2023年1月13日，羅氏制藥中國宣布，旗下全球首個靶向CD79b的抗體藥物偶聯物（ADC）優(yōu)羅華?（中英文通用名：注射用維泊妥珠單抗/ Polatuzumab Vedotin for Injection）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，兩項適應癥分別為：聯合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松適用于治療既往未經治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗用于不適合接受造血干細胞移植的復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。

Polivy用于初治DLBCL患者適應癥的獲批是基于全球III期研究POLARIX（GO39942）。該研究旨在比較R-CHOP（利妥昔單抗聯合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）方案與Pola-R-CHP方案在DLBCL初治患者中的療效和安全性。

試驗結果顯示，與R-CHOP組相比，Pola-R-CHP組2年無進展生存（PFS）率取得具有統(tǒng)計學顯著性的改善，達到76.7%，疾病進展、復發(fā)或死亡的相對風險降低27%，達到主要終點。同時，兩組方案在安全性上表現相當，更值得注意的是Pola-R-CHP組足療程治療比例更高，發(fā)生致劑量降低的不良事件更少。

Polivy是全球首個靶向CD79b的ADC，也是自美羅華?外，20多年來國內唯一獲批用于DLBCL一線治療的創(chuàng)新靶向藥物。改寫20年彌漫大B淋巴瘤治療標準。Polivy作為一款ADC類藥物，為何會有如此好的療效呢？今天我們就來聊一聊ADC。

ADC是什么？

ADC即抗體偶聯藥物，顧名思義是由抗體與細胞毒藥物偶聯制成的藥物。因此ADC包括三個重要組成部分：抗體（Antibody）、連接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通過偶聯技術將三者進行組合。

抗體：抗體是子彈的制導系統(tǒng)，抗體的選擇是一款ADC設計的起點。腫瘤靶點是ADC識別腫瘤細胞的媒介，目前ADC靶點的選擇主要集中在已被驗證的腫瘤靶點，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗體一般需滿足以下幾個條件：與靶點具有較高親和力；較長的半衰期；最小化的免疫原性?？贵w與腫瘤細胞的結合一方面可以為毒素的釋放精確制導，另一方面抗體的結合本身可以抑制抗原受體下游信號傳導，達到抗體本身擁有的抑癌作用。

連接子：連接子是抗體與毒素連接的橋梁，既需要保證ADC找到腫瘤前毒素的穩(wěn)定連接以防止傷害正常細胞，又要保證找到腫瘤后迅速釋放毒素殺傷腫瘤細胞。目前連接子主要分為兩大類，可裂解型連接子和非裂解型連接子。前者利用腫瘤微環(huán)境特異性自動裂解釋放透膜的毒素以殺傷周圍腫瘤細胞，即旁觀者效應（bystander effect）；后者通過抗體與腫瘤細胞的特異性結合，讓毒素在腫瘤細胞中被釋放。兩者各有優(yōu)勢，分別在ADC中有著不同的應用。

毒素：毒素是子彈主要發(fā)揮殺傷力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化療藥物，根據殺傷機制可分為微管抑制劑和DNA損傷劑。此外，一些新型的小分子藥物也被用于ADC的研發(fā)，如RNAII型聚合酶抑制劑、Toll樣受體激動劑、BCL-xL抑制劑等。最終目的以殺傷靶細胞導致腫瘤細胞死亡。

因此ADC通過抗體的靶向作用結合毒素的殺傷作用，ADC不僅能夠提高靶向藥物的治療窗口與療效，還能夠降低細胞毒藥物的非靶向毒副作用，同時具備了特異性與高效性，減少不良反應的發(fā)生。

