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癲癇持續(xù)狀態(tài)如何治療？最全治療方案看這篇

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年04月21日 14:42

近日，在第 76 屆美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)（AAN 2024）上，Clio Rubinos 博士進(jìn)行了關(guān)于難治性和超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（Refractory and Super Refractory Status Epilepticus）治療方法的主題匯報(bào)。

一

首先復(fù)習(xí)一下難治性、超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的概念

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）：盡管使用了至少兩種種類和劑量均適宜的腸外抗發(fā)作藥物，包括苯二氮卓類藥物，但仍持續(xù)存在的 SE。該診斷不需要特定的發(fā)作持續(xù)時(shí)間限定。持續(xù)時(shí)間超過7天的SE稱為長(zhǎng)時(shí)間 RSE。

超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（SRSE）：在麻醉藥物（如咪達(dá)唑侖、異丙酚、苯巴比妥、硫噴妥鈉、氯胺酮和其他在麻醉劑量下使用的藥物）開始使用后持續(xù)至少 24 小時(shí)，在用藥時(shí) SE 仍無法終止發(fā)作；或在藥物減停后癲癇復(fù)發(fā)、需要再次開始麻醉治療。

不同時(shí)期癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療策略【REF 1】

由上圖可見，有關(guān)癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線與二線治療已有諸多證據(jù)報(bào)道，而對(duì)于 SE 的三線治療目前仍缺乏相關(guān)證據(jù)支持。

二

癲癇持續(xù)狀態(tài)的三線治療：麻醉藥物的應(yīng)用

目前癲癇持續(xù)狀態(tài)的國(guó)際治療指南建議立即使用苯二氮卓類藥物（勞拉西泮、咪達(dá)唑侖等）作為一線抗癲癇藥物，持續(xù)發(fā)作者再給予非麻醉二線抗癲癇藥物，發(fā)作仍難以控制者進(jìn)一步給予麻醉藥物誘導(dǎo)治療性人工昏迷（therapeutic coma）來終止發(fā)作。

關(guān)于誘導(dǎo)治療性昏迷作為第三線治療的方案，神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)（2012）提出：

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)使用麻醉劑需要持續(xù)腦電監(jiān)測(cè)，治療目標(biāo)是腦電圖（cEEG）結(jié)果呈現(xiàn)癇性活動(dòng)終止或爆發(fā)抑制模式。

麻醉誘導(dǎo)治療性昏迷的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚，可常規(guī)維持 24-48 h 電驚厥控制（electrographic seizure control），隨后逐漸停用持續(xù)輸注的 ASMs。

美國(guó)癲癇學(xué)會(huì)（2016）提出：

對(duì)于癲癇持續(xù)狀態(tài)第三階段（即進(jìn)入 SE 后 40-60 min）尚無明確證據(jù)指導(dǎo)治療意見。

治療方法包括：重復(fù)二線治療或達(dá)到麻醉劑量的硫噴妥鈉、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥或異丙酚（均需要采用連續(xù) cEEG 監(jiān)測(cè)）；

需要三盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較腸外麻醉和非麻醉 ASMs 治療 CRSE 的有效性。

?1.國(guó)外常用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的麻醉藥概述：

許多類似藥物的機(jī)制多為作用于 GABAA 受體或 NMDA 受體，需注意麻醉藥物的副作用，如苯巴比妥的藥物清除時(shí)間長(zhǎng)，丙泊酚使用時(shí)需檢查乳酸水平，咪達(dá)唑侖長(zhǎng)時(shí)間用藥會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，氯胺酮可能引起呼吸刺激和代謝性酸中毒。值得注意的是，苯巴比妥還會(huì)導(dǎo)致體溫過低，從而降低藥物代謝酶的活性，導(dǎo)致藥物清除時(shí)間的延長(zhǎng)。

?2.RSE 的麻醉藥物相關(guān)研究【REF 2】：

一線用藥多考慮丙泊酚或咪達(dá)唑侖；

苯巴比妥更傾向于用于 SRSE；

持續(xù)腦電圖（cEEG）監(jiān)測(cè)對(duì)于評(píng)估治療反應(yīng)至關(guān)重要；

2010 年以后發(fā)表的文獻(xiàn)中 cEEG 監(jiān)測(cè)率較高。

我們擁有的大多數(shù)數(shù)據(jù)都是 2a/2b 類證據(jù)：無論使用何種麻醉劑，實(shí)現(xiàn)對(duì) EEG 背景（如爆發(fā)或完全抑制）的抑制、并及時(shí)啟動(dòng)治療，將為即刻和長(zhǎng)期的癲癇發(fā)作管理提供最為有益的幫助。

