7 月 27 日，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）醫(yī)療器械批準(zhǔn)證明文件送達信息顯示，仁會生物的貝那魯肽注射液獲批新適應(yīng)癥。

據(jù)仁會生物官網(wǎng)消息，本次獲批適應(yīng)癥為超重/肥胖，適用于BMI ≥ 28kg/m2 者，或 BMI ≥ 24kg/m2 伴隨至少一種體重相關(guān)合并癥（如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等），規(guī)格為 4.2mg（42000U）（2.1ml）/支。

圖源： 國家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖 

至此，首款獲批的國產(chǎn)原研「減肥針」正式誕生。

01 首個原研新藥，此前獲批的利拉魯肽為生物類似藥

7 月初，同屬持續(xù)火爆的 GLP-1 類藥物，中美華東的利拉魯肽注射液剛剛斬獲了「減肥針」在國內(nèi)的首個上市許可。利拉魯肽原研方為丹麥藥企諾和諾德，2020 年后各項專利陸續(xù)到期，首款獲批「減肥針」就是其生物類似藥。

而緊隨其后剛剛獲批的貝那魯肽則為 1 類新藥，是仁會生物的原研產(chǎn)品。

GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同時能延緩胃排空從而抑制食欲。

諾和諾德開發(fā)的利拉魯肽最早于 2009 年在歐盟作為 2 型糖尿病藥物上市。2014 年 12 月，美國 FDA 批準(zhǔn)其「超重或肥胖」的新適應(yīng)癥，開辟了 GLP-1 類藥物用于超重、肥胖治療的先河。

與利拉魯肽、司美格魯肽等主流的 GLP-1 受體激動劑類藥物有所不同，貝那魯肽與人 GLP-1 氨基酸序列相同，通過基因工程串聯(lián)表達技術(shù)制備[1]。

貝那魯肽 Ⅲ 期臨床試驗于 2019 年申報獲批，為國家科技重大專項 09 專項（重大新藥創(chuàng)制科技重大專項），是中國首個減重領(lǐng)域的注冊臨床試驗，也是全球首個全人源 GLP-1 類藥物的減重臨床試驗[2]。

入組的 434 名受試者，BMI ≥ 28kg/m2，或BMI ≥ 24kg/m2 并伴有以下至少一種表現(xiàn)：食欲旺盛， 餐前饑餓難忍，每餐進食量較多；合并高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝中的一種或幾種；合并負重關(guān)節(jié)疼痛；肥胖引起呼吸困難或有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。

采用規(guī)格 2.1ml:4.2mg（42000U）的貝那魯肽皮下注射；一天三次（TID），起始劑量為 0.06mg TID，逐步調(diào)整達目標(biāo)劑量 0.2mg TID。

試驗主要終點設(shè)置為 16 周時治療組和安慰劑組體重相對基線平均下降百分比差值，以及體重至少降低 5% 的比例的比較。[3]

主要終點和次要終點指標(biāo) 圖源：參考資料 3 

2021 年 10 月 26 日，該 Ⅲ 期臨床試驗通過國家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心綜合績效評價，未公布結(jié)果的具體數(shù)據(jù)[2]。

02 真實世界研究：3 個月減重 12.9%

貝那魯肽 2017 年作為 2 型糖尿病治療藥物上市后，在減重方面有一項真實世界研究發(fā)表于 Obesity Science & Practice。雖然回顧性、觀察性研究，在循證醫(yī)學(xué)體系中證據(jù)級別較低，但可以一窺其在真實診療環(huán)境中減重的實際療效[4,5]。

這項研究納入來自中國兩家中心的 314 例 2 型糖尿病患者，平均體重 77.94kg，BMI 均值為 27.95kg/m2。

患者在常規(guī)診療環(huán)境中接受治療，215 例給予貝那魯肽單藥，96 例給予貝那魯肽聯(lián)合甘精胰島素，3 例在上述兩種方案基礎(chǔ)上聯(lián)用二甲雙胍。1～2 周劑量滴定期后，超三分之二的患者貝那魯肽日劑量 ≥ 0.3mg，約二分之一的患者貝那魯肽日劑量 ≥ 0.48mg。

在減重方面的結(jié)果顯示，貝那魯肽治療前后平均體重下降 10.05kg，平均體重下降百分比 12.90%，較基線體重降低超 5% 和 10% 的患者分別達 84.96%、72.18%。

貝那魯肽回顧性研究減重數(shù)據(jù) 圖源：參考資料 5

目前國內(nèi)獲批減重的 GLP-1 類藥物只有利拉魯肽和貝那魯肽。

利拉魯肽 3 項 Ⅲ 期臨床試驗顯示，較基線體重降低 5% 和 10% 的患者比例分別為 60% 和三分之一 [6]。

其中，最大樣本（納入 3731 例患者）的一項為期 56 周，對象為年齡 ≥ 18 歲、無糖尿病、BMI ≥ 30kg/m2（或 BMI ≥ 27kg/m2 合并血脂異常或高血壓等肥胖并發(fā)癥）的患者，劑量 3mg/天，同時接受生活方式干預(yù)[7]。

