據(jù)估計(jì)，腎細(xì)胞癌(RCC)約占所有新發(fā)癌癥的3.8%，診斷年齡中位數(shù)為64歲。大約85%的腎腫瘤為RCC，其中大約70%具有清晰的細(xì)胞組織學(xué)(ccRCC)。患者5年生存率最重要的預(yù)后決定因素是腫瘤的分期、分級、腫瘤的局部范圍、有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)。RCC主要轉(zhuǎn)移到肺、骨、肝、淋巴結(jié)、腎上腺和大腦。NCCN腎癌指南為ccRCC和非透明細(xì)胞RCC (nccRCC)患者的臨床管理提供了多學(xué)科建議，本文將盤點(diǎn)2022年最新版本的 ccRCC與nccRCC的系統(tǒng)性治療方案。

1．復(fù)發(fā)或IV期疾病患者的手術(shù)選擇

IV期疾病患者可能從手術(shù)中獲益。例如，CT上懷疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可能是增生性的，沒有腫瘤。因此，存在微小的區(qū)域性腺病并不排除手術(shù)。對于有可能手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤塊的患者，建議在全身治療前行減細(xì)胞性腎切除術(shù)。

2.復(fù)發(fā)或IV期疾病患者的全身治療選擇

腫瘤組織學(xué)和患者風(fēng)險(xiǎn)分層是治療選擇的重要依據(jù)。NCCN腎癌指南根據(jù)組織學(xué)分層治療建議。對ccRCC的一線治療建議也按危險(xiǎn)組分層。

為了進(jìn)一步指導(dǎo)晚期RCC的管理，NCCN腎癌小組將所有系統(tǒng)性腎癌治療方案分類為“首選”、“其他推薦方案”或“在某些情況下有用”。通過考慮療效、安全性、證據(jù)和其他在治療選擇中起作用的因素，這種分類為治療選擇提供了指導(dǎo)。這些因素包括已存在的合并癥、疾病的性質(zhì)，以及在某些情況下考慮使用藥物。

3.ccRCC：一線首選方案

3.1 Axitinib聯(lián)合pembrolizumab (所有風(fēng)險(xiǎn)組)

Axitinib是一種選擇性的第二代vegfr TKI，而pembrolizumab是一種選擇性結(jié)合程序性死亡-1 ，阻斷PD-1與其配體，程序性死亡配體1 (PD-L1)和PD-L2(均在抗原提呈細(xì)胞上表達(dá))之間的相互作用。2019年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿西替尼聯(lián)合派姆單抗用于晚期RCC患者的一線治療。 

3.2 Cabozantinib聯(lián)合Nivolumab(所有風(fēng)險(xiǎn)人群)

Cabozantinib是VEGFRs、MET和AXL的多靶點(diǎn)TKI，而nivolumab是一種抗pd -1抗體。2021年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)cabozantinib聯(lián)合nivolumab用于晚期RCC患者的一線治療。來自隨機(jī)III期CheckMate 9ER試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，包括良好、中等或低風(fēng)險(xiǎn)的RCC患者，支持聯(lián)合療法被批準(zhǔn)用于這一適應(yīng)癥。

3.3 Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab(所有風(fēng)險(xiǎn)組)

Lenvatinib是VEGFR-1、-2和-3的多靶點(diǎn)TKI， Pembrolizumab的作用機(jī)制已在前面描述過。2021年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)lenvatinib聯(lián)合pembrolizumab用于晚期RCC患者的一線治療。來自隨機(jī)III期CLEAR試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，包括良好、中等或低風(fēng)險(xiǎn)的RCC患者，支持聯(lián)合療法對這一適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

3.4 Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab(中等風(fēng)險(xiǎn)人群)

Ipilimumab是一種單克隆抗體，可選擇性阻斷負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞抗原4 (CTLA-4;早期在活化的T細(xì)胞上表達(dá))及其配體CD80/CD86(在抗原提呈細(xì)胞上表達(dá))，Nivolumab的作用機(jī)制已在前面描述過。2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊匹單抗聯(lián)合尼伏單抗用于低危/中危晚期rcc患者的一線治療。

