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【重磅綜述】自噬在健康衰老和疾病中的作用

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月14日 19:57

以下文章來源于老頑童說，作者老頑童說

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翻譯 by 孫曉燕、楊寬、吳若晨、于妍、劉迪

引言

自噬作為細胞代謝的重要一環(huán)，就像是人體內(nèi)的“智能回收站”，承擔處理異常、冗余物質(zhì)并為再造新分子提供材料的任務(wù)，幫助維持機體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡。它與衰老、疾病的聯(lián)系復(fù)雜多樣，同時也引人注目。2021年8月12日，奧斯陸大學(xué)和阿克胡斯大學(xué)醫(yī)院Evandro F. Fang研究員和倫敦大學(xué)學(xué)院的John Labbadia研究員在Nature Aging雜志上發(fā)表了題為“Autophagy in healthy aging and disease”的綜述文章，詳細梳理了自噬與衰老和疾病之間的聯(lián)系，為開發(fā)新型促進健康老齡化的干預(yù)措施指明方向。

摘要

自噬是一種基本的細胞代謝過程，可以促進細胞穩(wěn)態(tài)平衡、分化、發(fā)育和生存過程。它通過溶酶體來降解包括核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和細胞器等分子和亞細胞組分。雖然自噬與健康密切相關(guān)，但自噬與衰老和疾病之間的復(fù)雜關(guān)系仍不清楚。本篇綜述總結(jié)了自噬的幾個新特征，并討論了它們與衰老以及疾病的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。此外，目前的臨床前研究表明自噬調(diào)節(jié)劑可以抑制衰老相關(guān)疾病的發(fā)展（如神經(jīng)退行性疾?。Ｗ詈?，本文強調(diào)了該領(lǐng)域的關(guān)鍵問題并提出了新的研究途徑，由此揭示自噬和衰老特征之間可能的新聯(lián)系。了解自噬與衰老相關(guān)疾病的相互影響過程，將有助于開發(fā)促進長期健康的臨床干預(yù)策略。

正文

衰老是一個隨時間推移細胞和機體功能減退的生物學(xué)過程，它會導(dǎo)致個體生活質(zhì)量下降。同時，衰老伴隨著心血管疾?。ㄖ酗L(fēng)等）、癌癥、神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮ＤY（AD）等）的發(fā)生。衰老相關(guān)疾病已成為全球社會經(jīng)濟負擔和重大衛(wèi)生健康挑戰(zhàn)。因此，發(fā)展促進“健康老齡化”，以及阻止多種衰老相關(guān)疾病發(fā)生的干預(yù)措施至關(guān)重要。

自噬改變已成為許多物種的一個衰老特征。然而，最近對自噬的眾多底物以及自噬對組織穩(wěn)態(tài)時空影響的研究發(fā)現(xiàn)自噬與衰老之間的關(guān)系非常復(fù)雜且涉及多因素。本文探討了自噬與衰老及衰老相關(guān)疾病之間的關(guān)系，提出了特定的自噬過程和組織健康之間的新聯(lián)系，以及對發(fā)展衰老干預(yù)措施的提示和建議。

自噬受損是衰老的標志之一

自噬是一種高度保守的生物學(xué)過程，它通過溶酶體降解細胞成分（如有缺陷的細胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集物）。自噬的過程在20世紀60年代首次被描述，但直到20世紀90年代自噬相關(guān)基因（ATG基因）的發(fā)現(xiàn)，才推動了自噬復(fù)雜機制研究取得重大突破。過去十年的研究表明，自噬過程有多種不同的形式。自噬主要有三種類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）（圖1），所有這些都涉及將底物輸送到溶酶體進行降解。巨自噬（以下簡稱自噬）最初被認為是一種非選擇性的總體降解過程。然而，選擇性自噬受體的發(fā)現(xiàn)改變了這一觀念，其中p62/SQSTM1是第一個被發(fā)現(xiàn)的選擇性自噬受體。當前，自噬被認為是一種與維持細胞組織穩(wěn)態(tài)相關(guān)的高度選擇性細胞清除途徑。選擇性自噬可以根據(jù)所涉及的特定載體進一步分為許多亞型。這些亞型分別參與各種細胞內(nèi)物質(zhì)的降解，如各種大分子（糖噬和脂噬），線粒體（線粒體自噬），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬），部分細胞核（細胞核自噬），病原體（異源自噬）和溶酶體本身（溶酶體自噬）（圖1，a）。

圖1 自噬的不同機制

a,（1）巨自噬：一個非選擇性的過程，靶向大分子或亞細胞器。細胞質(zhì)物質(zhì)被隔離到自噬體中，并被送到溶酶體（或內(nèi)溶酶體）降解。選擇性自噬通過自噬受體識別特定的細胞質(zhì)“貨物”，自噬受體與自噬膜中的LC3相互作用，使“貨物”被轉(zhuǎn)移到自噬小體，并被送到溶酶體（或內(nèi)溶酶體）降解。這包括：（2）聚集體自噬：聚集的蛋白質(zhì)被泛素化，隨后被泛素結(jié)合自噬受體所靶定，如p62（或NBR1）；（3）糖噬：STBD1 （genethonin-1）與糖原和GABARAP結(jié)合，促進溶酶體糖原通過GAA等酶分解為非磷酸化的葡萄糖；（4）脂噬：溶酶體脂質(zhì)降解為游離脂肪酸，然后轉(zhuǎn)化為ATP；參與脂滴分隔的受體（黃色）身份尚不清楚；（5）粒自噬：Cdc48/VCP介導(dǎo)應(yīng)激顆粒（RNA+蛋白）的分離，使應(yīng)激顆粒被傳遞到溶酶體降解；（6）線粒體自噬：受損的線粒體與可溶性或膜結(jié)合的線粒體自噬受體（mReceptors）結(jié)合，mReceptors也可以結(jié)合LC3，導(dǎo)致線粒體被吞噬進自噬體，隨后傳遞到溶酶體進行降解（左）；在碎片式線粒體自噬過程中，部分線粒體降解是通過線粒體外膜蛋白metaxin-1（MTX1，擠壓出的部分中）與LC3C的結(jié)合發(fā)生的，導(dǎo)致p62的募集和自噬小體的形成（右）。（7）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬：在哺乳動物中利用特定的位于ER不同部位的受體FAM134B、RTN3L、ATL3、SEC62、CCPG1和TEX264結(jié)合到LC3導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分隔至自噬體及隨后的溶酶體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解；（8）細胞核自噬：當在哺乳動物中被觸發(fā)時，導(dǎo)致核LC3與Lamin B1結(jié)合，形成隆起并被擠到細胞質(zhì)中，在那里發(fā)生自噬降解；（9）異源自噬（A型）：通過cGAS（利用Smurf1觸發(fā)泛素化過程的傳感器）識別細菌的DNA；隨后，NBR1受體附著在泛素鏈和LC3上，繼續(xù)自噬過程以降解細菌；（10）異源自噬（B型）：細菌破壞自噬小體的膜，暴露內(nèi)部的聚糖并招募半乳糖凝集素-8（Gal-8），隨后NDP52識別Gal-8并招募TBK1, LC3C, Nap和Sintbad；optineurin、p62和NDP52受體與病原體上的泛素相互作用，招募自噬吞噬系統(tǒng)，將被吞噬的病原體帶入降解；（11）溶酶體自噬：發(fā)生在溶酶體膜透化過程中，可泛素化或非泛素化：招募半乳糖凝集素-3（Gal-3）到受損的溶酶體進一步招募TRIM16和自噬蛋白，如ULK1和ATG16L1，溶酶體上的泛素化導(dǎo)致p62被募集，它與LC3結(jié)合，促進自噬過程（左）；泛素非依賴過程中，Gal-8被招募到受損的溶酶體，并能夠直接與NDP52受體結(jié)合，該受體與LC3相互作用，繼續(xù)自噬過程（右圖）。b，微自噬包括通過內(nèi)溶酶體膜的直接內(nèi)陷捕獲細胞質(zhì)成分，可以是非特異性的（總體的）（12）或高度特異性的（13，14）。在哺乳動物細胞中選擇性微自噬的例子包括使用SEC62受體，涉及ER捕獲和溶酶體/內(nèi)溶酶體內(nèi)陷降解的微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（13）,和需要分子伴侶HSC70的KFERQ五肽基序的內(nèi)體微自噬（14）。c，（15）CMA：同樣涉及通過HSC70和其他分子伴侶如HSP40靶向含有KFERQ五肽相關(guān)基序的蛋白。底物通過LAMP2A受體導(dǎo)入溶酶體進一步降解。LAMP2A受體受膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）調(diào)節(jié)。最后，（16）DNA自噬/RNA自噬：以類似CMA的方式發(fā)生，核酸（DNA或RNA）結(jié)合到LAMP2C受體（橙色），該受體結(jié)合到溶酶體。這一過程使核酸被溶酶體吸收。有人提出，一種名為SIDT2（綠色）的轉(zhuǎn)運蛋白可能在溶酶體直接攝取核酸中發(fā)揮作用。