?3.麻醉藥物用于 RSE 治療效果與長(zhǎng)期管理的研究：

麻醉藥物在參與 RSE 治療的維持及撤藥過程中可出現(xiàn)突破性癲癇發(fā)作（Breakthrough seizures）和撤退性癲癇發(fā)作（Withdrawal seizures）。其中突破性癲癇發(fā)作指 RSE 患者在麻醉藥物輸注期間仍出現(xiàn)臨床發(fā)作或腦電圖提示的癇性發(fā)作；撤退性發(fā)作則指已得到控制的 RSE 患者在麻醉藥物減藥撤藥過程中再次出現(xiàn)臨床或腦電圖上的癇性發(fā)作。目前有兩項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究就這兩個(gè)指標(biāo)評(píng)估了常用麻醉藥物（丙泊酚、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥）對(duì) RSE 的治療效果。

在 2002 年的研究中提示，苯巴比妥對(duì)于突破性癲癇發(fā)作效果更優(yōu)。但值得注意的是，應(yīng)用苯巴比妥的患者中接受持續(xù)腦電檢測(cè)的比例（27%）明顯低于應(yīng)用咪達(dá)唑侖的患者（80%），這可能導(dǎo)致了癲癇發(fā)作監(jiān)測(cè)的遺漏以及結(jié)果的偏差（REF 3-4）。在 2024 年的最新研究中則指出幾種麻醉藥物對(duì) RSE 的治療效果相仿。

?4.麻醉藥物使用可能引起的并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)：

麻醉藥物常伴有低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。有兩篇系統(tǒng)性回顧均顯示苯巴比妥誘發(fā)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于另外兩類麻醉藥物。死亡率方面，2002 年的研究顯示三種藥物無差別，但最新研究提示丙泊酚治療的 RSE 患者有更低的死亡率。但該研究也指出一項(xiàng)潛在的偏差，即死亡患者的 RSE 病因多是急性腦損傷而不是慢性癲癇，而丙泊酚多應(yīng)用于已患有癲癇的 RSE 患者，這可能與其較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

?5.麻醉藥物誘導(dǎo)治療性人工昏迷的維持時(shí)間及其臨床轉(zhuǎn)歸：

麻醉藥物誘導(dǎo)治療性昏迷（Therapeutic Coma）持續(xù)時(shí)間與機(jī)械通氣時(shí)間常和患者的總住院時(shí)間延長(zhǎng)以及癲癇再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，而與出院時(shí)的神經(jīng)功能障礙、死亡率、住院期間并發(fā)癥等并不相關(guān)。此外，在麻醉藥物治療的初始階段，較高的昏迷誘導(dǎo)劑量與較高的生存率、較少的在院期間并發(fā)癥，患者獲得更長(zhǎng)效的癲癇發(fā)作控制，以及出院時(shí)具有更好的神經(jīng)功能檢查結(jié)果相關(guān)（REF 5）。

?6.最佳的麻醉藥物的個(gè)體化選擇：

6.1.丙泊酚

需要考慮丙泊酚的安全性，因?yàn)樗梢砸鸨捶虞斪⒕C合征。丙泊酚輸注綜合征：代謝性酸中毒，橫紋肌溶解，心臟驟停。在長(zhǎng)時(shí)間（＞ 48 小時(shí)）使用高劑量（＞80 mcg/kg/min）時(shí)需謹(jǐn)慎。

6.2.咪達(dá)唑侖

咪達(dá)唑侖由于不含溶劑丙二醇，導(dǎo)致低血壓的可能性較低，在特定的臨床情況下可優(yōu)先使用。其缺點(diǎn)是存在快速抗藥反應(yīng)，且在 ICU 長(zhǎng)期中使用會(huì)導(dǎo)致蘇醒延遲。

6.3.苯巴比妥

可能比咪達(dá)唑侖具有更高的急性控制 RSE 的成功率，但可能有更多的不良反應(yīng)：如低血壓、低鉀血癥、免疫抑制、麻痹性腸梗阻、心臟毒性、肝功能障礙和丙二醇毒性。

6.4.氯胺酮（在國(guó)外的研究中值得注意和早期應(yīng)用的藥物）

氯胺酮是一種 NMDA 受體拮抗劑，且可通過調(diào)節(jié)一些細(xì)胞因子以減輕炎癥反應(yīng)。氯胺酮最好與 GABA 能藥物聯(lián)合，并在早期應(yīng)用。在藥物副反應(yīng)方面，它的擬交感神經(jīng)作用可導(dǎo)致高血壓，但無心血管抑制，且氯胺酮不會(huì)升高顱內(nèi)壓?！緍ef 6-11】

