靶點競品，臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了多靶點策略在提升藥效方面潛力巨大。

與此同時，口服給藥方式目前也是GLP-1藥物開發(fā)的核心方向之一，主要是能夠解決長期注射體驗差的問題，且安全性更高。從臨床數(shù)據(jù)來看，單靶點的司美格魯肽口服片的減重效果與注射劑相當(dāng)，多靶點的amycretin口服片的減重效果還要更好。

然而，口服藥并非無懈可擊，在目前的技術(shù)水平下，口服藥的單位劑量明顯高于注射劑，其本質(zhì)是GLP-1口服藥的生物利用度太低，只能加大劑量以達到與注射劑相當(dāng)?shù)乃幮В@又會對GLP-1的產(chǎn)能會產(chǎn)生較大壓力。從目前的需求來看，受制于產(chǎn)能，全球GLP-1的產(chǎn)量偏緊，這么來看產(chǎn)能是目前限制口服藥發(fā)展的主要桎梏之一。

03 投資策略

GLP-1減肥藥作為近年來的爆款，不少國內(nèi)藥企也參與其中，從前文競爭格局與技術(shù)路徑部分可以看到，國產(chǎn)GLP-1減肥藥目前上市的不多，主要都是利拉魯肽的仿制藥，在研管線上則是仿制藥先行、創(chuàng)新藥跟進的形態(tài)。

利拉魯肽作為降糖藥是典型的老藥，三個專利中的化合物和晶體專利已分別在17年和23年到期，制劑專利將會在今年11月到期，國產(chǎn)仿制藥的研發(fā)進度也是盯著專利到期的時間點，比如降糖藥的老玩家華東醫(yī)藥很早就布局了利拉魯肽，適應(yīng)癥也是一開始放在降糖上，后來才拓展到減肥，國內(nèi)其他布局利拉魯肽仿制藥的藥企也大體是這個邏輯。

但是利拉魯肽作為減肥藥的缺陷主要有二，一個是給藥周期短，另一個是減肥效果相對較差。所以即便價格上有優(yōu)勢，由于上述兩個核心缺陷的存在，利拉魯肽很難對目前主流的司美格魯肽和替爾泊肽構(gòu)成威脅，所以利拉魯肽仿制藥對這些藥企的業(yè)績預(yù)期影響相對不大。

再看司美格魯肽的仿制藥，目前有部分國產(chǎn)仿制藥的研發(fā)進度已經(jīng)推進到臨床3期，但由于專利尚未到期，同時還有專利糾紛，即便這些國產(chǎn)仿制藥已經(jīng)獲批，在專利保護期內(nèi)依然不能上市銷售。但是一旦司美格魯肽的專利到期，或者專利糾紛被判無效，那么隨著國產(chǎn)仿制藥的上市，司美格魯肽將很快遭遇專利懸崖，這也是藥品生命周期的規(guī)律。

GLP-1減肥藥目前尚未納入醫(yī)保，不同于降糖藥，減肥適應(yīng)癥預(yù)計以后不太容易進入醫(yī)保，這對于國產(chǎn)GLP-1減肥藥反而是好事兒，雖說少了醫(yī)保支付，但是也不用擔(dān)心被帶量采購而影響業(yè)績。從目前的供需格局來看，減肥需求強勁將維持很長時間，好需求將會是相關(guān)品種的業(yè)績保障。

屆時國產(chǎn)司美格魯肽一旦上市，將憑借價格優(yōu)勢實現(xiàn)對原研藥的替代，這一部分銷售收入對即期業(yè)績將會產(chǎn)生很大的助力，那么率先獲批上市的品種會吃到先發(fā)優(yōu)勢的紅利。因此，可以關(guān)注目前研發(fā)進度靠前的企業(yè)，比如齊魯制藥、華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥、麗珠醫(yī)藥等企業(yè)。

國產(chǎn)GLP-1創(chuàng)新藥方面，機會還是要符合技術(shù)潮流，在藥效、給藥方式和長期化三個方面要對現(xiàn)有產(chǎn)品構(gòu)成優(yōu)勢。目前已上市的司美格魯肽、替爾泊肽的藥效已然是很好，7天一次的給藥周期也在接受范圍內(nèi)，如果在技術(shù)指標(biāo)上拉不開差距的話，新藥很難實現(xiàn)對舊品的替代，就類似阿達木單抗的情況。策略上，可以關(guān)注國產(chǎn)GLP-1創(chuàng)新藥的臨床數(shù)據(jù)來提前判斷投資價值。

最后再說回諾和諾德，司美格魯肽的專利懸崖將近，且在國內(nèi)還有專利糾紛，推出新一代的更強減肥/抗糖藥屬于基操。在諾和諾德的在研管線中，新一代的GLP-1減肥藥除了文首提到的amycretin片外，重磅品種還有AmylinR+GLP-1的復(fù)合多肽cagrisema，以及非GLP-1路徑的PYY多肽。

由此可見，再過幾年國內(nèi)減肥藥市場將進入列國紛爭的時代，創(chuàng)新藥、仿制藥、新藥、老藥同場競技，考慮到減肥本身濃厚的消費屬性，那么未來能夠出頭的品種，一定是在藥效、給藥方式、給藥周期、經(jīng)濟性等多方面做到了平衡。

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