自噬的核心過程已經(jīng)在其它研究中詳細描述了。簡而言之，核心過程開始于雷帕霉素靶點蛋白（mTOR）的抑制或5-AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，兩者都是應(yīng)激（如饑餓或高溫）和運動時自噬反應(yīng)的經(jīng)典誘導(dǎo)因子。此外，轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）是自噬和溶酶體生物發(fā)生的重要正調(diào)控因子，其核轉(zhuǎn)位與mTOR和AMPK的活性相關(guān)聯(lián)。自噬被激活后，這一過程首先是膜成核作用和吞噬泡形成階段，隨后是延伸和成熟階段，之后自噬體與溶酶體融合，進行貨物的降解和回收。每一步所涉及的關(guān)鍵蛋白如圖2所示。

圖2 自噬的核心機制

自噬的啟動需要ULK1激酶復(fù)合物，該復(fù)合物由AMPK和mTOR分別作為激活劑和抑制劑緊密調(diào)控。AMPK通過磷酸化激活ULK1。由包含F(xiàn)IP200、ATG13和ATG101的ULK1復(fù)合物刺激III類磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3C3）復(fù)合物，該復(fù)合物由BECN1（可被BCL-2抑制）、AMBRA1、ATG14L、VPS15和VPS34組成。隨后，該復(fù)合物產(chǎn)生大量磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P），導(dǎo)致WIPI蛋白的招募，并從之前的膜中恢復(fù)ATG9陽性囊泡，招募ATG5-ATG12-ATG16L1（E3）復(fù)合物。LC3首先被ATG4蛋白酶裂解形成胞質(zhì)LC3- I，進一步被E1（ATG7）、E2（ATG3）和E3元件識別，使其與磷脂酰乙醇胺（PE）結(jié)合。在這個過程之后，LC3-I被稱為LC3-II。LC3-II結(jié)合到含有LIR的自噬受體（AR；例如p62）綁定目標貨物使之降解。自噬體與溶酶體的融合主要是通過RAB蛋白、SNARE蛋白和HOPS復(fù)合體介導(dǎo)。融合后，貨物被溶酶體水解酶降解，降解產(chǎn)物可被細胞重復(fù)使用。與外膜結(jié)合的LC3-II被ATG4裂解，重新用于新一輪的脂化。

本文將討論這些選擇性自噬途徑與衰老、疾病之間的聯(lián)系。越來越多的證據(jù)表明，在多種生物中，自噬活性隨著年齡的增長而下降。對秀麗隱桿線蟲、嚙齒動物和人細胞的研究表明，溶酶體蛋白水解功能隨年齡增長而降低，損害自噬通量，加重細胞損傷并促進衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。關(guān)于果蠅的研究進一步表明，幾種自噬基因（譬如Atg2、Atg8a和bchs）的表達量與衰老有關(guān)，這些基因?qū)ψ允傻膯雍突钚远贾陵P(guān)重要。在老年野生型小鼠中，神經(jīng)元的自噬減少，這可以從自噬溶酶體融合率下降和自噬底物向下丘腦溶酶體輸送受損得到證明。此外，在18-25月齡的小鼠腦組織中Atg5-Atg12和Becn1表達水平降低，mTOR活性和鐵蛋白H水平升高（鐵蛋白H主要通過自噬溶酶體途徑從細胞中去除）。在老年大鼠的全腦組織以及裸鼴鼠和Wistar大鼠的海馬中，自噬相關(guān)蛋白beclin 1（BECN1）的表達隨年齡增長而下降。在人類中的發(fā)現(xiàn)與嚙齒類動物模型的觀察結(jié)果類似，如ATG5、ATG7和BECN1等自噬相關(guān)基因的表達隨著年齡增長而下降。此外，某些疾病進程也與年齡依賴性自噬缺陷高度相關(guān)。總的來說，這些研究表明，隨著年齡的增長，自噬相關(guān)蛋白的豐度逐漸下降，向溶酶體運送的貨物減少，這意味著自噬受損是機體衰老的一個主要特征。

自噬改變和機體衰老是有因果效應(yīng)的，在一系列模型動物中，非選擇性或選擇性自噬受損會加劇組織功能衰退，促進疾病發(fā)生。釀酒酵母中短壽命突變體和長壽命突變體的轉(zhuǎn)錄組比較分析提供了短壽命突變體伴隨自噬缺陷的證據(jù)。此外，選擇性突變或敲低自噬核心基因會縮短多種模式動物的壽命和健康壽命，如秀麗隱桿線蟲（lgg-1（ATG8的同源蛋白）、unc-51（ATG1的同源蛋白）、bec-1、atg-7、atg-12和atg-18）、果蠅（Atg3和Atg8a）和小鼠（Atg5、Atg7和Becn1）。同時，自噬核心成分（Becn1、Atg5、Atg9和Atg13）的系統(tǒng)性敲除對小鼠是致命的，突出了自噬在發(fā)育中的重要性。此外，敲低自噬相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如TFEB（線蟲hlh-30的同源蛋白）和FOXO（線蟲daf-16的同源蛋白）縮短了野生型線蟲和daf-2長壽突變體線蟲的壽命。

對長壽突變體動物的研究表明，衰老延緩與自噬增加有關(guān)。daf-2失活性突變線蟲的壽命延長是依賴于自噬基因，如bec-1、lgg-1、atg-7和atg-12。此外，HLH-30（哺乳動物TFEB同源蛋白）是多種長壽突變體擁有較長壽命所必需的，不僅包括胰島素/胰島素樣信號減弱的daf-2突變體，還包括無生殖細胞系的glp-1（e2141）突變體、模擬飲食限制的eat-2（ad1116）突變體、線粒體呼吸缺陷型clk-1（e2519）突變體和mRNA翻譯受損的rsks-1（sv31）突變體。這些發(fā)現(xiàn)與hlh-30缺失時自噬體形成和受損的現(xiàn)象相吻合，表明多種長壽突變個體的壽命延長依賴于HLH-30介導(dǎo)的自噬變化。此外，達烏爾線蟲（對應(yīng)幼蟲休眠期）的長壽也與自噬增加有關(guān)，依賴于自噬基因atg-1、atg-7、lgg-1和atg-18，表明自噬在抵抗不利生存環(huán)境方面具有關(guān)鍵作用。