全球已上市的ADC藥物

ADC藥物憑借其良好的發(fā)展前景，各國藥企都在加速ADC的研發(fā)。截至目前，全球已有14款ADC藥物陸續(xù)上市。

1.Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）

 Mylotarg由輝瑞研發(fā)，是全球第一款上市的ADC。為了滿足當時大量的急性粒細胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg僅憑借3個II期臨床試驗結果就被FDA于2000年5月17日被加速批準上市。然而作為第一個匆忙上市的ADC，后續(xù)的大型III期臨床試驗卻發(fā)現了該藥可能增加患者的死亡率，存在巨大的隱患。遂于2010年6月輝瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并沒有結束，在之后長達7年的時間里，各國研究者并沒有放棄Mylotarg。后續(xù)一系列的臨床試驗結果發(fā)現，在降低藥物劑量的同時，明確了該藥只有在CD33蛋白高表達的AML才有效。最終在2017年，Mylotarg通過將原來9mg/m2調整至3mg/m2，這款歷經17年波折的ADC再次獲得FDA審批上市。

Mylotarg的結構是通過可清除腙鍵作為可裂解型連接子將DNA裂解劑卡奇霉素與抗CD33 IgG4抗體偶聯。該藥被用于治療新確診的成人CD33陽性AML，也可用于2歲及以上復發(fā)或初始治療無反應的CD33陽性AML患者，是首個可用于兒童患者的藥物。

2.Adcetris（brentuximab vedotin)

Adcetris由武田制藥和Seattle Genetics聯合開發(fā)，于2011年被FDA批準上市。其構成結構是由靶向CD30的嵌合抗體IgG1與微管蛋白抑制劑MMAE通過一種蛋白酶敏感連接子Vat-Cit偶聯在一起。該藥物主要適用于經典霍奇金淋巴瘤（HL）與間變性大細胞淋巴瘤（sALCL），在我國于2020年被NMPA批準用于治療復發(fā)或難治性sALCL和CD30陽性HL患者，是第二款國內獲批上市的ADC。

3.Kadcyla（Adptrastuzumab emtansine）

Kadcyla由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)，于2013年2月22日被FDA批準用于HER2陽性轉移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制劑DM1通過不可清除的硫醚鍵連接子與靶向HER2的人源化IgG1偶聯，經過受體介導的內化被溶酶體溶解，使DM1降解產物在腫瘤細胞內釋放致使細胞凋亡。2020年NMPA批準上市，成為國內第一款上市的ADC。

4.Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）

Besponsa由輝瑞研發(fā)，用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。由于ALL是一種侵襲性高預后差的白血病，其作為孤兒藥于2017年被FDA優(yōu)先審批上市，同時目前也被我國批準上市。該藥通過可清除的腙鍵將卡奇霉素與抗CD22 IgG4抗體偶聯。其適用于成人復發(fā)或難治性前體B細胞ALL，為既往難以治療的復發(fā)或難治性B細胞ALL提供了新的治療方式。

5.Lumoxiti（Moxetumomab pasudotox）

Lumoxiti由阿斯利康研發(fā)，于2018年9月由FDA批準用于治療復發(fā)或難治性毛細管白血?。℉CL）的成年患者。HCL是一種罕見的淋巴細胞增殖性慢性白血病，進展緩慢但無法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽連接子mc-VC-PABC偶聯假單胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。該藥作為首個獲批治療HCL的藥物標志著該疾病領域的重大進展。

6.Polivy（Polatuzumab Vedotin）

Polivy由羅氏研發(fā)，是靶向CD76β的MMAE偶聯藥物，抗體為特意靶向B細胞表面的CD76β靶點，連接子為Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批準上市，用于治療接受過2此前期治療的復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。臨床試驗證明聯合苯達莫司汀+利妥昔單抗擁有良好的治療效果。

7.Padcev（Enfortumab Vedotin）

Padcev由Seagen與武田制藥研發(fā)，于2019被FDA批準用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌。該藥物通過Vat-Cit將MMAE連接在靶向細胞表面蛋白Nectin-4的抗體上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤組織中高度表達，通過介導上皮間質轉化，降低細胞的黏附作用，增強腫瘤的侵襲性。該藥物對于晚期或轉移性尿路上皮癌效果明顯且不良反應可控。

