脂肪細(xì)胞在冷刺激條件下會(huì)引發(fā)產(chǎn)熱，研究人員希望開發(fā)一種可以直接靶向脂肪組織模擬這種生理產(chǎn)熱的藥物，有效抑制高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的肥胖癥。但該研究中遇到的最大挑戰(zhàn)是：傳統(tǒng)的藥物研究策略主要基于明確的單一靶點(diǎn)，但是“脂肪直接受冷刺激引起產(chǎn)熱”的詳細(xì)機(jī)制未知，藥物靶點(diǎn)不明，因而傳統(tǒng)研究手段受到限制。2021年3月2日，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院糖尿病研究所 劉軍力 團(tuán)隊(duì)等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 雜志在線發(fā)表了題為： The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)從傳統(tǒng)中藥 貫葉連翹 中提取的化合物貫葉金絲桃素 （HPF） ， 能夠促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱，從而有效減肥并改善代謝，為肥胖治療開辟了全新方向。此外，該研究還通過(guò)有限水解酶質(zhì)譜法鑒定出二氫脂酰胺S-乙?；D(zhuǎn)移酶  （Dlat） 為貫葉金絲桃素（HPF）的直接分子靶標(biāo)，揭示了Dlat對(duì)HPF介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱有至關(guān)重要的作用。

劉軍力課題將CMAP基因組系統(tǒng)關(guān)聯(lián)技術(shù)（Connectivity Map）應(yīng)用于該問(wèn)題的研究中。區(qū)別于基于“單一靶點(diǎn)”的傳統(tǒng)方法，CMAP技術(shù)同時(shí)靶向批量的基因變化來(lái)研究促進(jìn)脂肪產(chǎn)熱小分子。

基于該技術(shù)，研究人員篩選得到一種天然小分子貫葉金絲桃素（HPF）。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HPF可以有效促進(jìn)肥胖小鼠脂肪產(chǎn)熱并降低體重，而且它的作用機(jī)制并不依賴神經(jīng)系統(tǒng)和β3-AR受體，通過(guò)激活A(yù)MPK/PGC1α，促進(jìn)Ucp1等產(chǎn)熱基因的表達(dá)，毒副作用低。

探究活性化合物的直接作用靶點(diǎn)一直是本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究人員利用蛋白酶 K水解蛋白容易被干擾的特點(diǎn)，發(fā)展了基于質(zhì)譜學(xué)的小分子靶點(diǎn)研究技術(shù)—有限水解酶質(zhì)譜法（LiP-SMap）。該策略相對(duì)于以往研究小分子靶點(diǎn)的方法更加簡(jiǎn)易便捷，可操作性高。

基于該策略，研究人員篩選得到HPF的直接作用靶蛋白二氫脂酰胺S-乙?；D(zhuǎn)移酶 （dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat）。Dlat在脂肪產(chǎn)熱和脂質(zhì)調(diào)控中的作用在此前鮮有報(bào)道。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)毛細(xì)管電泳實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)Dlat與HPF結(jié)合Kd值為578nM，Autodocking實(shí)驗(yàn)也證明HPF主要結(jié)合在Dlat的（I）結(jié)構(gòu)域。

研究人員通過(guò)分析包含697734個(gè)個(gè)體的歐洲人群GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)Dlat的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（rs10891314）與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)，而且Dlat的易感變異位點(diǎn)正好位于它的（I）結(jié)構(gòu)域。在脂肪組織中敲低Dlat蛋白能夠抑制HPF給藥引起的體重減低和AMPK激活。

白色脂肪棕色化和脂肪組織產(chǎn)熱是維持機(jī)體能量平衡的重要生理活動(dòng)，當(dāng)機(jī)體脂肪產(chǎn)熱能力發(fā)生衰減，則會(huì)誘發(fā)肥胖和糖尿病。該研究深化了本領(lǐng)域?qū)τ谥咀厣椭井a(chǎn)熱的認(rèn)知，為抗肥胖癥開辟一條全新研究方向：靶向“脂肪組織直接受冷刺激并誘發(fā)的產(chǎn)熱”，有可能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)針對(duì)新藥先導(dǎo)化合物HPF進(jìn)一步研究，有望開發(fā)出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新藥。

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院陳素貞博士為第一作者和共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)博士生劉筱筱、中國(guó)科學(xué)院蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）彭超研究員、上海師范大學(xué)譚暢博士、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院博士生孫洪林為共同第一作者。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院劉軍力研究員、韓峻峰主任和中國(guó)藥科大學(xué)徐曉軍教授為共同通訊作者。

論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00063-2

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