與長壽突變體的觀察結(jié)果一致，利用遺傳或藥理學(xué)手段上調(diào)自噬水平可延長動物壽命。在果蠅和小鼠中過表達Atg基因誘導(dǎo)自噬可以延長壽命。Bcl2突變損害BECN1-BCL-2復(fù)合物，從而增加了基礎(chǔ)自噬通量，使得雄性和雌性小鼠的健康壽命延長。在線蟲和果蠅中過表達自噬調(diào)節(jié)因子，如AMPK，增強了多種組織中的自噬，進而延長了壽命。過表達hlh-30會增強自噬，延長秀麗隱桿線蟲的壽命；降低核輸出蛋白exportin-1（XPO-1）的表達使細胞核中富集HLH-30，也會增強自噬和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延長線蟲壽命。雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，在晚年喂食雷帕霉素可延長雌性和雄性小鼠的中位數(shù)壽命和最大壽命。

在老年小鼠以及模擬人類疾病的其他嚙齒類動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，自噬受損是組織穩(wěn)態(tài)破壞最常見因素之一。溶酶體融合或降解受損可能是衰老相關(guān)自噬紊亂（表現(xiàn)為自噬體的累積）的原因，同時伴隨了細胞功能障礙及細胞死亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、心臟和骨骼肌老化等。在造血干細胞（HSC）中，自噬通過激活其Sirtuin-3（SIRT3）來延緩衰老，SIRT3是一種關(guān)鍵的線粒體蛋白，能夠抑制氧化應(yīng)激使小鼠和人的造血干細胞恢復(fù)活力。。

此外，自噬似乎是維持小鼠免疫記憶的關(guān)鍵通路，如人類T細胞中由內(nèi)源性自噬誘導(dǎo)產(chǎn)生的亞精胺隨著年齡增長而下降。亞精胺可以使老年個體的T細胞的自噬恢復(fù)到年輕個體水平，這是由翻譯因子eIF5A和轉(zhuǎn)錄因子TFEB介導(dǎo)的。此外，給予輕度認知障礙（健康衰老和AD之間的過渡階段）的小鼠亞精胺，可改善錯誤折疊蛋白質(zhì)的降解，緩解與衰老相關(guān)的記憶缺陷，說明自噬可能參與上述生理或病理過程。

雖然自噬失調(diào)會加劇衰老和疾病，但在某些情況下，過度自噬也可能導(dǎo)致細胞功能的紊亂。最近的證據(jù)表明，自噬負調(diào)節(jié)因子Rubicon表達量的年齡依賴性下降會加劇脂肪細胞代謝紊亂。過度上調(diào)的自噬確實會加劇代謝紊亂，但這也可能是與自噬無關(guān)的其他代謝變化導(dǎo)致的。此外，在缺乏血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶-1（sgk-1）的秀麗隱桿線蟲中增強自噬可縮短其壽命，sgk-1激酶缺失導(dǎo)致線粒體通透性增加和自噬的增強，最終導(dǎo)致線蟲和小鼠的環(huán)境適應(yīng)性能力降低。相反，降低sgk-1突變體中的自噬水平或抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放可以恢復(fù)其正常壽命。同樣，通過高溫抑制”育齡后“線蟲腸道的自噬水平可以阻止衰老相關(guān)病理表型的出現(xiàn)。值得注意的是，這些都與長壽命突變體中的發(fā)現(xiàn)形成了直接對比，后者腸道中的自噬也有增強。另一項對秀麗隱桿線蟲的研究表明，降低VPS-34–BEC-1–EPG-8自噬成核復(fù)合物的豐度延長了生殖后老年線蟲的壽命并改善了神經(jīng)元的完整性。然而，還需要更多關(guān)于敲低效率、神經(jīng)元自噬殘留水平的證據(jù)，確保其結(jié)果的準確性。總的來說，這些結(jié)果表明，維持功能性自噬對于細胞和機體的健康至關(guān)重要，自噬在任何方向上的失調(diào)，無論過低或過高都會導(dǎo)致細胞缺陷和機體功能衰退。

與長壽和疾病相關(guān)的自噬基因總結(jié)見表1。此外，一些已知的延長壽命的干預(yù)措施，包括飲食限制和藥物治療，如雷帕霉素、亞精胺和NAD+前體，都需要完整的自噬通路。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了自噬是維持生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和延長多種模式生物體壽命所必需的（下文詳細討論）。表2總結(jié)了可以延長壽命和改善健康的自噬誘導(dǎo)劑。

表1 促進長壽的自噬相關(guān)基因

表2 延長實驗動物健康壽命和壽命的自噬誘導(dǎo)劑

綜上所述，大量研究證明：（1）衰老過程中伴隨自噬功能受損；（2）在各種實驗動物中，自噬功能障礙可導(dǎo)致壽命縮短；（3）增強或恢復(fù)自噬利于多種生物的壽命和健康壽命延長。這表明自噬是衰老的中央調(diào)節(jié)器。然而，一個重要而基本的問題仍未得到解答：自噬如何促進細胞和組織的長期健康？

自噬在健康和衰老中的多種作用

自噬與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)系

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）失衡是衰老和疾病的關(guān)鍵標志，表現(xiàn)為錯誤折疊、錯誤定位和聚集的蛋白質(zhì)的出現(xiàn)。在許多組織中已發(fā)現(xiàn)與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞，其中年齡依賴性蛋白質(zhì)聚集與神經(jīng)退行性病變聯(lián)系尤其密切，如阿爾茲海默氏癥（AD）、帕金森氏癥（PD）、亨廷頓舞蹈癥（HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。

與分子伴侶和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）一起，自噬起到維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的作用，是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的中央調(diào)節(jié)器：（1）通過CMA（一種需要分子伴侶協(xié)助的對泛素標記的蛋白質(zhì)進行選擇性降解的自噬）降解可溶性的錯誤折疊或寡聚的蛋白質(zhì)（2）去除大量蛋白質(zhì)聚集體。與此相一致，自噬核心成分或調(diào)節(jié)因子的基因擾動加速了與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集，縮短個體壽命，加劇了線蟲、果蠅和小鼠疾病模型的病理特征出現(xiàn)。相反，利用遺傳或藥理學(xué)手段增加自噬，抑制蛋白質(zhì)聚集，可以促進健康和長壽。

在秀麗隱桿線蟲中，bec-1或atg-18的功能缺失或針對bec-1、atg-9、lgg-1的RNA干擾增加了線蟲對蛋白質(zhì)聚集的易感性，加速了衰老相關(guān)疾病的進程，縮短了機體壽命。類似的，果蠅中自噬核心成分Atg8a或Atg7的突變增加了不溶性蛋白的聚集，導(dǎo)致壽命縮短。此外，敲除小鼠神經(jīng)元中的Atg5或Atg7會導(dǎo)致大腦中出現(xiàn)細胞質(zhì)包涵體及早期神經(jīng)退行性病變，而敲除肝臟中的Lamp2（CMA的主要受體）會導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡和肝功能障礙。