8.Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）

Enhertu由阿斯利康和日本第一三共聯合開發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯藥物，2019年被FDA批準用于HER2陽性乳腺癌的后線治療，由于2021年擴展用于經曲妥珠單抗治療的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌和胃食管結合部（GEJ）腺癌患者。該藥物由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物Dxd）連接組成。該藥物在HER陽性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客觀反應率明顯高于常規(guī)化療，總生存期較常規(guī)化療更長。

9.Trodelvy（Sacituzumab Govitecan）

Trodelvy由吉利德研發(fā)，于2020年被FDA批準用于治療至少2種藥物治療無效的轉移性或晚期三陰性乳腺癌。三陰乳腺癌指對雌激素受體、孕激素受體、HER2受體均呈陰性反應的乳腺癌，約占所有乳腺癌中的20%，其對于激素治療與HER2靶向藥物均無應答。該藥物抗體靶向腫瘤相關鈣信號轉導2 (TROP-2)受體，其通過水解連接子（pH 敏感連接子）CL2A 與拓撲異構酶 I 抑制劑SN-38偶聯。

10.Blenrep（Belantamab Mafodotin）

Blenrep由葛蘭素史克研發(fā)，于2020年被FDA批準用于治療既往接受過至少4種療法的復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者。該藥物是靶向B細胞成熟抗原的單克隆抗體于微管破壞劑單甲基auristatin-F（MMAF）偶聯，通過破壞微管聚合使腫瘤細胞凋亡。

11.Akalux（Cetuximab Sarotalocan Sodium）

Akalux由樂天醫(yī)藥研發(fā)，于2021年9月獲得日本厚生勞動省批準上市，用于治療治療不可切除的局部晚期或復發(fā)性頭頸癌。該藥物靶向表皮生長因子受體（EGFR），該受體在頭頸癌、肺癌、食道癌、胰腺癌等多種實體瘤表面表達。其毒素為IRDye700DX，是一種光反應物質，可以通過光照射激活其藥理反應。在藥物和癌細胞結合后，通過與BioBlade激光系統(tǒng)醫(yī)療器械向患者照射近紅外激光，激活藥物中的抗體從而達到破壞癌細胞的目的，該療法稱為光免疫療法。

12.Zynlonta（loncastuximab Tesirine）

Zynlonta由ADCTherapeutics研發(fā)，于2021年被FDA批準用于接受過2種或多種系統(tǒng)療法的成人復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低級別淋巴瘤和高級別B細胞淋巴瘤的DLBCL。DLBCL是美國最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，其侵襲性強、進展迅速。超過40%的一線DLBCL治療失敗，預后差。該藥物是靶向CD19的ADC，該靶點是治療B細胞惡性腫瘤的熱門靶點。通過可裂解的纈氨酸-丙氨酸共價連接子偶聯全人源IgG和DNA裂解劑SG3199。

13.愛地希（維迪西妥單抗）

愛地希是榮昌生物自主研發(fā)的ADC，同時是我國首個原創(chuàng)ADC，于2021年6月9日NMPA宣布上市。該藥物由靶向HER2的抗體通過Mc-VC-PAB連接子和MMAE組合而成。與同類型的Kadcyla相比，該藥物的抗體為擁有自主知識產權的高HER2親和力新型人源化抗體，連接子具有胞內酶解特性，因此該藥物具有更強的親和力，更好的安全性與更強的腫瘤細胞清除能力。

14.Tivdak（Tisotumab Vedotin-tftv）

Tivdak是Seagen與Genmab聯合研發(fā)，于2021年9月20日由FDA加速批準上市，用于治療用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌患者。通過蛋白酶可切割連接子偶聯MMAE與靶向組織因子（TF）的完全人源化IgG。

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網址: 又一款重磅ADC來到中國！細數全球獲批的14款ADC http://m.u1s5d6.cn/newsview505450.html