目前，免疫治療逐漸應(yīng)用于臨床上多種腫瘤疾病的治療，還聯(lián)合手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)手段，讓更多患者有望獲得更好的治療效果。

然而，免疫治療這種新型治療方法在起效速度上因人而異，因此，不少患者和家屬都迫切地想要了解“用多久能起效？”“如果起效了，能維持多久？”等問題。

免疫治療起效慢？正常！

在臨床治療上，與放化療等傳統(tǒng)治療手段相比，免疫治療似乎起效比較慢。

PD-1/PD-L1抑制劑重新激活T細(xì)胞

免疫治療通過激活自身免疫功能攻擊腫瘤細(xì)胞，而免疫系統(tǒng)的反應(yīng)速度較慢?；煹葌鹘y(tǒng)治療則不同，可通過藥物直接殺滅腫瘤細(xì)胞。

因此，相比于傳統(tǒng)的化療和放療等治療方式，抗腫瘤免疫治療需要更多的時(shí)間來發(fā)揮作用，需要一定的治療周期和持續(xù)的監(jiān)測(cè)。

免疫治療多久起效？262例患者數(shù)據(jù)：3個(gè)月！

2019年2月，發(fā)表在國際腫瘤學(xué)權(quán)威雜志《Clinical Cancer Research》一項(xiàng)文章給出了具有指導(dǎo)性的答案。

《Clinical Cancer Research》截圖

該研究共納入了262名患者，156例接受抗PD-1抗體治療（納武利尤單抗，n =27；帕博利珠單抗，n=129），106例接受抗PD-L1抗體治療（阿替利珠單抗，n=47；度伐利尤單抗，n=59），其中93%的患者為晚期實(shí)體瘤患者，隨訪5年。

患者治療數(shù)據(jù)

臨床結(jié)果顯示，76名患者的腫瘤明顯縮小，在55例患者中觀察到部分緩解 （PR），即腫瘤明顯縮小，在21例患者中觀察到CR，即腫瘤完全消失。

值得注意的是，這76名起效的癌癥患者中，48名患者在3個(gè)月時(shí)呈現(xiàn)客觀緩解，且其中位PFS（無進(jìn)展生存期）為30個(gè)月，但中位OS（總生存期）未達(dá)到。

21例觀察到CR的患者中，中位隨訪45個(gè)月期間，從治療開始到CR的中位時(shí)間為11.5個(gè)月，中位crPFS未達(dá)到，只有3例患者在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)CR。

可見，免疫治療起效相對(duì)較慢，很多患者要3個(gè)月之后才開始見效。

免疫治療一旦起效，持續(xù)多久？

在上述第一個(gè)研究中，76名起效的患者中有39名患者因?yàn)楦鞣N原因停止了治療。其中的24位患者，可觀察到體內(nèi)的免疫治療療效一直在維持。這表明，免疫治療有較長的療效。

A：停藥后疾病進(jìn)展；B：停藥后的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

其實(shí)，越來越多的證據(jù)顯示由于副作用不耐受而提前停藥，似乎不影響療效。這可能與出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者治療效果會(huì)更好有關(guān)。

一項(xiàng)CheckMate 069研究（使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療惡性黑色素瘤）的臨床數(shù)據(jù)表明，即使患者由于毒性反應(yīng)等原因而終止用藥，治療的反應(yīng)仍可持續(xù)一段時(shí)間。

其中，66%的患者停止免疫治療后仍然在持續(xù)獲益，其中腫瘤的完全緩解率為20%，部分緩解率為46%，病情穩(wěn)定者為17%。停止免疫治療的癌癥患者的2年存活率和無疾病進(jìn)展率分別是71%和52%。

上述的臨床數(shù)據(jù)也表明，免疫治療具有長期、長效的免疫記憶。免疫治療具有獨(dú)特的“拖尾效應(yīng)”，這使得患者在接受免疫治療停藥后，腫瘤仍然會(huì)繼續(xù)反應(yīng)。

根據(jù)國內(nèi)外的指南推薦，一旦PD-1/PD-L1抑制劑起效，使用時(shí)間是2年；而根治性治療（如手術(shù)、同步放化療等）之后，PD-1/PD-L1作為輔助治療時(shí)，使用時(shí)間是1年。主要目的是保證免疫治療的療效。

臨床案例：停藥9個(gè)月，仍有持續(xù)療效

《J CLIN GASTROENTEROL》截圖

在《J CLIN GASTROENTEROL》期刊上，一篇病例報(bào)告公布了肝內(nèi)膽管癌停止帕博利珠單抗治療后的持久反應(yīng)。

這名肝內(nèi)膽管癌伴肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受了帕博利珠單抗治療。帕博利珠單抗給藥四次（三周一次）后，CA19-9血清水平降至正常范圍，CT顯示轉(zhuǎn)移性肝腫瘤和增大的肝門淋巴結(jié)明顯變小。但是，14次用藥后出現(xiàn)軀干和四肢瘙癢和皮疹，并被診斷為大皰性類天皰瘡。因此停止帕博利珠單抗治療，開始對(duì)大皰性類天皰瘡進(jìn)行治療。

腹部MRI顯示第二次手術(shù)后4個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)；停止派姆單抗治療9個(gè)月后復(fù)發(fā)病變未見變化（e，f）

