頭面部形態(tài)是一項(xiàng)由復(fù)雜形態(tài)組合形成的遺傳性狀。不同群體的頭面部特征具有顯著差異，與人類的起源、遷徙及進(jìn)化具有緊密的關(guān)聯(lián)。東亞與歐洲人群面部形態(tài)差異顯著，這背后受到怎樣的遺傳因素影響？是否存在自然選擇作用？同時(shí)，人臉形態(tài)數(shù)據(jù)維度高且復(fù)雜，如何結(jié)合數(shù)學(xué)與生物學(xué)進(jìn)行頭面部表型的量化？

為了解決上述問題，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所汪思佳研究員團(tuán)隊(duì)和中科院院士、復(fù)旦大學(xué)人類遺傳學(xué)與人類學(xué)系金力教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)對(duì)此展開深入研究，在迄今為止最大規(guī)模的東亞人群數(shù)據(jù)中，通過一套基于圖像分析與計(jì)算機(jī)算法的人類頭面部特征自動(dòng)量化方法，進(jìn)行了頭面部表型與基因型的相關(guān)分析。從遺傳與進(jìn)化的角度，解析了人類頭面部表型差異熱點(diǎn)規(guī)律，揭示了部分東亞獨(dú)特面部形態(tài)的遺傳作用機(jī)制，也定位出了造成歐亞面部差異的遺傳因素。

北京時(shí)間2022年4月7日晚，相關(guān)研究成果以《構(gòu)成東亞和歐洲人群面部形態(tài)差異的遺傳變異》（“Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations”）為題發(fā)表于國際權(quán)威期刊《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）。

優(yōu)化表型量化，解析東亞面部遺傳結(jié)構(gòu)

研究人員基于近10,000例3D人臉圖像，首先構(gòu)建了一套結(jié)合解剖學(xué)信息的面部分割方法。將面部區(qū)域聚合為10塊主要結(jié)構(gòu)，分別為額頭、眉弓、眼睛、顳部、顴部、鼻部、面頰、嘴上、嘴下以及下頜。這樣獲取的分割后面部表型能完美對(duì)應(yīng)到解剖學(xué)位置，為后續(xù)開展遺傳學(xué)解析奠定了基礎(chǔ)。

人類頭面部形態(tài)具有很高的遺傳度，人群間的面部差異究竟受到何種遺傳機(jī)制調(diào)控？利用多變量典型相關(guān)分析，研究者定位了244個(gè)影響東亞群體頭面部形態(tài)的遺傳變異，證實(shí)面部特征作為典型的復(fù)雜性狀由多基因共同影響。通過與歐洲團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)亞歐差異信號(hào)可能是功能同質(zhì)，因頻率變化而造成的。

研究還發(fā)現(xiàn)頭面部相關(guān)基因主要富集在胚胎發(fā)育后期調(diào)控基因的增強(qiáng)子中，參與骨骼系統(tǒng)發(fā)育、區(qū)域化模式調(diào)控以及組織生成等功能。全表型組關(guān)聯(lián)分析（PheWAS）則發(fā)現(xiàn)，影響面部形態(tài)的相關(guān)遺傳位點(diǎn)也影響著體成分、體質(zhì)和毛發(fā)等其他人體表型特征。

值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)，面部形態(tài)表型相關(guān)的位點(diǎn)rs6843082與房顫風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)，相關(guān)位點(diǎn)曾被報(bào)道可能影響心源性栓塞性中風(fēng)和缺血性中風(fēng)，這提示我們——面部特征表型可能與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)。

創(chuàng)新可視方法，展現(xiàn)歐亞面部差異特點(diǎn)

相較于歐洲人，東亞人的面頰更突出，眉弓、鼻部和更為平緩。這種不同人群間面部差異的遺傳機(jī)制吸引著眾多學(xué)者深入探究。

為了挖掘亞歐人群的關(guān)鍵面部差異的遺傳基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)首次將多基因評(píng)分（Polygenic Score，PGS）的方法推廣到復(fù)雜形狀表型上，創(chuàng)新性地提出了多基因形狀分析（Polygenic Shape Analysis，PSA）方法，為面部形態(tài)的模擬提供了可視化基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)歐亞不同人群的真實(shí)面部形態(tài)差異與利用PSA模擬的由遺傳因素影響的歐亞特征一致性很高，進(jìn)而定位了13個(gè)影響東亞特有面部特征相關(guān)的遺傳因素。同時(shí)，相關(guān)位點(diǎn)無論從效應(yīng)還是產(chǎn)生時(shí)間上而言，都能較好地符合東亞起源/衍生的猜測。

比如，rs8068343作為SOX9附近的獨(dú)立位點(diǎn)，在歐亞之間具有顯著的頻率差異，造成鼻部更突出的基因型在歐洲占據(jù)主導(dǎo)，研究者推測該位點(diǎn)很可能引起歐亞之間的鼻部差異，而SOX9附近的其余三個(gè)位點(diǎn)更多的影響人群內(nèi)部差異。

集成選擇分析，揭示鼻部適應(yīng)性選擇機(jī)制

這項(xiàng)研究利用了多種自然選擇分析方法，首次從遺傳角度挖掘了面部受到選擇的熱點(diǎn)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)歐亞鼻部差異很可能由于在歐洲受到適應(yīng)性選擇，在東亞受到遺傳漂變導(dǎo)致。

這一結(jié)論揭示了自然選擇導(dǎo)致不同群體面部鼻子形狀產(chǎn)生差異的機(jī)制，同時(shí)，提示研究者下一步可以結(jié)合古DNA及氣候數(shù)據(jù)開展分析，將古人鼻部與眉弓形態(tài)的進(jìn)化與氣候變化構(gòu)建關(guān)聯(lián)，為東亞人群體質(zhì)表型的復(fù)雜性和多樣性演化機(jī)制提供了新思路。

金力表示，本項(xiàng)成果是在人類表型組計(jì)劃推進(jìn)過程中，以表型組學(xué)理念、范式和方法開展生命科學(xué)研究的又一次成功嘗試。首次闡明了不同人群面部表型差異的潛在遺傳基礎(chǔ)，大大拓展了東亞面部表型遺傳學(xué)的知識(shí)，對(duì)人類自身的認(rèn)識(shí)具有重大意義。

復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士后張曼菲、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后吳思杰、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生杜思源、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士后錢微為該論文共同第一作者，汪思佳研究員、李嘉睿博士和人類遺傳學(xué)與人類學(xué)系金力院士為該論文的共同通訊作者。

本研究得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類）、上海市級(jí)科技重大專項(xiàng)“國際人類表型組計(jì)劃（一期）”、國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目、國家科技基礎(chǔ)性工作專項(xiàng)、中國科學(xué)院創(chuàng)新交叉團(tuán)隊(duì)、CAMS醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新基金項(xiàng)目的共同資助。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01038-7

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