相反，當溶酶體自噬轉(zhuǎn)錄因子HLH-30或選擇性自噬受體p62/SQSTM-1上調(diào)時，秀麗隱桿線蟲的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性增強，壽命延長。過表達Ref(2)P（p62同源蛋白）或自噬激活劑FOXO會減少果蠅各種組織中的蛋白質(zhì)聚集，延長其壽命。同樣，在含有罕見的tau蛋白p.Ala152Thr突變體的斑馬魚中，通過藥理（如可樂定、利美尼丁或雷帕霉素）或遺傳手段（如激活atg5）上調(diào)自噬可改善病理表型。自噬的增加也與哺乳動物中蛋白質(zhì)聚集體清除能力增強有關(guān)，Atg5或Becn1（具有破壞Becn1–BCL-2結(jié)合的突變）的系統(tǒng)性過表達可增加蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延長小鼠壽命，此外，選擇性自噬介質(zhì)BAG3的過表達會抑制神經(jīng)元中tau的積累。

用mTOR抑制劑雷帕霉素處理果蠅可抑制衰老相關(guān)蛋白聚集，以自噬依賴的方式延長壽命。此外，在細胞和果蠅中，雷帕霉素可以抑制神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白的毒性，包括突變體亨廷頓蛋白、含聚丙氨酸擴增的蛋白和tau蛋白。據(jù)報道，在AD、PD、HD和ALS的各種實驗?zāi)Ｐ椭?，幾種藥理自噬誘導(dǎo)劑，如亞精胺和煙酰胺，都可以維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，降低蛋白聚集毒性。

自噬也與干細胞功能有關(guān)，自噬介導(dǎo)的蛋白聚集體清除是靜息態(tài)神經(jīng)干細胞激活的關(guān)鍵。過表達TFEB或補充雷帕霉素激活自噬，可以抑制老年小鼠衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集，增強其神經(jīng)元和肌肉干細胞功能。鑒于干細胞衰竭與衰老相關(guān)的組織功能障礙密切相關(guān)，增強干細胞中的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)可能會改善衰老過程中多個組織的功能?？傊?，這些結(jié)果都支持自噬通過保護細胞免受錯誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)產(chǎn)生的有害影響而促進健康衰老。

自噬與生物大分子的回收利用

自噬在細胞穩(wěn)定和機體衰老中的另一個重要作用是確保代謝物的可獲得性，包括氨基酸、脂質(zhì)、碳水化合物和核酸，尤其是在應(yīng)激狀態(tài)下，如營養(yǎng)不足（圖1a）。在不利的生存條件下，自噬通過循環(huán)利用細胞基質(zhì)降解產(chǎn)生的氨基酸來補充營養(yǎng)、產(chǎn)生能量和促進蛋白質(zhì)合成，從而維持細胞代謝和生存。Atg5缺陷小鼠的生長發(fā)育缺陷和其不能通過自噬正確回收氨基酸有關(guān)，同樣，多個atg缺陷（包括atg1Δ、atg2Δ、atg7Δ、atg11Δ、atg15Δ和atg32Δ突變體）的酵母細胞系在氮饑餓期間的生長受損也與無法正確回收氨基酸有關(guān)。自噬也可以通過三個主要的細胞過程來調(diào)節(jié)碳水化合物、脂質(zhì)和核酸的可獲得性：分別是糖噬（glycophagy）、脂噬（lipophagy）和RNA自噬（RNAutophagy）或DNA自噬（DNAutophagy）。

葡萄糖代謝中的自噬

葡萄糖是細胞代謝的主要能量來源。它以糖原的形式儲存。葡萄糖的代謝以組織依賴的方式受到嚴格調(diào)節(jié)。多種刺激如饑餓，會導(dǎo)致代謝應(yīng)激，刺激糖原分解，以增加葡萄糖水平，增加代謝活動。糖原可通過糖原磷酸化酶和糖原脫支酶在細胞質(zhì)中降解，或通過自噬在溶酶體中降解。自噬選擇性清除糖原，稱為糖噬，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。受到營養(yǎng)缺乏的刺激，能量傳感器AMPK被激活，進而抑制mTOR復(fù)合物1（mTORC1），激活ULK1激酶，誘導(dǎo)自噬。最近酵母中的發(fā)現(xiàn)表明，在葡萄糖缺乏時，Atg11促進AMPK同源物Snf1和ULK1同源物Atg1之間的相互作用，進而促進自噬。LC3相互作用區(qū)（LIR）基序可允許細胞將糖原連接到GABARAPL1，促進糖原運輸?shù)饺苊阁w進行降解（圖1a，途徑（3））。糖噬的同時，其他途徑如脂肪酸β-氧化也會維持細胞生物能產(chǎn)生以補償葡萄糖缺乏。自噬在葡萄糖饑餓及過量的情況下，對維持細胞功能均起著關(guān)鍵作用。葡萄糖水平過高與內(nèi)皮祖細胞中線粒體功能障礙、活性氧生成和自噬誘導(dǎo)相關(guān)。

在自噬受損的情況下，糖原的積累會導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。在龐貝?。ㄒ环N溶酶體貯積?。┲校捎谌狈AA，溶酶體降解糖原的能力受損。這使溶酶體糖原在許多組織（主要為骨骼肌和心?。┲蟹e累，從而導(dǎo)致進行性致命骨骼肌病以及呼吸和心臟缺陷。此類由于溶酶體不能降解糖原而導(dǎo)致的組織功能受損，也會導(dǎo)致骨骼肌能量不足。對于嬰兒型龐貝病，一種有具有前景的治療方法是給予重組人GAA。此外，自噬受損介導(dǎo)的糖原積累已被證明是拉福拉病小鼠模型神經(jīng)變性的原因，并在糖原合酶缺失時被抑制。以上發(fā)現(xiàn)表明糖原積累可能是自噬受損的原因而非結(jié)果，繼而導(dǎo)致細胞功能受損和疾病。因此，糖噬對細胞功能和生存至關(guān)重要，這表明糖噬的水平可以決定機體健康和預(yù)期壽命。

脂質(zhì)代謝中的自噬

細胞內(nèi)脂質(zhì)的儲存和使用對于維持細胞能量平衡至關(guān)重要。為了應(yīng)對饑餓，儲存在脂滴中的甘油三酯被特定的脂肪酶水解為游離脂肪酸，用于能量代謝。脂滴也可以通過自噬進行選擇性降解，這種調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡的替代機制稱為脂噬（圖1a，途徑（4））。迄今為止，盡管已有研究發(fā)現(xiàn)LC3介導(dǎo)的對脂滴的吞噬，但尚未確定將脂滴與自噬體連接并運輸?shù)饺苊阁w的特定受體。此外，CMA與脂滴包被蛋白2（PLIN2）和脂滴包被蛋白3（PLIN3）的降解相關(guān)。溶酶體酸酯酶參與了脂滴的降解；特別是脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）進行，且在小鼠中選擇性地敲除ATGL和HSL會導(dǎo)致脂滴降解的選擇性抑制，而其他自噬過程（即蛋白質(zhì)和細胞器的降解）則作為一種代償機制來補充能量底物的減少。肝臟中基礎(chǔ)自噬的年齡依賴性衰退可能是肝臟脂質(zhì)積累的原因，這反過來又被認為會導(dǎo)致代謝疾病及損害自噬，形成一個促進衰老的惡性循環(huán)。例如，年齡依賴性的CMA減少可能是由于溶酶體膜上離散微區(qū)的脂質(zhì)成分改變，包括溶酶體中CMA受體LAMP2A的動態(tài)和穩(wěn)定性的改變。衰老相關(guān)的脂質(zhì)組成和/或水平的改變損害自噬的其他可能機制尚不明確。此外，年齡依賴的脂滴累積和異位脂肪沉積，與年齡依賴的自噬下降或自噬缺陷高度相關(guān)。在無生殖細胞的秀麗隱桿線蟲中，自噬和依賴LIPL-4 （哺乳動物L(fēng)IPA的同源蛋白，是自噬過程中水解膽固醇的關(guān)鍵酶）的脂肪分解均上調(diào)，并互相依賴地發(fā)揮作用以延長壽命。向細胞補充NAD+會刺激自噬，并刺激NAD+依賴的SIRT1和SIRT3通路的活性，減少脂肪積累并延長高脂肪飲食的早衰動物的壽命，強調(diào)脂質(zhì)的自噬降解對健康壽命的重要性。