三

罕見的 SE 類型：NORSE 和 FIRES

?1.概念

新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NORSE）

NORSE 是一種對(duì)于臨床表現(xiàn)的的診斷而非特異性診斷，患者先前未患有癲癇及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、且無明確急性或活動(dòng)性的結(jié)構(gòu)、毒性或代謝方面病因。

熱性感染相關(guān)癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES）

FIRES 屬于 NORSE 的一個(gè)亞類?；颊叽嬖谇膀?qū)的熱性感染，發(fā)熱開始于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作前 2 周至 24 小時(shí)之間。無年齡界限：可以是嬰兒，兒童或成人，各年齡患者均可診斷。

?2.免疫治療【ref 12】

NORSE 和 FIRES 通過常規(guī)治療很少能控制癲癇發(fā)作，需要在 72 小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)免疫治療。

推薦高劑量甲基強(qiáng)的松龍（1 g/天，持續(xù) 3-5 天）聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（0.4 g/kg/天，持續(xù) 5 天）或血漿置換（5-7 次置換），然后使用利妥昔單抗治療已證實(shí)或疑似抗體介導(dǎo)的腦炎。

一線治療方案：

甲潑尼龍 20-30 mg/kg /天(最高可達(dá) 1g/天)，持續(xù) 3-5 天；

IVIG 2 mg/kg，持續(xù) 2-5 天或與甲潑尼龍合用；

血漿置換 3-5 次，隔日進(jìn)行。

二線治療方案：

疑似自身免疫性抗體相關(guān)?？墒褂美孜魡慰梗好恐?375 mg/m2 體表面積，四次給藥；

病因未明的隱源性疾病?？墒褂冒⒛前诇兀ˋnakinra，每日 2 次,每次 5 mg/kg）；或使用托珠單抗（8 mg/kg ,每月 1 次,連用 2 個(gè)周期以上）

?3.其他治療方法【ref 13】

（1）生酮飲食：其抗驚厥作用可能歸因于增加谷氨酰胺和 GABA 的合成。注意避免隱性碳水化合物的攝入。

（2）鎂離子輸注：抑制N-甲基- d-天冬氨酸（NMDA）受體。建議方案：初始劑量為 4 g，然后以 2-6 g/h 持續(xù)輸注，目標(biāo)鎂離子血清水平為 3.5 mmol/L。目前臨床應(yīng)用證據(jù)有限。

（3）吡哆醇替代：產(chǎn)生 GABA 需要吡哆醇；高達(dá) 80 % 的苯巴比妥抵抗的癲癇持續(xù)狀態(tài)（established or benzodiazepine-resistant status epilepticuse，eSE）患者存在吡哆醇缺乏；目前沒有明確的給藥劑量數(shù)據(jù)。

（4）免疫調(diào)節(jié)劑：① THE STATUS TRIAL(SAGE-547 輔助治療在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的應(yīng)用試驗(yàn)) ：四氫孕酮（Allopregnanolone）是一種 GABA 受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。然而目前在癲癇持續(xù)狀態(tài)的對(duì)照組和干預(yù)組之間并未發(fā)現(xiàn)終止癲癇發(fā)作效率的顯著差異。② 癲癇持續(xù)狀態(tài)的隨機(jī)化治療 (RAISE)：目前一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究評(píng)估IV ganaxolone（一種別孕烯醇酮類似物），在難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中的作用。

（5）神經(jīng)調(diào)控技術(shù)：① 電休克治療（Electroconvulsive therapy）：其原理為可能刺激內(nèi)源性 GABA 能通路的激活。② 經(jīng)顱磁刺激與迷走神經(jīng)刺激/深部腦刺激與經(jīng)顱直流電刺激：目前應(yīng)用數(shù)據(jù)仍較為有限。

（6）擇期神經(jīng)外科手術(shù)：當(dāng)致癇灶較為明確時(shí)，可考慮外科手術(shù)。

（7）低溫治療/亞低溫治療：HYBERNATUS 多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在 3 個(gè)月的功能性結(jié)果中未提示該療法的益處；且由于低溫環(huán)境降低了藥物清除率，應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)抗發(fā)作藥物 ASM 的水平。

總體來說，關(guān)于 RSE 與 SRSE 的建議如下：

● 需要 EEG 指導(dǎo)用于 RSE 的麻醉藥物的合理應(yīng)用；

● 根據(jù)患者潛在的合并癥選擇麻醉用藥方案，特別是氯胺酮的早期應(yīng)用；

● 較短的持續(xù)時(shí)間、更深的治療性昏迷往往提示 RSE 的治療可能是有效的；

● 如果懷疑患者存在 NORSE 或 FIRES，應(yīng)當(dāng) 72 小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)免疫治療；

● 積極考慮 SRSE 的替代療法，不要輕易放棄治療。

審核專家：