脂肪細胞在冷刺激條件下會引發(fā)產(chǎn)熱，研究人員希望開發(fā)一種可以直接靶向脂肪組織模擬這種生理產(chǎn)熱的藥物，有效抑制高脂飲食誘導產(chǎn)生的肥胖癥。但該研究中遇到的最大挑戰(zhàn)是：傳統(tǒng)的藥物研究策略主要基于明確的單一靶點，但是“脂肪直接受冷刺激引起產(chǎn)熱”的詳細機制未知，藥物靶點不明，因而傳統(tǒng)研究手段受到限制。2021年3月2日，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院糖尿病研究所 劉軍力 團隊等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 雜志在線發(fā)表了題為： The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)從傳統(tǒng)中藥 貫葉連翹 中提取的化合物貫葉金絲桃素 （HPF） ， 能夠促進脂肪組織產(chǎn)熱，從而有效減肥并改善代謝，為肥胖治療開辟了全新方向。此外，該研究還通過有限水解酶質(zhì)譜法鑒定出二氫脂酰胺S-乙酰基轉(zhuǎn)移酶  （Dlat） 為貫葉金絲桃素（HPF）的直接分子靶標，揭示了Dlat對HPF介導的脂肪細胞產(chǎn)熱有至關重要的作用。

劉軍力課題將CMAP基因組系統(tǒng)關聯(lián)技術（Connectivity Map）應用于該問題的研究中。區(qū)別于基于“單一靶點”的傳統(tǒng)方法，CMAP技術同時靶向批量的基因變化來研究促進脂肪產(chǎn)熱小分子。

基于該技術，研究人員篩選得到一種天然小分子貫葉金絲桃素（HPF）。研究團隊發(fā)現(xiàn)，HPF可以有效促進肥胖小鼠脂肪產(chǎn)熱并降低體重，而且它的作用機制并不依賴神經(jīng)系統(tǒng)和β3-AR受體，通過激活AMPK/PGC1α，促進Ucp1等產(chǎn)熱基因的表達，毒副作用低。

探究活性化合物的直接作用靶點一直是本領域的研究熱點。研究人員利用蛋白酶 K水解蛋白容易被干擾的特點，發(fā)展了基于質(zhì)譜學的小分子靶點研究技術—有限水解酶質(zhì)譜法（LiP-SMap）。該策略相對于以往研究小分子靶點的方法更加簡易便捷，可操作性高。

基于該策略，研究人員篩選得到HPF的直接作用靶蛋白二氫脂酰胺S-乙酰基轉(zhuǎn)移酶 （dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat）。Dlat在脂肪產(chǎn)熱和脂質(zhì)調(diào)控中的作用在此前鮮有報道。研究團隊通過毛細管電泳實驗分析，發(fā)現(xiàn)Dlat與HPF結合Kd值為578nM，Autodocking實驗也證明HPF主要結合在Dlat的（I）結構域。

研究人員通過分析包含697734個個體的歐洲人群GWAS數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)Dlat的單核苷酸多態(tài)性位點（rs10891314）與肥胖的發(fā)生密切相關，而且Dlat的易感變異位點正好位于它的（I）結構域。在脂肪組織中敲低Dlat蛋白能夠抑制HPF給藥引起的體重減低和AMPK激活。

白色脂肪棕色化和脂肪組織產(chǎn)熱是維持機體能量平衡的重要生理活動，當機體脂肪產(chǎn)熱能力發(fā)生衰減，則會誘發(fā)肥胖和糖尿病。該研究深化了本領域?qū)τ谥咀厣椭井a(chǎn)熱的認知，為抗肥胖癥開辟一條全新研究方向：靶向“脂肪組織直接受冷刺激并誘發(fā)的產(chǎn)熱”，有可能降低心血管疾病風險，未來針對新藥先導化合物HPF進一步研究，有望開發(fā)出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新藥。

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院陳素貞博士為第一作者和共同通訊作者，中國藥科大學博士生劉筱筱、中國科學院蛋白質(zhì)科學中心（上海）彭超研究員、上海師范大學譚暢博士、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院博士生孫洪林為共同第一作者。上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院劉軍力研究員、韓峻峰主任和中國藥科大學徐曉軍教授為共同通訊作者。

論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00063-2

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