在酒精性脂肪肝（AFLD）等病理情況下，脂噬功能受損已被證明是脂質(zhì)過氧化和細胞損傷的病理基礎(chǔ)。酒精性脂肪肝是由于過度飲酒而導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激，肝細胞中積累過多的脂滴（脂肪變性），線粒體損傷和細胞死亡的損害。脂噬作為一種防御機制防止脂質(zhì)過氧化，從而保護肝細胞。然而，長期暴露于乙醇會導(dǎo)致mTOR介導(dǎo)的脂噬作用受到抑制，這反過來又導(dǎo)致了脂質(zhì)過氧化和細胞死亡。事實上，使用torin-1抑制mTOR介導(dǎo)的TFEB抑制，會導(dǎo)致TFEB在肝臟中富集并保護肝臟免受脂肪變性和乙醇引起的肝損傷。TFEB在肝臟中過表達被證明可以增加溶酶體的生物發(fā)生并增強線粒體的生物能量，這作為一種保護手段來抵抗乙醇引起的小鼠肝損傷。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，敲除小鼠肝臟中的TFEB導(dǎo)致更嚴重的肝損傷。此外，脂噬是肝細胞和中性粒細胞等幾種細胞類型分化的關(guān)鍵。敲除造血干細胞中的ATG7會導(dǎo)致不成熟中性粒細胞的積累，類似于衰老的造血系統(tǒng)的髓系偏向。這種分化異常通過補充用于β-氧化的外源性游離脂肪酸來回補，進一步證明在分化的能量密集型過程中，脂噬提供這些脂肪酸。對脂噬的分子機制的進一步研究，包括識別脂質(zhì)特異性自噬受體及其對細胞平衡的影響，將闡明自噬、代謝和衰老之間的關(guān)系。

核酸自噬：RNA自噬和DNA自噬

核酸通過包括自噬在內(nèi)的多種機制降解。RNA和DNA通過多種途徑靶向溶酶體降解，包括LC3依賴的應(yīng)激顆粒（蛋白質(zhì)和RNA的凝聚物），p62和NDP52依賴的自噬降解逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA，溶酶體膜蛋白LAMP2C依賴的直接與RNA（也包括DNA）結(jié)合進行溶酶體降解，以及溶酶體膜蛋白SIDT2直接介導(dǎo)溶酶體對RNA（和DNA）的攝取，進而進行降解。目前，人們對RNA自噬和DNA自噬是否或如何影響健康和衰老知之甚少。然而，有理由認為核酸轉(zhuǎn)換對健康至關(guān)重要，因為它所引起的受損或非必要的DNA和RNA在細胞膜上的積累會促進炎癥、癌癥，甚至加速衰老。DNA損傷所引發(fā)的自噬和自噬亞型被認為是細胞的生存反應(yīng)；相反，遺傳或年齡依賴性的DNA修復(fù)損傷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、細胞功能紊亂、細胞死亡并加速衰老。外源性DNA或RNA（如微生物）或細胞質(zhì)中的內(nèi)源性細胞核或線粒體DNA都可能引發(fā)自噬。核DNA（包括核外染色質(zhì)）可能由于核膜完整性受損、核膜空泡化或出核過程異常釋放到細胞質(zhì)中，而線粒體DNA可能由于線粒體損傷和通過線粒體自噬消除受損線粒體的效率低下而泄漏到細胞質(zhì)中。環(huán)狀GMP-AMP（cGAS）-干擾素基因刺激器（STING），或RIG-I-MAVS信號軸檢測到這些核酸片段以啟動天然免疫反應(yīng)，將其與自身免疫、炎癥、衰老和自噬聯(lián)系起來?？傊?，基因組不穩(wěn)定、細胞質(zhì)中線粒體DNA滲漏的積累和細胞應(yīng)激顆粒水平的增加都與炎癥、加速衰老及神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。盡管維持DNA和RNA的平衡對健康衰老至關(guān)重要，但RNA自噬和DNA自噬對長期組織健康和病理的貢獻仍需進一步探索。

細胞器的自噬：線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、細胞核自噬和溶酶體自噬

衰老與細胞器的損傷積累有關(guān)。及時有效地處理和回收功能失調(diào)的細胞器對于維持細胞功能和生存能力十分必要。選擇性自噬是清除受損和/或多余的細胞器的共同機制，如線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、細胞核自噬和溶酶體自噬。膜結(jié)合的和溶解性的選擇性自噬受體都參與了細胞器的選擇性降解。

在針對不同類型細胞器的自噬中，被研究最多的是線粒體自噬。線粒體自噬是對有缺陷或多余的線粒體進行有選擇的自噬清除。目前人們對PINK1和parkin介導(dǎo)的降解嚴重去極化的線粒體的途徑較為清楚，其包括由Ser65-磷酸化的泛素吸引可溶性選擇性自噬受體NDP52、視神經(jīng)蛋白和p62，然后招募核心自噬組分到受損線粒體上形成自噬體。其他基礎(chǔ)、發(fā)育和壓力誘導(dǎo)的線粒體自噬通路涉及LC3與一系列含LIR的線粒體外膜蛋白的結(jié)合，如NIX（BNIP3L）、BNIP3、FKBP8、FUNDC1、BCL2L13、PHB2和AMBRA1，以及LC3結(jié)合的線粒體脂質(zhì)（如心磷脂）（圖1a，途徑（6））。雖然整個線粒體可以通過線粒體自噬降解，但似乎輕微損傷的細胞器可以通過其他質(zhì)量控制機制進行"修復(fù)"，如碎片式線粒體自噬途徑，它是一種基本的管家線粒體自噬途徑，包括以LC3C和p62依賴的方式降解線粒體蛋白（圖1a，途徑（6））。其他線粒體降解途徑包括線粒體衍生囊泡（MDV）途徑，其中受損的線粒體蛋白被運送到溶酶體進行降解，這一過程依賴于突觸融合蛋白-17、PINK1和parkin。最近在秀麗隱桿線蟲中的一項研究表明，受損的亞細胞成分（包括線粒體），可以通過稱為"外噬體"的膜結(jié)合囊泡從某些神經(jīng)元中分離出來。一旦進入細胞外空間，這些受損的細胞器就會被周圍的細胞吞噬和消化。這種細胞釋放的外噬體機制在哺乳動物中保守，如心肌細胞釋放的外噬體（含有線粒體）被鄰近的巨噬細胞接收和消除。