利拉魯肽減重數(shù)據(jù) 圖源：參考資料 7

03 半衰期短需每天 3 針，或新增「皮下泵」給藥方式

利拉魯肽與貝那魯肽均為短效制劑，利拉魯肽半衰期 12～14 小時，1 天 1 針； 貝那魯肽半衰期僅 15 分鐘，1 天需打 3 針，即類似胰島素的「隨餐給藥」。

據(jù)仁會生物官網(wǎng)介紹，貝那魯肽 「 隨餐給藥，模擬天然 GLP-1 分泌模式，更加符合正常人的生理節(jié)律」；「 起效迅速、半衰期短，用藥后快速代謝，不在體內(nèi)累積或長時間停留， 腹脹、惡心等常見不良反應(yīng)持續(xù)時間更短、程度更輕 」。[8] 

但另一方面，肥胖需要長期管理、停藥后容易反彈，頻繁用藥的依從性問題也將影響藥物選擇和實際效果。從原型 GLP-1 到 GLP-1 受體激動劑藥代動力學(xué)特征不斷改進，半衰期從天然激素約 2～3 分鐘，發(fā)展為每天兩次（艾塞那肽 BID）、每天一次（利拉魯肽、利西那肽），甚至每周一次（艾賽那肽 ER、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽）[9]。

從目前一片紅海、火爆全球的 GLP-1 類藥物的研發(fā)風(fēng)向來看，更長半衰期、無創(chuàng)（口服）的給藥方式，似是更為主流的發(fā)展方向。

GLP-1 類藥物發(fā)展 圖源：參考資料 9 

最火「減肥針」司美格魯肽注射液，維持劑量為 2.4mg，每周 1 次，根據(jù) Ⅲb 期臨床試驗結(jié)果 68 周減重率為 15.8% [10]。司美格魯肽研發(fā)的口服制劑也已發(fā)布了用于減重的 Ⅲ 期臨床試驗結(jié)果，常規(guī)劑量為 14mg，每天 1 次[11]。

今年 6 月，禮來的 retatrutide 創(chuàng)下快速減重紀錄（48 周最高 24.2%）[12]。而短短 1 月后，禮來于 7 月 27 日再次披露，另一款在研新藥替爾泊肽，84 周減重率達 26.6%[13]。

禮來的這兩款可媲美減重手術(shù)的新藥，與司美格魯肽同為周制劑。而安進在研的雙特異性抗體多肽偶聯(lián)物 AMG133 則更長效，每月只需給藥 1 次[14]。

貝那魯肽作為糖尿病治療藥物上市后一直是仁會生物的核心產(chǎn)品，已被納入國家醫(yī)保，但銷售情況似乎并不如預(yù)期。根據(jù)仁會生物官網(wǎng)已公開的年報，2017 年到 2019 年銷售金額分別為 1360.71 萬元、2681.69 萬元和 5588.08 萬元[15]。

反觀彼時已擁有現(xiàn)象級產(chǎn)品司美格魯肽的諾和諾德，2019 年中國區(qū)收入 125.10 億丹麥克朗（約 128.97 億元），占糖尿病市場的 27.4%；GLP-1 業(yè)務(wù)收入是8.98 億丹麥克朗（約 9.26 億元），占 GLP-1 市場的 92.8% [16]。

針對人內(nèi)源性 GLP-1 半衰期短的問題，仁會生物曾借鑒胰島素泵做出了嘗試[17]。

「借鑒速效胰島素的皮下泵給藥方式，采用人工智能控制的藥物輸入泵裝置，可以方便連續(xù)給藥，更好地發(fā)揮貝那魯肽的臨床價值?！?strong>在 Ⅲ 期臨床試驗后期，仁會生物補充申請了泵給藥方式，于 2021 年 6 月 3 日獲批準(zhǔn)。[17]

國內(nèi)減肥市場規(guī)模正高速增長，從 2016 年不到 3 億元，增長到 2020 年的 19 億元，復(fù)合年增長率 64.6%。預(yù)計到 2025 年這一數(shù)字將達到 87 億元，并將保持高速增長至 2030 年達 149 億元。[18]

高減重率、安全、長效、無創(chuàng)，「減肥藥」研發(fā)發(fā)展趨勢將愈加明朗，百億國內(nèi)市場競爭方興，誰又會真正切中市場需求，成為下一個贏家？

本文來自微信公眾號“丁香園”（ID：dingxiangwang），作者：丁香園 DXY，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。

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