令人意想不到的是，在停止治療9個(gè)月后，患者仍然存活，沒有腫瘤復(fù)發(fā)，這也意味著即使停用帕博利珠單抗治療肝內(nèi)膽管癌多發(fā)性轉(zhuǎn)移后，該患者仍有持久的反應(yīng)。

43例患者：無疾病進(jìn)展6個(gè)月后停用，腫瘤持續(xù)緩解

Cancer雜志上發(fā)表了來自韓國的一項(xiàng)回顧性研究，共納入139例晚期NSCLC患者。在完成2年ICI治療的96名患者中，85.4%的患者出現(xiàn)了緩解。最佳緩解分布如下：完全緩解（CR）6例（6.3%），部分緩解（PR） 76例（79.2%）， 病變穩(wěn)定（SD） 14例（14.6%）。

患者治療數(shù)

43例治療超過6個(gè)月后停止ICI治療且無疾病進(jìn)展的患者中，中位治療時(shí)間10.5個(gè)月，90.7%的患者獲得緩解，最佳緩解分布：CR 2例（4.7%），PR 37例（86.0%），SD 4例（9.3%）。

研究表明，在完成2年ICI治療的患者中，有相當(dāng)高比例的患者繼續(xù)出現(xiàn)長期 PFS。即使在無疾病進(jìn)展的患者6個(gè)月后停用ICI，它們也可能獲得持久的緩解，并促進(jìn)長期生存。

免疫細(xì)胞治療：單次NK療法，可形成至少長達(dá)36周的長期免疫記憶

NK細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞

同樣屬于免疫治療范疇的免疫細(xì)胞治療，療效能持續(xù)多久呢？對(duì)于免疫細(xì)胞治療，其免疫記憶一般能夠維持48小時(shí)至15天。

接下來，用NK療法舉例。iNKT癌癥治療（NK療法的一種）是繼NKT細(xì)胞療法之后，日本相關(guān)醫(yī)學(xué)人員又開發(fā)出更新一代的癌癥治療方法，具有特異性及非特異性雙向抗腫瘤作用，可以同時(shí)激活先天免疫與獲得性免疫。

在此情況下，NK療法一旦奏效，獲得性免疫可以激活免疫記憶細(xì)胞，被活化的免疫記憶細(xì)胞可以殘留在體內(nèi)，發(fā)揮長期免疫記憶作用。

從理論上說，單次的NK療法（一個(gè)療程2次注射），可形成至少長達(dá)36周的長期免疫記憶。

iNKT癌癥治療

具體的療效因人而異，對(duì)病情的緩解情況也不相同，其中包括腫瘤完全消失、長期不變、減緩癌癥進(jìn)展、降低放、化療的副作用。

因此，對(duì)于免疫細(xì)胞治療，應(yīng)根據(jù)檢查結(jié)果等的基礎(chǔ)上，決定之后治療方案，可以重復(fù)治療周期或結(jié)束治療，以保證和鞏固療效。

小結(jié)

隨著免疫藥物治療、免疫細(xì)胞治療的逐步應(yīng)用，為眾多腫瘤患者帶來新的希望，尤其是為晚期患者提供了多一個(gè)選擇，能夠發(fā)揮延長患者生命、提升生活質(zhì)量、減少復(fù)發(fā)等作用。

如今，我們已經(jīng)不能將癌癥與“絕癥”直接劃上等號(hào)，腫瘤逐漸成為可治愈、可控的“慢性病”。對(duì)于免疫治療的時(shí)間、效果等，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行評(píng)估，堅(jiān)持用藥，從而保證最大獲益。

參考資料：

[1]Gauci ML, Lanoy E, Champiat S, Caramella C, Ammari S, Aspeslagh S, Varga A, Baldini C, Bahleda R, Gazzah A, Michot JM, Postel-Vinay S, Angevin E, Ribrag V, Hollebecque A, Soria JC, Robert C, Massard C, Marabelle A. Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):946-956. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0793. Epub 2018 Oct 8. PMID: 30297458.

[2]Eguchi S, Shinkawa H, Sato Y, Nakai K, Takemura S, Tanaka S, Amano R, Kimura K, Ohira G, Nishio K, Kinoshita M, Tauchi J, Miyazaki T, Ishihara A, Shirai D, Kubo S. Durable response after discontinuation of pembrolizumab therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report. Clin J Gastroenterol. 2021 Jun;14(3):858-865. doi: 10.1007/s12328-021-01396-5. Epub 2021 Apr 2. PMID: 33811313.

[3]Kim H, Kim DW, Kim M, Lee Y, Ahn HK, Cho JH, Kim IH, Lee YG, Shin SH, Park SE, Jung J, Kang EJ, Ahn MJ. Long-term outcomes in patients with advanced and/or metastatic non-small cell lung cancer who completed 2 years of immune checkpoint inhibitors or achieved a durable response after discontinuation without disease progression: Multicenter, real-world data (KCSG LU20-11). Cancer. 2022 Feb 15;128(4):778-787. doi: 10.1002/cncr.33984. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34705268; PMCID: PMC9297884.

[4]https://www.sohu.com/a/622775051_120376170

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