越來越多的證據(jù)強調(diào)，線粒體自噬是細胞生理和器官穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。首先，線粒體自噬會在幼年階段到成年階段增加，然后在老年階段急劇減少。例如，果蠅肌肉中的基礎(chǔ)線粒體自噬水平在1周到4周增加；在小鼠大腦的重要區(qū)域齒狀回（DG）中，線粒體自噬則在3到21個月之間減少了約70%。在高脂食物喂養(yǎng)條件下和神經(jīng)退行性疾病中，線粒體自噬也會受到損害。事實上，線粒體自噬在AD小鼠（與健康對照組相比，海馬區(qū)約減少50%）、PD和HD（HD基因表達小鼠與野生型對照組相比，DG減少70%以上）中減少。第二，完整的線粒體自噬機制是長壽的必要條件。由于有幾個冗余的線粒體自噬途徑，單個線粒體自噬途徑的功能障礙可能不會影響壽命。然而，在低胰島素/IGF-1信號（秀麗隱桿線蟲daf-2突變體）、飲食限制（秀麗隱桿線蟲eat-2突變體）的條件下，線粒體自噬對于長壽以及應(yīng)激條件下維持神經(jīng)元功能至關(guān)重要。第三，誘導(dǎo)線粒體自噬足以改善健康壽命并延長幾種模式生物的壽命，改善AD中衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性表型，并延長加速衰老的線蟲和果蠅模型的壽命。此外，由于線粒體應(yīng)激會激活天然免疫的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），功能性的線粒體吞噬對于抑制天然免疫至關(guān)重要。研究表明，Pink1和Parkin基因敲除小鼠過度運動導(dǎo)致的炎癥可通過抑制STING來改善。

其他針對亞細胞器的自噬途徑包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、細胞核自噬和溶酶體自噬。在酵母中，Atg39調(diào)節(jié)核周圍的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和細胞核自噬，而Atg40是皮層和胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的必要條件（圖1a，途徑（7））。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在哺乳動物細胞中由特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體（如FAM134B、SEC62、RTN3L、CCPG1、ATL3和TEX264）介導(dǎo)。細胞核自噬在哺乳動物細胞中保守，并與基于LC3B-lamin B1相互作用的細胞核-質(zhì)的降解相關(guān)，這可能是保護細胞免于腫瘤發(fā)生的防御機制（圖1a，途徑（8））。溶酶體自噬由泛素依賴性（galectin-3-TRIM16-ULK1-自噬受體-LC3、F-box蛋白FBXO27和UBE2QL1）和非泛素依賴性（galectin-8-自噬受體-LC3）途徑調(diào)控（圖1a，途徑（11））。通過及時和有效的溶酶體自噬維持溶酶體的功能和效率，對于細胞生存至關(guān)重要。特別是溶酶體膜蛋白的功能障礙，如秀麗隱桿線蟲中SCAV-3（人LIMP-2的同源蛋白）已被發(fā)現(xiàn)與壽命縮短有關(guān)，這意味著溶酶體完整性是長壽的決定性因素。此外，已有研究表明功能失調(diào)的溶酶體膜蛋白和滲漏到細胞膜的蛋白水解酶（即蛋白酶D）與衰老和廣泛的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。因此，維持生理性溶酶體自噬對許多細胞的生理生化過程至關(guān)重要，而且據(jù)推測其對健康和長壽也很重要，因為溶酶體破裂會引發(fā)內(nèi)溶酶體損傷反應(yīng)甚至溶酶體細胞死亡，這也與衰老和疾病有關(guān)。

總的來說，細胞器（如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細胞核和溶酶體）的質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)失衡可能是衰老相關(guān)的病理以及早衰的致病因素。進一步研究線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、核自噬和溶酶體自噬，破譯它們的多層調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及與衰老和健康的關(guān)聯(lián)十分必要。特別地，解決這些過程如何隨年齡變化及它們?nèi)绾斡绊懰ダ舷嚓P(guān)的組織功能的研究，將提供與人類健康和生活質(zhì)量廣泛相關(guān)的重要見解。

異體自噬

異體自噬是靶向病原體的自噬過程。已知許多病原體會被自噬降解，而其他病原體則為了自身利益而接替核心自噬成分（圖1a，途徑（9））。事實上，已有研究表明自噬可以靶向康氏立克次體、李斯特氏菌、釀膿鏈球菌和結(jié)核分枝桿菌等細菌。此外，異體自噬還可以保護身體免受病毒和寄生蟲的侵襲。

結(jié)核分枝桿菌會被肺泡巨噬細胞吸入捕獲。然而，它們已進化出損害吞噬體成熟的能力（正常情況下吞噬體成熟會導(dǎo)致吞噬作用），并最終劫持巨噬細胞。后來，利用6-kDa early secretory antigenic target (ESAT-6) secretion system 1的分泌物，細菌能夠從吞噬體中逃脫并進入細胞膜。cGAS檢測到細菌DNA則導(dǎo)致入侵的細菌被Smurf1（或parkin）泛素化。NBR1（或p62）附著在這些泛素鏈上招募LC3B，最終導(dǎo)致自噬降解。事實上，自噬組分（特別是ULK1、BECN1、p62、ATG7和TBK1）的缺乏可能會促進細菌增殖。病毒的自噬也類似，BECN1和p62在病毒外殼的選擇性自噬中可以對辛德畢斯病毒起到保護作用。然而，1型單純皰疹病毒等其他病毒已進化到通過靶向BECN1來抑制自噬。此外，一些研究強調(diào)了自噬對控制SARS-CoV-2的重要性和潛在的治療意義。關(guān)于寄生蟲，自噬可以控制弓形蟲，而敲除ATG5、ATG7或ATG16L1會使小鼠更易死于寄生蟲感染。

盡管目前關(guān)于異體自噬與衰老或壽命之間的直接聯(lián)系的數(shù)據(jù)較少，但可以想象，阻止外源入侵者的感染是維持健康狀態(tài)和減少炎癥的必要條件。目前仍需要進一步研究異體自噬的分子機制及其與衰老和長壽的關(guān)系。

衰老中的組織特異性自噬

由于衰老與組織的功能衰退有關(guān)，因此了解組織內(nèi)的衰老如何影響整個機體衰老非常重要。來自線蟲、果蠅和小鼠的證據(jù)表明，自噬可能在調(diào)節(jié)衰老方面具有組織特異性作用。抑制線蟲成蟲體壁肌中的lgg-1和atg-18足以縮短飲食限制的eat-2和胰島素/IGF-1受體缺陷型daf-2突變體的壽命。此外，可以通過組織特異性恢復(fù)ATG-8（WIPI蛋白家族成員，哺乳動物WIPI-1H和WIPI-2的同源蛋白）功能來改善atg-18突變體的壽命縮短表型：atg-18的泛神經(jīng)元或腸道特異性表達可以將atg-18突變體的壽命完全恢復(fù)至野生型線蟲的壽命，而肌肉或皮下組織特異性的ATG-18回補幾乎沒有恢復(fù)壽命的能力。在果蠅中，過表達Atg8a或轉(zhuǎn)錄因子FOXO可以促進肌肉組織中的自噬來延長壽命；而在小鼠中，ATG7肌肉特異性缺失會抑制自噬導(dǎo)致肌肉功能受損（可能通過線粒體功能障礙）并縮短壽命。此外，增強腸道內(nèi)的自噬可維持腸道屏障功能并促進線蟲和果蠅的壽命和健康。鑒于組織衰老的不同步性，一些組織的退化速度比其他組織快，因此確定衰老和自噬在不同組織的相關(guān)性的密切程度會很有意義。

