作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院  楊菁 范建高

代謝相關(guān)脂肪性肝病是目前所說(shuō)的非酒精性脂肪性肝病的最為重要的類型，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。近20年來(lái)，代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，現(xiàn)已累及全球25%的人口，是慢性肝病和肝酶異常的第一大病因。全球代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝臟并發(fā)癥和死亡病例越來(lái)越多，嚴(yán)重危害人類健康。當(dāng)前代謝相關(guān)脂肪性肝病的患病率的地區(qū)差異不再明顯，亞洲國(guó)家代謝相關(guān)脂肪性肝病患病率甚至高于西歐和北美，并且代謝相關(guān)脂肪性肝病的起病漸趨低齡化。
至今，國(guó)內(nèi)外尚缺乏治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的特效藥物，生活方式干預(yù)雖能兼顧防治代謝相關(guān)脂肪性肝病和代謝心血管危險(xiǎn)因素但是難以實(shí)施。在代謝相關(guān)脂肪性肝病的漫長(zhǎng)演變過(guò)程中，慢性炎癥損傷引起肝臟修復(fù)反應(yīng)，可以導(dǎo)致肝纖維化肝硬化和肝細(xì)胞癌。因此，防止代謝相關(guān)脂肪性肝病進(jìn)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌是代謝相關(guān)脂肪性肝病患者管理的重要環(huán)節(jié)，而代謝相關(guān)脂肪性肝病的異質(zhì)性無(wú)疑增加了臨床識(shí)別這些進(jìn)展期肝病患者的難度。當(dāng)前有必要根據(jù)代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素來(lái)分層管理患者，并加強(qiáng)肝細(xì)胞癌高危人群肝細(xì)胞癌的預(yù)防和監(jiān)測(cè)。鑒于代謝相關(guān)脂肪性肝病是代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)，其與肥胖癥、血脂異常、2型糖尿病和高血壓病關(guān)系密切。最近，Kanwal等回顧性分析美國(guó)退伍軍人健康管理局的代謝相關(guān)脂肪性肝病隊(duì)列人群發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、肥胖、血脂異常和高血壓等都可獨(dú)立促進(jìn)肝病進(jìn)展，并且這些代謝心血管危險(xiǎn)因素有協(xié)同傷害肝臟的作用。
體重增加和肥胖僅次于吸煙是當(dāng)前癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。除肝細(xì)胞癌以外，肥胖及其相關(guān)代謝相關(guān)脂肪性肝病還與結(jié)直腸腫瘤、乳腺癌、膽管細(xì)胞癌、膽囊癌等惡性腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)，肥胖的致癌作用及其機(jī)制值得深入研究。肥胖和血脂異常是代謝相關(guān)脂肪性肝病的重要危險(xiǎn)因素，它們對(duì)肝臟病變的進(jìn)展有獨(dú)特的影響。其一，肥胖和血脂紊亂都能引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚和活性氧生成增多，誘發(fā)線粒體、過(guò)氧化物酶體和微粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)、肝臟細(xì)胞增殖，肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化。促炎性細(xì)胞因子又能增強(qiáng)活性氧的釋放和細(xì)胞損傷，從而形成惡性循環(huán)。其二，肥胖會(huì)導(dǎo)致瘦素表達(dá)失調(diào)。瘦素是一種與飽腹感釋放有關(guān)的激素，有助于分解代謝狀態(tài)的產(chǎn)生。瘦素調(diào)節(jié)的改變可導(dǎo)致胰島素抵抗及其相關(guān)肝細(xì)胞脂肪變，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成釋放腫瘤壞死因子-α等炎癥因子。腫瘤壞死因子-α是一種與肝纖維化和肝細(xì)胞癌有關(guān)的促炎性細(xì)胞因子，其可誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶的激活，導(dǎo)致正常的胰島素受體信號(hào)受損，也可與核因子κB相互作用促進(jìn)凋亡、炎癥、增殖和血管生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。其三，肥胖相關(guān)的胰島素樣生長(zhǎng)因子的增加，可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移直接促進(jìn)肝細(xì)胞癌變。最近有研究發(fā)現(xiàn)，減肥和體育鍛煉可以降低肥胖患者肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
高血壓看似不能直接影響肝纖維化進(jìn)展與肝細(xì)胞癌的發(fā)生，但血壓與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)具有持續(xù)和一致的關(guān)系，而心血管疾病是代謝相關(guān)脂肪性肝病患者最常見(jiàn)的死亡原因。越來(lái)越多的證據(jù)還表明，代謝相關(guān)脂肪性肝病的嚴(yán)重程度與亞臨床心肌重塑和功能障礙、慢性腎病、視網(wǎng)膜血管改變、充血性心力衰竭、以及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。
