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比別人領(lǐng)先一步了解

最前沿、最全面、最專業(yè)的抗衰信息

編者按

作為全球最頂尖的科研期刊，《Nature》定期發(fā)布的綜述文章可以看做是特定領(lǐng)域科研發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)。在本篇的綜述中，科研人員首次對(duì)目前所有抗衰老物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)級(jí)。讓時(shí)光派感到意外的是，此次深度綜述中所包含的幾乎所有物質(zhì)，以及論證引用的近乎全部實(shí)驗(yàn)，都與我們此前的發(fā)布的文章內(nèi)容基本無(wú)異。因此，這篇來(lái)自《Nature》的全新綜述的內(nèi)容，可能會(huì)讓很多時(shí)光派老讀者感到無(wú)比親切熟悉。

2020年5月28日，來(lái)自新加坡國(guó)立大學(xué)的Brian Kennedy教授等在期刊《Nature Reviews·Drug Discovery》上發(fā)表了名為《The Quest to Slow Ageing Through Drug Discovery》的深度綜述，旨在評(píng)選出目前研究最深入，最接近臨床應(yīng)用的抗衰老物質(zhì)。本文是對(duì)這篇深度綜述的編譯。

目前，人類健康期（healthspan，指壽命中不受重大疾病困擾的時(shí)間）的提升速度明顯滯后于最大壽命的增長(zhǎng)，導(dǎo)致大量中老年人被慢性疾病纏身，身體機(jī)能和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。這一現(xiàn)狀使得研發(fā)能夠延長(zhǎng)健康期的抗衰老策略成為了社會(huì)和科學(xué)界的當(dāng)務(wù)之急。

此前，延緩衰老的主要方式多基于對(duì)飲食和生活狀態(tài)的調(diào)節(jié)，然而，僅靠這些方式并不足以預(yù)防老年疾病。為了追求更好的效果和可行性，大量科研人員開(kāi)始對(duì)直接干預(yù)衰老背后的生理過(guò)程做出嘗試。目前這些嘗試中較為成功的有：抑制營(yíng)養(yǎng)探知網(wǎng)絡(luò)、清除衰老細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞衰老、微生物組抑制、引導(dǎo)自噬，和減少炎癥。根據(jù)對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)的梳理，以有數(shù)百種物質(zhì)被報(bào)道具備上述抗衰老功效，本文將會(huì)盤點(diǎn)并從中評(píng)選出最具臨床應(yīng)用前景的抗衰老物質(zhì)，評(píng)級(jí)的依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)如下：

如果該物質(zhì)能滿足下述所有主要需求，和絕大多數(shù)次要需求，則被列入第一梯隊(duì)

主要需求

在動(dòng)物模型中具有延壽效果

能夠改善人類的衰老生物標(biāo)識(shí)

治療劑量下的副作用較小

延壽效果在多個(gè)物種上具有可重現(xiàn)性

可接受的毒性

次要需求

具有靶向特定衰老通路的實(shí)驗(yàn)證據(jù)

提升壓力抗性

能夠預(yù)防多種衰老相關(guān)疾病

如果該物質(zhì)不能滿足上述部分需求、或缺乏充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、或存在矛盾性結(jié)果，但依然具有較好的應(yīng)用前景，則被列入第二梯隊(duì)。

圖1.前景較為優(yōu)秀的抗衰老物質(zhì)以及它們對(duì)特定衰老標(biāo)識(shí)的作用

01

第一梯隊(duì)

雷帕霉素和mTOR抑制劑

雷帕霉素的名字源于它被發(fā)現(xiàn)的地方，雷帕努伊島(也就是現(xiàn)在的復(fù)活節(jié)島)。這種藥物由于帶有明顯的抑制免疫和抗增生特性，目前主要被用于改善器官移植后的排斥反應(yīng)、化療、預(yù)防術(shù)后心血管再狹窄。

雷帕霉素的抗衰老功效主要源自于他對(duì)mTORC1的抑制能力，這一點(diǎn)也得到了諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持。尤其值得關(guān)注的是，不同于“抗衰老要趁早”這種傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，即使是20個(gè)月大的小鼠（等同于人類65歲）在長(zhǎng)期攝入雷帕霉素后，壽命依然能被延長(zhǎng)近60%。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上的成功，使雷帕霉素成為了目前最具前景抗衰老藥物，但是它在臨床上的進(jìn)展并不順利。首先是毒性副作用問(wèn)題，治療劑量的雷帕霉素可能會(huì)在人體中引發(fā)高血糖、高血脂、腎毒性、傷口愈合障礙和免疫抑制等癥狀。