自噬損傷與加速衰老、神經(jīng)退行性疾病和炎性衰老

從實驗動物和人類樣本的研究表明，自噬通過抑制與衰老相關(guān)的炎癥（發(fā)炎）、維持基因組完整性、保持細胞和組織穩(wěn)態(tài)以及干細胞的再生能力，在胚胎發(fā)育、組織健康和壽命中發(fā)揮重要作用（圖3a）。自噬受到多分子通路的嚴格調(diào)控，其中涉及能量代謝的中樞調(diào)節(jié)器，如AMPK、mTORC1、sirtuins（去乙?；福┖外}調(diào)磷酸酶（圖3b）。一些干預(yù)措施能夠刺激自噬，如限制飲食、運動和補充小分子（詳見下文）。近期，臨床前研究將一般自噬或自噬亞型的損傷（在某些疾病中，選擇性自噬的一種亞型受損，但一般自噬可能沒有變化，甚至有所增加）與病理狀態(tài)聯(lián)系起來（圖3c），如早衰癥和一系列加速衰老疾?。▓D3c），神經(jīng)退行性疾?。▓D3d）以及其他疾病。舉例來說，衰老細胞中CMA的保持能夠維持造血干細胞的功能，并防止神經(jīng)元亞穩(wěn)態(tài)蛋白質(zhì)組的瓦解。類似地，線粒體自噬在正常衰老和AD中都有所減少。而在衰老組織中受到刺激時，能夠延長健康壽命，并抑制β淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白誘發(fā)的記憶喪失。

了解自噬受損和其他衰老標志之間的關(guān)系，將有助于更好地理解促進衰老和疾病的分子事件。之前描述的許多與衰老相關(guān)的變化中，炎癥與自噬有關(guān)，因為受損的自噬會誘發(fā)炎癥，并已成為與衰老相關(guān)組織損傷的主要驅(qū)動因素。炎癥是一種進化上保守的保護機制，旨在面對急性和局部擾動時維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并作為一種應(yīng)對感染或損傷的適應(yīng)性反應(yīng)。隨著年齡的增長，慢性、全身性炎癥逐步發(fā)展蔓延，并通過一個被稱為發(fā)炎的過程導(dǎo)致機體受到危害。

圖3 健康和疾病中的自噬

a，自噬參與了對長壽至關(guān)重要的多個過程。b，簡要總結(jié)了在多種生物體中調(diào)節(jié)自噬的主要已知機制及其對該過程的影響。c，總結(jié)了因線粒體自噬受損引發(fā)線粒體功能障礙的早衰疾病，這會縮短壽命（LS）和健康壽命（HS）。這些早衰疾病包括共濟失調(diào)毛細血管擴張癥（AT）、科凱恩綜合征（CS）、范科尼貧血（FA）、兒童早衰癥（HG）、成年早衰癥（WS）和著色性干皮?。╔P；尤其是A型）。兒童早衰癥的自噬和線粒體自噬的變化是難以發(fā)現(xiàn)的。d，自噬（包括選擇性自噬的亞型，如線粒體自噬）在廣泛的神經(jīng)退行性疾病中受損，這些損害可能驅(qū)動或加劇疾病進展，包括AD、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）。作者強調(diào)，自噬缺陷并不是疾病的唯一驅(qū)動因素，其他過程也可能有導(dǎo)致病理和癥狀發(fā)生。

自噬是協(xié)調(diào)先天免疫細胞分化和代謝狀態(tài)的關(guān)鍵機制之一。mTOR和AMPK之間的平衡在維持免疫細胞的正常生長狀態(tài)和功能中起著核心作用。mTOR的激活，伴隨著細胞糖酵解活性增加，自噬通量減少，最終導(dǎo)致巨噬細胞產(chǎn)生增殖和促炎表型。相反，AMPK激活驅(qū)動自噬并促進非炎性或抗炎性巨噬細胞的氧化磷酸化依賴功能。

自噬還調(diào)節(jié)炎癥小體NLRP3，它是可以激活caspase-1的細胞內(nèi)蛋白復(fù)合物，能夠依次催化促炎細胞因子（如IL-1β）的分裂、激活和隨后的釋放，從而誘導(dǎo)神經(jīng)退行性變。NLRP3已被確定為先天免疫反應(yīng)（即對微生物基序、內(nèi)源性危險信號和環(huán)境刺激物的反應(yīng)）的關(guān)鍵組成部分，并協(xié)助調(diào)控機體免疫穩(wěn)態(tài)。例如，自噬缺陷在選擇性敲除或敲除編碼自噬核心基因（如ATG5、ATG7、BECN1和MAP1LC3B）的模型中，可以導(dǎo)致非限制的炎癥小體激活和隨后的炎癥發(fā)生。同樣，通過限食或藥物（如雷帕霉素）促進自噬可以抑制炎癥小體。此外，來自患AD的APP/PS1小鼠模型的證據(jù)表明，線粒體自噬誘導(dǎo)了對NLRP3炎癥小體的抑制，從而減少了神經(jīng)炎癥。這些發(fā)現(xiàn)暗示了自噬在炎癥、衰老和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。

自噬調(diào)節(jié)與延緩衰老

越來越多的證據(jù)表明，自噬失衡是一個重要的衰老相關(guān)特征，它推動了對促進自噬的化合物的廣泛研究。促進自噬的藥物可以根據(jù)其對mTOR途徑的作用進行分類。雷帕霉素對mTOR的抑制已被證明可以減少蛋白質(zhì)合成并促進自噬，這兩個作用都有助于延長酵母、線蟲、果蠅和小鼠的壽命（表2）。此外，雷帕霉素被證明通過促進自噬來防止包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生；然而，雷帕霉素治療在ALS模型中被觀察到是有害的，可能是非自噬相關(guān)的副作用。其他通過與mTOR直接相互作用促進自噬的藥物包括torin-1和PP242。不依賴于mTOR的自噬激活劑主要通過AMPK途徑發(fā)揮作用，例如二甲雙胍和海藻糖，它們在實驗?zāi)Ｐ椭幸驯蛔C明能有效地增強自噬、延長壽命和防止神經(jīng)退行性變。

白藜蘆醇和亞精胺等化合物通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的乙?；癄顟B(tài)來調(diào)節(jié)自噬和延長壽命。白藜蘆醇是一種天然多酚，通過激活SIRT1來延長秀麗隱桿線蟲的壽命和小鼠的健康壽命。亞精胺是一種多胺，通過抑制EP300乙酰轉(zhuǎn)移酶來增強自噬，從而延長酵母、線蟲、果蠅和小鼠的壽命。當必需的自噬基因缺失時，如秀麗隱桿線蟲中的bec1和酵母菌與果蠅中的Atg7，亞精胺延長壽命的作用則會消失。此外，抑制XPO-1會導(dǎo)致自噬增強（自噬體和自噬溶酶體的比率增加可以證明）并延長秀麗隱桿線蟲的壽命。這些效應(yīng)是通過獨立于mTOR的HLH-30核富集介導(dǎo)的。調(diào)節(jié)自噬的TFEB同源物的藥物，也已被證明可以抵抗生理病理性衰老，包括烏本苷和非瑟酮。烏本苷是一種強心苷，通過抑制mTOR途徑增強TFEB的激活，并誘導(dǎo)下游自噬-溶酶體基因表達和細胞修復(fù)。烏本苷已被證明可以在體外和體內(nèi)減少tau蛋白的積累。非瑟酮是一種黃酮醇，被證明通過激活TFEB和Nrf2促進內(nèi)源性tau蛋白的清除。