鑒于2型糖尿病不僅單獨(dú)顯著促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，而且顯著增強(qiáng)其他代謝因素的不良影響，2型糖尿病是代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的特殊影響因素。最近的一項(xiàng)全球流行病學(xué)調(diào)查的薈翠分析顯示，2型糖尿病患者代謝相關(guān)脂肪性肝病患病率為57.8%。多項(xiàng)研究報(bào)道2型糖尿病與肝細(xì)胞癌的相關(guān)性最強(qiáng)，高胰島素血癥和增多的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1分別與相應(yīng)的受體結(jié)合后刺激細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病還可通過(guò)激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)肝細(xì)胞基因組不穩(wěn)定和肝細(xì)胞凋亡受抑制，從而參與肝細(xì)胞的癌變。此外，代謝相關(guān)脂肪性肝病合并2型糖尿病患者并存的腸道細(xì)菌易位和肝臟鐵沉積增加也可促進(jìn)肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。及時(shí)有效控制代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的血糖水平以及長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍或他汀類藥物可以降低2型糖尿病相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，確切作用和潛在機(jī)制至今尚不明確。
有趣的是，Kanwal等評(píng)估了肥胖、血脂異常，特別是2型糖尿病與非肝硬化患者肝細(xì)胞癌發(fā)生的相關(guān)性。在這項(xiàng)研究中，代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的概率顯著高于無(wú)肝硬化的病例，大約20%的肝細(xì)胞癌發(fā)生在無(wú)肝硬化的代謝相關(guān)脂肪性肝病病例，這對(duì)當(dāng)前僅給有肝硬化的病例篩查肝細(xì)胞癌的策略提出挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有大多數(shù)研究將糖尿病和肥胖相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)病歸因于炎癥模型，無(wú)肝硬化背景的肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制可能與肝硬化并發(fā)肝細(xì)胞癌不同，當(dāng)前需要加強(qiáng)這方面的基礎(chǔ)研究。無(wú)獨(dú)有偶，最近一項(xiàng)歐洲研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化肝細(xì)胞癌和2型糖尿病之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示表觀遺傳和環(huán)境因素參與2型糖尿病、代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝細(xì)胞癌的發(fā)病。最近Grohmann等通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)肥胖通過(guò)不同的發(fā)病機(jī)制分別誘導(dǎo)NASH肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。
總之，Kanwal等的研究結(jié)果能夠幫助臨床醫(yī)生對(duì)有肝病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的代謝相關(guān)脂肪性肝病個(gè)體進(jìn)行更好的分層管理。在肥胖、2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病的漫長(zhǎng)病程中，激素軸和細(xì)胞因子通路失調(diào)，引起代謝性炎癥和免疫損傷之間的惡性循環(huán)，從而可能誘發(fā)導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的慢性活動(dòng)性炎癥狀態(tài)。遺傳和表觀遺傳因素與宿主的代謝因素和環(huán)境因素錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用和級(jí)聯(lián)反應(yīng)，共同促進(jìn)代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展。通過(guò)節(jié)制飲食、增加運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上及時(shí)應(yīng)用阿斯匹林、二甲雙胍、他汀等藥物有效減肥和調(diào)整糖脂代謝紊亂，有可能阻止代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝病進(jìn)展和降低肝病殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合征相關(guān)的脂肪性肝病的疾病譜包括肝硬化和肝細(xì)胞癌，而肝硬化并非肥胖和代謝綜合征患者肝細(xì)胞癌發(fā)生的必備條件，在代謝綜合征的諸多組分中誰(shuí)是肝細(xì)胞癌發(fā)病的真正元兇仍需研究證實(shí)，當(dāng)前仍需加強(qiáng)代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制的研究以尋找分子靶標(biāo)用于癌癥篩查和干預(yù)。

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