3.5 Cabozantinib(中等風(fēng)險(xiǎn)人群)

在開放標(biāo)簽、隨機(jī)的II期CABOSUN試驗(yàn)中，中度或低風(fēng)險(xiǎn)晚期RCC患者接受cabozantinib或舒尼替尼治療。與舒尼替尼治療組相比，cabozantinib治療組的中位PFS顯著增加，ORR顯著升高基于這些結(jié)果，專家小組建議一線cabozantinib作為2A類藥物，作為中等風(fēng)險(xiǎn)ccRCC患者的首選治療方案。

4 ccRCC:一線，其他推薦方案

4.1  Axitinib聯(lián)合Avelumab(所有風(fēng)險(xiǎn)人群)

Avelumab是一種選擇性結(jié)合PD-L1的單克隆抗體，Axitinib的作用機(jī)制已在前面描述過。2019年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了axitinib/avelumab用于晚期RCC患者的一線治療。來自隨機(jī)III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，包括良好、中等或低風(fēng)險(xiǎn)的RCC患者，支持聯(lián)合療法對這一適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

4.2 ipilimumab聯(lián)合nivolumab (有利風(fēng)險(xiǎn)組)

CheckMate 214試驗(yàn)包括使用ipilimumab/nivolumab或sunitinib治療的有利風(fēng)險(xiǎn)患者。低風(fēng)險(xiǎn)/中風(fēng)險(xiǎn)患者的18個(gè)月OS更傾向于ipilimumab/nivolumab而不是舒尼替尼，但對高風(fēng)險(xiǎn)患者的OS數(shù)據(jù)的探索性分析更傾向于舒尼替尼而不是聯(lián)合方案。如前所述，F(xiàn)DA對ipilimumab/nivolumab的批準(zhǔn)范圍較窄，僅包括中等或低風(fēng)險(xiǎn)的ccRCC患者。

4.3 Pazopanib(所有風(fēng)險(xiǎn)人群)

Pazopanib是一種口服多靶點(diǎn)TKI/血管生成抑制劑，可抑制vegfr、PDGFR-α和-β以及干細(xì)胞因子受體(c-KIT)。該藥物的安全性和有效性在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的III期研究中進(jìn)行了評估。既往接受0-1次治療的晚期ccRCC患者接受pazopanib或安慰劑。在treatment-na?ve亞群體中，pazopanib組與安慰劑組相比，PFS顯著延長，ORR顯著升高，但兩組間OS無差異。此外，舒尼替尼與pazopanib的COMPARZ非劣效性研究表明，這兩種藥物具有相似的安全性和有效性。

4.4 Sunitinib (所有風(fēng)險(xiǎn)人群)

Sunitinib是一種多激酶抑制劑，靶向多種受體酪氨酸激酶，包括PDGFR-α和-β;VEGFR-1。在一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)中研究了一線舒尼替尼的療效，轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受舒尼替尼或IFN-α治療，在所有風(fēng)險(xiǎn)組中，接受舒尼替尼的患者中位PFS更長。

5  ccRCC:一線，在某些情況下有用的治療

5.1 選擇性無癥狀ccRCC患者的主動(dòng)監(jiān)測

一部分晚期ccRCC患者表現(xiàn)出疾病的無痛進(jìn)展，由于全身治療的毒性，可以從最初的積極監(jiān)測中獲益。一項(xiàng)針對treatment-na?ve無癥狀轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的II期臨床試驗(yàn)，在確定的時(shí)間間隔內(nèi)通過影像學(xué)評估對患者進(jìn)行積極監(jiān)測，直到?jīng)Q定開始全身治療，在納入分析的48例患者中，從注冊到開始全身治療的監(jiān)測中位時(shí)間為14.9個(gè)月。這項(xiàng)研究表明，一部分晚期ccRCC患者在開始全身治療前可以安全地接受積極監(jiān)測。