其他能誘導(dǎo)自噬亞型的小分子，特別是線粒體自噬，也能延長壽命，并抑制與衰老相關(guān)疾病發(fā)生。這些物質(zhì)包括NAD+，它是能量代謝、氧化還原穩(wěn)態(tài)、線粒體功能以及仲裁細胞存活和死亡的基本代謝產(chǎn)物。NAD+通過激活sirtuins來抑制mTOR途徑和幾個關(guān)鍵自噬蛋白（ATG5、ATG7和ATG8）的去乙?；瘉泶碳ぷ允?。此外，NAD+-SIRT軸通過增加一系列線粒體自噬相關(guān)蛋白的活性來激活線粒體自噬，如PINK1、parkin、NIX（在秀麗隱桿線蟲中是DCT-1）和BNIP3。補充NAD+前體，如煙酰胺（NAM）、煙酰胺核糖體（NR）或煙酰胺單核苷酸（NMN），可以增加線蟲、果蠅和小鼠的壽命或健康壽命。在秀麗隱桿線蟲和小鼠的AD模型，增加NAD+還能以線粒體自噬依賴的方式（需要pink-1、pdr-1或dct-1）阻止β樣淀粉蛋白和tau蛋白誘導(dǎo)的記憶喪失。超過7項人體臨床試驗顯示了NR的安全性和生物利用度（每天1-2克，持續(xù)3個月）；有超過30項正在進行的臨床試驗，通過使用NR治療早衰癥和其他衰老相關(guān)的疾病。另一種臨床上有希望的線粒體自噬誘導(dǎo)劑是尿脂素A，它是腸道菌群產(chǎn)生的鞣花單寧的代謝物。尿脂素A可以延長秀麗隱桿線蟲的壽命和健康壽命，而這一作用需要參與自噬的基因（bec1、sqst-1和vps-34）和線粒體自噬的基因（pink-1、dct-1和非特異性skn-1）。尿脂素A以線粒體自噬依賴的方式（依賴于pink-1、pdr-1或dct-1）抑制β樣淀粉蛋白和tau蛋白。尿脂素A（每天500毫克或1000毫克，連續(xù)4周）在1期臨床試驗中也被證明是安全的。表2總結(jié)了不同的對壽命/健康有益的線粒體自噬誘導(dǎo)劑。鑒于NR和尿脂素A的臨床安全性，它們對老年人健康壽命和壽命的影響值得進一步研究。盡管最近的研究進展在于識別新的自噬誘導(dǎo)劑，仍有一點值得重視，就是需要強調(diào)這些藥物干預(yù)的多效性，完全了解它們相互作用的全部靶點，從而將其安全地用于治療干預(yù)。

實驗證據(jù)表明，老年人的自噬是有缺陷的，利用自噬誘導(dǎo)劑、飲食限制和運動可以促進老年個體的自噬水平，并改善組織的功能（圖 4a）。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，可以推測自噬刺激（理想情況下是將自噬增加到成年早期觀察到的水平）足以為機體提供益處（圖 4b）。

圖4 通過生活方式和醫(yī)療干預(yù)來維持自噬可以延長壽命

a，刺激自噬的潛在干預(yù)措施：自噬誘導(dǎo)劑、飲食限制、運動和遺傳學(xué)方法。b，刺激自噬對人類健康有積極影響。

結(jié)論和未來的展望

越來越多來自實驗動物、人體組織和相關(guān)臨床試驗研究的證據(jù)支持如下概念（1）自噬功能隨年齡增長而下降，（2）自噬是細胞穩(wěn)態(tài)和機體壽命的關(guān)鍵決定因素（3）自噬受損或失衡促進病理性的衰老和疾病。作者認為“自噬受損”是正常衰老的一個核心特征，自噬和衰老之間的關(guān)系通常被描述為“減少自噬是有害的”和“增加自噬是有益的”，但這樣的描述過于簡單化。準確地說，實現(xiàn)自噬的平衡很可能會帶來長期的健康益處，而自噬本身也取決于組織和機體的年齡。例如，在秀麗隱桿線蟲中，生命早期的自噬受損對壽命有負面影響，而在成年期敲除特定的自噬基因可能對壽命有積極的影響。類似地，通過atg-5基因增強的自噬對秀麗隱桿線蟲中肌肉和神經(jīng)元中的多聚谷氨酰胺聚集蛋白有不同的影響。在果蠅中，自噬的輕度增加可延長壽命，而自噬的強烈增加可縮短壽命。還應(yīng)注意的是，誘導(dǎo)自噬也可能導(dǎo)致負面的影響，如產(chǎn)生多種衰老病理特征和對癌癥治療的耐藥性?？偟膩碚f，這些觀察結(jié)果表明，每個組織中不同形式的自噬水平和平衡在生命的每個階段都是高度特異的，而理解這一點對健康的衰老至關(guān)重要。因此，雖然不同類型的自噬可能在不同程度上影響衰老，但促進健康這一中心目標將幫助找到微調(diào)自噬的方法，在正確的時間和正確的組織中將自噬微調(diào)到正確的水平，可以使機體更健康（圖4）。為了實現(xiàn)這一目標，開發(fā)新的干預(yù)措施將是至關(guān)重要的，即允許在生命的特定階段有控制地將自噬調(diào)節(jié)劑傳遞到特定類型的組織或細胞中。這種治療策略可以在需要時以慢性、急性或脈沖方式實施。此外，可能有必要特異性地誘導(dǎo)一般自噬或選擇性自噬，以提供總體的長期健康益處。例如，早衰疾病如共濟失調(diào)毛細血管擴張癥、著色性干皮病A型和科凱恩綜合征表現(xiàn)出一般自噬增加，但線粒體自噬受損；因此，特異地刺激線粒體自噬，而不是一般自噬，將是消除這一類早衰類疾病病理特征同時避免有害副作用的最有效方法。

關(guān)于衰老過程中與自噬相關(guān)的許多問題需要解決。例如，協(xié)調(diào)不同自噬途徑的復(fù)雜機制是什么？自噬是如何在空間和時間上被調(diào)控的，這種調(diào)控的破壞是如何抑制或促進疾病的？自噬在某些年齡和/或組織依賴的方面是否更重要？通過分子伴侶和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)或自噬的降解途徑的決定因素是什么？清除機制如何通過蛋白酶穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡蛋白質(zhì)合成和折疊？對生命有益和有害的自噬閾值是什么？按照中國傳統(tǒng)的陰陽哲學(xué)，自噬必須保持平衡，因為自噬的減少會導(dǎo)致有毒成分的積累，而過度的自噬可導(dǎo)致器官萎縮和其他有害影響。此外，蛋白水解系統(tǒng)之間的代償反應(yīng)（例如，自噬和分子伴侶和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之間）在決定衰老相關(guān)組織惡化的發(fā)生和比率方面起著關(guān)鍵作用，應(yīng)在未來的實驗設(shè)計和數(shù)據(jù)解釋中加以考慮。最后一個待解決的問題：我們是否應(yīng)該在任何情況或任何疾病中都謹慎地誘導(dǎo)自噬呢？因為對一種疾病的治療可能會增加另一種疾病發(fā)生的風(fēng)險。例如，胰腺癌細胞可能操縱自噬過程以獲得生長所需營養(yǎng)；因此，在這種情況下，自噬抑制聯(lián)合癌癥化療可能抑制胰腺癌的生長。解決上述問題將加深對衰老過程的理解，以及幫助識別可用于治療干預(yù)的新靶點。