此外，目前已經(jīng)有兩款用于治療衰老相關(guān)疾病的雷帕霉素衍生物，在臨床三期檢測(cè)中被判定為無(wú)效。

圖2.mTORC1的輸入與輸出

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Senolytics

當(dāng)細(xì)胞面臨如DNA損傷等巨大壓力時(shí)，有可能會(huì)永久性的停止自身的細(xì)胞周期，這種狀態(tài)被稱為細(xì)胞衰老（cellular senescence）。這些衰老細(xì)胞對(duì)凋亡具有極高的抗性，并且會(huì)大量分泌一系列具有親炎癥特性的分子和蛋白酶，這些分泌物被統(tǒng)稱為“衰老相關(guān)分泌表型”（SASP）。

衰老細(xì)胞和SASP在諸多衰老相關(guān)癥狀中扮演著重要角色，因此能夠靶向清除衰老細(xì)胞的senolytics和能夠擾亂SASP的senostatics，都在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了優(yōu)秀的抗衰老效果。目前在臨床中表現(xiàn)較好的三款senolytics為：達(dá)沙替尼+槲皮素、漆黃素和UBX0101。

Senolytics也同樣具有潛在問(wèn)題，其一是對(duì)衰老細(xì)胞的靶向清除能力依然不夠精確，目前多數(shù)Senolytics依然會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷；其二，由于過(guò)早使用Senolytics會(huì)引發(fā)干細(xì)胞枯竭，而過(guò)晚使用則會(huì)影響效果，因此探明Senolytics的最佳使用時(shí)機(jī)是當(dāng)務(wù)之急；其三，衰老細(xì)胞被大量殺死后，留下的產(chǎn)物通常無(wú)法得到及時(shí)的清除，這也會(huì)成為危害健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

圖3.部分Senolytics的運(yùn)作模式

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二甲雙胍

二甲雙胍在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的延壽抗衰功效，最早被認(rèn)為是源自它對(duì)AMPK的激活能力。但是近期的多項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍的對(duì)腸道菌群和染色質(zhì)的調(diào)節(jié)能力或許也是其延長(zhǎng)動(dòng)物壽命的重要原因。

需要注意的是，現(xiàn)有的針對(duì)二甲雙胍延壽能力的臨床數(shù)據(jù)，都不能證明這種藥物能夠延長(zhǎng)非糖尿病患者的壽命。要確認(rèn)二甲雙胍是否夠幫助人類抵抗衰老，還需要等待TAME（二甲雙胍靶向治療衰老臨床研究）計(jì)劃的最終結(jié)果，這項(xiàng)耗資五百萬(wàn)美金的大型臨床項(xiàng)目，將會(huì)是回答這一問(wèn)題的關(guān)鍵。

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阿卡波糖

在ITP（一項(xiàng)大型抗衰老藥物篩選研究）中，阿卡波糖對(duì)雄性小鼠的延壽功效要明顯優(yōu)于雌性。這種藥物能夠良好的降低小鼠的體重，血糖和IGF1水平，在雄性小鼠體內(nèi)，阿卡波糖還具有降低饑餓胰島素水平和下丘腦炎癥等重要功效。有趣的是，如果雄性小鼠遭到閹割，阿卡波糖的這些“雄性限定”功效也會(huì)一并消失，暗示它的功效或許與雄激素存在一定關(guān)聯(lián)。

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亞精胺

根據(jù)目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，亞精胺的抗衰老功效可能依賴于它對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡和自噬的調(diào)控能力。提升自噬能力已經(jīng)逐漸成為在抗衰老策略中反復(fù)出現(xiàn)的主題，因此對(duì)自噬的下游機(jī)制探索和研發(fā)更有效的引發(fā)自噬策略或許也將會(huì)成為今后抗衰老研究的關(guān)鍵。

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NAD+補(bǔ)充劑

NAD+作為動(dòng)物體內(nèi)重要的輔酶，是諸多重要生理過(guò)程的必要“燃料”，這種物質(zhì)在衰老過(guò)程中的減少，被認(rèn)為是諸多衰老相關(guān)癥狀的起因。由于NAD+無(wú)法直接進(jìn)入細(xì)胞，因此目前的NAD+補(bǔ)充方式多以攝入其前體為主，這之中又以煙酰胺核苷（NR）和煙酰胺單核苷酸（NMN）兩種物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)最為充足。目前圍繞兩者的臨床試驗(yàn)，多以檢測(cè)安全性和是否確實(shí)能夠提升體內(nèi)NAD水平為主要目的。