5.2 Axitinib (所有風(fēng)險(xiǎn)人群)

與索拉非尼相比，作為ccRCC患者的二線治療，阿西替尼治療導(dǎo)致更高的ORR和更長的中位PFS。

5.3 高劑量IL-2(所有危險(xiǎn)人群)

基于IL-2的免疫治療在一小部分患者中實(shí)現(xiàn)了長期的完全或部分緩解，但高劑量IL-2與嚴(yán)重的毒性相關(guān)，但試圖描述腫瘤或患者因素對該治療的最佳反應(yīng)一直不成功。

5.4 Temsirolimus(中等風(fēng)險(xiǎn)人群)

Temsirolimus是mTOR蛋白的抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期ARCC研究表明單獨(dú)接受temsirolimus的患者比單獨(dú)接受IFN-α或聯(lián)合治療的患者OS和中位PFS有所改善。

6 ccRCC:后續(xù)，首選方案

6.1 Cabozantinib

在隨機(jī)III期METEOR試驗(yàn)中，既往TKI治療后疾病進(jìn)展的患者接受cabozantinib或依維莫司治療。與依維莫司相比，接受cabozantinib的患者中位PFS顯著延長，ORR顯著升高。此外，一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析比較了RCC后續(xù)治療方案的相對有效性。

6.2 Lenvatinib和everolimus

2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多靶點(diǎn)激酶抑制劑lenvatinib與mTOR抑制劑everolimus聯(lián)合用于治療1次抗血管生成治療后的晚期RCC。在一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部晚期ccRCC患者接受了聯(lián)合lenvatinib/依維莫司、單藥lenvatinib或單藥依維莫司。接受lenvatinib/依維莫司治療的患者PFS和中位OS明顯長于依維莫司單藥治療。

6.3 Nivolumab

在隨機(jī)III期CheckMate 025試驗(yàn)中，先前接受過一種或多種治療(不包括mTOR抑制劑)的晚期ccRCC患者接受了尼伏單抗或依維莫司。接受尼伏單抗的患者比接受依維莫司的患者有更長的OS和更高的ORR。

7 ccRCC:后續(xù)，其他推薦方案

7.1 Axitinib

隨機(jī)III期研究比較了二線藥物阿西替尼和索拉非尼。與索拉非尼相比，接受阿西替尼的患者中位PFS顯著延長，ORR顯著升高。

7.2 Axitinib and pembrolizumab

在阿西替尼/派姆單抗獲得FDA一線批準(zhǔn)后，專家組討論了該聯(lián)合療法是否可用于臨床實(shí)踐，作為復(fù)發(fā)或IV期ccRCC患者的超適應(yīng)癥后續(xù)治療方案。盡管他們承認(rèn)沒有發(fā)表的數(shù)據(jù)支持在二線治療中使用阿西替尼/派姆單抗，但他們認(rèn)為臨床醫(yī)生可能會(huì)考慮將聯(lián)合治療作為在一線舒尼替尼治療后疾病進(jìn)展的晚期ccRCC患者的一種治療選擇。

7.3 Cabozantinib和Nivolumab

2021年，一項(xiàng)會(huì)議摘要報(bào)告了I期劑量尋找隊(duì)列和7個(gè)后續(xù)擴(kuò)展隊(duì)列的匯總分析，其中包括16例轉(zhuǎn)移性RCC患者。在這些患者中，中位生存期為38.6個(gè)月?；谶@些數(shù)據(jù)，專家小組認(rèn)為cabozantinib/nivolumab屬于2A類，是ccRCC患者其他推薦的后續(xù)治療方案。

7.4 Ipilimumab和Nivolumab

I期CheckMate 016試驗(yàn)包括treatment-na?ve患者和先前接受過1 - 4個(gè)或以上治療方案的患者。只有ORR結(jié)果按治療狀態(tài)分層:N3I1和N1I3的ORR分別約為46%和39%。相似基于這些數(shù)據(jù)，專家組將ipilimumab/nivolumab列為2A類，其他推薦的后續(xù)治療方案用于ccRCC患者。

7.5 Pazopanib

一項(xiàng)比較pazopanib和安慰劑的III期試驗(yàn)，包括先前接受過細(xì)胞因子治療的患者。在接受治療的亞人群中，pazopanib組的PFS明顯長于安慰劑組，但兩組間的OS相似。 

7.6 Sunitinib

在細(xì)胞因子治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，舒尼替尼作為二線治療藥物也顯示出顯著的抗腫瘤活性。有限的前瞻性數(shù)據(jù)表明TKIs之間缺乏完全的交叉耐藥，無論是索拉非尼和舒尼替尼失敗，還是相反——這一觀察結(jié)果與它們在靶標(biāo)特異性上的差異一致，而且毒性譜略有不同，有時(shí)允許一種藥物對另一種藥物的耐受性。

7.7 Tivozanib

2021年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多靶點(diǎn)TKI藥物tivozanib，用于先前接受過2種或2種以上全身治療的復(fù)發(fā)或難治性晚期RCC患者，來自隨機(jī)III期TIVO-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持該藥物的批準(zhǔn)，該試驗(yàn)招募了有治療經(jīng)驗(yàn)的復(fù)發(fā)或難治性晚期ccRCC患者。

7.8 Axitinib和Avelumab

根據(jù)JAVELIN腎101中危/低?；颊叩囊痪€數(shù)據(jù)，專家組將阿西替尼/阿維單抗作為第3類，其他推薦的后續(xù)治療方案用于ccRCC患者。

8 ccRCC:后續(xù)的，在某些情況下有用的方案

8.1 Everolimus

依維莫司是一種口服mTOR抑制劑。在隨機(jī)III期RECORD-1試驗(yàn)中，依維莫司與安慰劑用于治療在舒尼替尼或索拉非尼治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性RCC患者。依維莫司組的中位PFS明顯長于安慰劑組，但兩組間的OS相似。

8.2 Bevacizumab

II期試驗(yàn)顯示，在先前用細(xì)胞因子治療后，貝伐單抗單藥治療有益處貝伐單抗是2B類藥物，在某些情況下對ccRCC患者的后續(xù)治療方案有用。

8.3 高劑量IL-2(適用于選定患者)

高劑量IL-2被列為2B類，在某些情況下對表現(xiàn)良好且器官功能正常的患者進(jìn)行后續(xù)治療是有用的。

8.4 Sorafenib

Sorafenib tosylate是一種小分子，可抑制細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶、RAF和其他受體酪氨酸激酶的多種亞型。在隨機(jī)III期TARGET試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，該試驗(yàn)招募了先前治療(主要是細(xì)胞因子)進(jìn)展的ccRCC患者。索拉非尼治療組患者的OS和PFS明顯長于安慰劑組。

8.5 Temsirolimus

INTORSECT隨機(jī)III期試驗(yàn)比較了一線舒尼替尼治療ccRCC或nccRCC患者后temsirolimus與sorafenib的療效。盡管sorafenib有顯著的OS優(yōu)勢，但兩組間PFS相似。

9 罕見型nccRCC的額外治療方案

在nccRCC組織學(xué)中，腎髓樣癌極為罕見，約占年輕人所有原發(fā)性腎腫瘤的2%。67%-95%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病?；熑匀皇侵委熢搧喰偷闹攸c(diǎn)，盡管預(yù)后仍然令人沮喪。 

集管癌也是一種非常罕見的nccRCC類型，通常出現(xiàn)在疾病的晚期。高達(dá)40%的患者在初始表現(xiàn)時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者在初次診斷后的1至3年內(nèi)死亡。集管癌與尿路上皮癌具有相同的生物學(xué)特征。

NCCN腎癌小組指出，在其他nccRCC亞型(如集血管或髓樣亞型)患者中，已經(jīng)觀察到細(xì)胞毒性化療的PRs(吉西他濱聯(lián)合卡鉑或順鉑;或紫杉醇與卡鉑)以及目前用于尿路上皮癌的其他鉑基化療。在腎髓樣癌患者中，口服靶向治療通常沒有反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)之外，基于鉑的化療方案應(yīng)該是腎髓樣癌的首選治療方案。

聲明：本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。

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