鑒于NMN和NR都不歸于藥品范疇，可在市場(chǎng)中便利的獲取，明確的探明這兩種NAD+前體對(duì)衰老和相關(guān)疾病的干預(yù)能力應(yīng)當(dāng)成為今后臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)。

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鋰

鋰目前主要用于治療躁郁癥，不過(guò)近年來(lái)，它在諸多動(dòng)物模型中都展示出了優(yōu)秀的延壽效果，并且在對(duì)阿爾茲海默癥、亨廷頓舞蹈癥和中風(fēng)等衰老相關(guān)疾病的治療中也表現(xiàn)出了一定的潛力。

鋰在動(dòng)物體內(nèi)的作用靶點(diǎn)還沒(méi)有被清晰的探明，但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)暗示，其抗衰老功效可能同樣源自于對(duì)自噬的調(diào)控。如果確實(shí)如此，那么鋰將能夠與mTORC1抑制劑等抗衰老藥物進(jìn)行聯(lián)用，以此降低兩者的使用劑量，從而起到減輕副作用的效果。

02

第二梯隊(duì)

非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs中最具代表性的兩款藥物是阿司匹林和布洛芬。阿司匹林的延壽證據(jù)主要源自線蟲，果蠅和小鼠實(shí)驗(yàn)。值得注意的是，阿司匹林只能顯著延長(zhǎng)雄性小鼠的壽命，這種性別差異，可能與雄性小鼠體內(nèi)的阿司匹林代謝物，水楊酸水平較高有關(guān)。

有大量流行病研究數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林對(duì)多種慢性病有良好的預(yù)防作用，然而，這些數(shù)據(jù)都沒(méi)能在現(xiàn)有的相關(guān)臨床試驗(yàn)中得到重現(xiàn)，因此阿司匹林的實(shí)際抗衰老功效依然存在爭(zhēng)議。阿司匹林還存在增加消化道大出血風(fēng)險(xiǎn)這樣的嚴(yán)重副作用，這些都使得它無(wú)法達(dá)到第一梯隊(duì)抗衰物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)。

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逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

人類基因組存在大量長(zhǎng)散在重復(fù)序列（LINEs），它們中的一部分作為“自私基因”，會(huì)在逆轉(zhuǎn)錄酶的幫助下，對(duì)周邊的基因組產(chǎn)生影響，最終造成整個(gè)基因組的不穩(wěn)定。目前已有大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，這些 “自私基因”的激活，與諸多衰老相關(guān)疾病存在著明顯的關(guān)聯(lián)。

逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對(duì)這些“自私基因”有優(yōu)秀的抑制能力。在幾項(xiàng)近期的研究中，拉米夫定和司他夫定（兩種主流逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）能夠顯著減少小鼠體內(nèi)的DNA損傷，并且降低小鼠的DNA甲基化年齡。

系統(tǒng)循環(huán)因子

動(dòng)物體內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)環(huán)境會(huì)隨著衰老而發(fā)生顯著的變化，導(dǎo)致慢性炎癥水平上升和細(xì)胞間交流的失調(diào)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，替換或是補(bǔ)充血液中的特定代謝物，能夠有效地修復(fù)這種變化，并緩解多種衰老相關(guān)疾病。

這類實(shí)驗(yàn)的起源之一是異時(shí)異種共生。通過(guò)將兩只不同年齡小鼠的循環(huán)系統(tǒng)鏈接在一起，研究人員發(fā)現(xiàn)年輕小鼠的健康會(huì)發(fā)生惡化，而老年小鼠的體征則會(huì)變的年輕。在這之后，相關(guān)研究一直聚焦于鑒別出循環(huán)系統(tǒng)中能夠改善衰老狀態(tài)的分子，和它們的作用機(jī)制。

目前這種療法的安全性和有效性已經(jīng)得到了數(shù)項(xiàng)小型臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，應(yīng)用前景十分可觀。

微生物組

微生物組，尤其是腸道菌群，與衰老的關(guān)系近年來(lái)得到了越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。包含飲食限制和二甲雙胍攝入在內(nèi)的多抗衰老策略，都會(huì)引起腸道菌群的改變，而且糞菌移植實(shí)驗(yàn)也在動(dòng)物中表現(xiàn)出了明顯的抗衰老能力。

然而，目前對(duì)微生物組與衰老之間的作用機(jī)制理解十分有限，進(jìn)一步探索微生物組的下游機(jī)理，應(yīng)當(dāng)成為今后相關(guān)研究的重點(diǎn)。

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氨基葡萄糖

氨基葡萄糖是糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖的重要組成部分。近期的一些文獻(xiàn)暗示氨基葡糖糖能夠改善一系列的慢性疾病癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種物質(zhì)可以提升線蟲和老年小鼠的壽命。目前的理論認(rèn)為氨基葡糖糖的抗衰老原理類似于低碳水飲食法。

甘氨酸

多項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究指出，減少氨基酸的攝入與長(zhǎng)壽存在一定關(guān)聯(lián)，但甘氨酸似乎是一個(gè)例外。在包含ITP在內(nèi)的多項(xiàng)研究中，甘氨酸能夠提升線蟲、大鼠和小鼠的壽命中位數(shù)和最大壽命。

甘氨酸的特殊之處在于它對(duì)甲硫氨酸的清除作用。甲硫氨酸限制已經(jīng)在多種動(dòng)物模型中展現(xiàn)出了顯著的延壽功效，但是由于直接限制甲硫氨酸存在技術(shù)性難點(diǎn)，補(bǔ)充甘氨酸就成為了一種更具可行性的替代方式。

不過(guò)，近期又有數(shù)項(xiàng)研究提出，甘氨酸可能還存在其他抗衰老機(jī)制，考慮到這種物質(zhì)及其優(yōu)秀的抗衰應(yīng)用前景，科研界值得對(duì)谷氨酸的實(shí)際抗衰機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的挖掘。

17α-雌二醇

17α-雌二醇是一種非女性化雌激素，它能夠提升動(dòng)物肝臟中的mTORC2水平和AKT信號(hào)活性，進(jìn)而對(duì)新陳代謝做出調(diào)控。與阿卡波糖一樣，17α-雌二醇的延壽效果只在雄性動(dòng)物上較為顯著，并且所有的抗衰功效都會(huì)被閹割阻斷。

近年越來(lái)越多的研究提出，17α-雌二醇的抗衰老原理可能與它的神經(jīng)保護(hù)特性有關(guān)，對(duì)下丘腦的保護(hù)作用或許才是17α-雌二醇調(diào)控新陳代謝能力的根源。

衰老干預(yù)之路

動(dòng)物模型為我們提供了大量可選的抗衰老策略，但是這些策略的功效在多大程度上能在人體中得到重現(xiàn)依然是一個(gè)繼續(xù)探明的問(wèn)題。人類（相對(duì)于動(dòng)物模型）極長(zhǎng)的壽命，使得我們難以對(duì)某一種策略的延壽效果進(jìn)行直接測(cè)量。

當(dāng)前，間接評(píng)估抗衰物質(zhì)和策略功效的方式主要有三種。第一種，也是目前的主流方式，是測(cè)量特定物質(zhì)對(duì)特定衰老相關(guān)疾病的預(yù)防和治療效果。然而，這種方式是否能夠準(zhǔn)確反應(yīng)該物質(zhì)在健康人群中的功效，依然存在爭(zhēng)議。

第二種，則是通過(guò)觀察某種藥物同時(shí)預(yù)防多種慢性疾病和衰老相關(guān)癥狀的能力，以此判斷它延緩衰老的功效，這種評(píng)估方式的代表是TAME，但是由于成本過(guò)于昂貴，對(duì)參與者數(shù)量和質(zhì)量的要求偏高，這一方式很難得到大規(guī)模的使用。

第三種則是近年開(kāi)始出現(xiàn)的新興方式，直接對(duì)能夠反映年齡的生理指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，通過(guò)對(duì)比干預(yù)前后的變化來(lái)判斷特定干預(yù)的手段的有效性。目前這些生理指標(biāo)中最被科學(xué)界看好的是DNA甲基化時(shí)鐘。

從另一個(gè)角度思考，還有一種衰老干預(yù)思路是放棄藥物，轉(zhuǎn)而研發(fā)類似NAD+等天然物質(zhì)的食品補(bǔ)充劑。由于它們不受到藥品等級(jí)的監(jiān)管，可以在短時(shí)間內(nèi)被大量的人群獲取，這是一種藥物無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。但是監(jiān)管松散，就存在質(zhì)量隱患，保證市場(chǎng)上相關(guān)產(chǎn)品的安全性和有效成分比例依然需要嚴(yán)格的科學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。

總體來(lái)講，雖然抗衰老策略和物質(zhì)研發(fā)還存在諸多限制，但是近年來(lái)人類在這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)步值得肯定，或許在近未來(lái)，我們就能找到真正有效可行延壽策略。

參考文獻(xiàn)

Partridge, Linda, et al. “The Quest to Slow Ageing through Drug Discovery.” Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/s41573-020-0067-7.

原標(biāo)題：《《Nature》深度綜述：最具前景的抗衰老物質(zhì)盤點(diǎn)》

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