先來(lái)做道題吧：SSRI 類藥物的停藥反應(yīng)有何時(shí)間特點(diǎn)?（單選題，答案見(jiàn)文末）

A.  停藥后立刻出現(xiàn)，2-3 周內(nèi)緩解

B.  停藥后 1-10 天內(nèi)出現(xiàn)，只有重新服藥才能緩解

C.  停藥后 1-10 天內(nèi)出現(xiàn)，2-3 周內(nèi)緩解

D.  停藥后立刻出現(xiàn)，6 個(gè)月至 1 年內(nèi)緩解

SSRI 類藥物是目前最常用的抗抑郁藥物，并且為治療抑郁癥的一線藥物。臨床醫(yī)生在面對(duì)患者停藥問(wèn)題時(shí)，往往采取逐漸減少藥量的方式來(lái)預(yù)防停藥反應(yīng)的發(fā)生。那么，停藥反應(yīng)究竟有哪些特點(diǎn)？又該如何鑒別停藥反應(yīng)與抑郁復(fù)發(fā)？有哪些具體措施可以預(yù)防 SSRI 停藥反應(yīng)？本文將逐一解答這些問(wèn)題。

什么是 SSRI 類藥物停藥反應(yīng)？

和舊抗抑郁藥、抗精神病藥物類似，SSRI 類藥物停藥后，也會(huì)很快出現(xiàn)一系列身心癥狀。早年，Stoukides 等人在一位服用氟西汀六個(gè)月的男性身上注意到 SSRI 類藥物存在停藥反應(yīng)，包含  急性肌張力障礙、高血壓、心動(dòng)過(guò)速、多汗和肢端肌張力增高。隨后，Bloch 等人發(fā)現(xiàn)兩個(gè)服用帕羅西汀治療口吃的健康男性在停藥后出現(xiàn)輕躁狂癥狀。相似的情況也存在于服用艾司西酞普蘭的患者。學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)，半衰期較短的 SSRI 藥物如舍曲林和帕羅西汀更易出現(xiàn)停藥反應(yīng)。

因此，人們將 SSRI 停藥綜合征定義為  停用 SSRI 數(shù)日到數(shù)周內(nèi)造成嚴(yán)重障礙且不由其他原因（如全身疾病或共病）引發(fā)的急性軀體或精神癥狀。

此外，止痛藥曲馬多和 SNRI 類藥物也能引起相似的停藥反應(yīng)（如精神錯(cuò)亂、混亂、焦慮/緊張，肢端刺痛或麻木）。

SSRI 停藥反應(yīng)的發(fā)生率是多少？

由于臨床上難以對(duì)患者的停藥反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格隨訪及記錄，發(fā)生率難以確定。Price 等人認(rèn)為發(fā)生率在 0.002‰（氟西汀）到 0.3‰（帕羅西?。┲g，而 Fava 等人認(rèn)為突然停藥后的停藥反應(yīng)發(fā)生率有 40%。在 SSRI 類藥物中，相比舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭和氟西汀，帕羅西汀停藥反應(yīng)發(fā)生率最高。盡管氟西汀的停藥反應(yīng)較輕，但也存在突然停藥后患者出現(xiàn)譫妄的病例。

SSRI 停藥反應(yīng)的癥狀有哪些？

SSRI 停藥反應(yīng)的癥狀可速記為 「FINISH」：流感樣癥狀（Flu-like symptoms），失眠（Insomnia），惡心（Nausea），失衡（Imbalance），感覺(jué)障礙（Sensory disturbances），反應(yīng)過(guò)度（Hyperarousal，如焦慮/易激惹）。

但是，60% 的患者癥狀并不典型，癥狀嚴(yán)重程度也大不相同，可累及單個(gè)或多個(gè)器官。

停藥反應(yīng)需做哪些鑒別診斷？

首先，不應(yīng)除外全身性疾病，如病毒或細(xì)菌引起的呼吸道及腸道感染、食源性疾病、季節(jié)性或其他因素引起的過(guò)敏、中風(fēng)或其他神經(jīng)癥狀。此外，要注意患者的共病情況、患者是否同時(shí)在調(diào)整其他藥物的用量。

關(guān)注癥狀發(fā)生的時(shí)間有助于鑒別停藥反應(yīng)，SSRI 類藥物的停藥反應(yīng)一般發(fā)生在停藥后數(shù)天到一周內(nèi)。

停藥反應(yīng)的病理生理學(xué)機(jī)制是怎樣的？

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期而非短期的 SSRI 藥物使用與血清素自受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白下調(diào)有關(guān)，這種下調(diào)在停藥后可持續(xù)數(shù)周。自受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量在體內(nèi) SSRI 濃度改變后需要幾周進(jìn)行調(diào)節(jié)，這或許解釋了為何 1-2 周短期服用 SSRI 后停藥不會(huì)產(chǎn)生停藥反應(yīng)。

重新服用 SSRI 藥物能快速解決停藥癥狀，劑量減少導(dǎo)致停藥癥狀時(shí)增加劑量便可使之緩解，這兩個(gè)現(xiàn)象是支持該藥理機(jī)制的強(qiáng)有力證據(jù)。該機(jī)制也得到了動(dòng)物研究的支持，給長(zhǎng)期服用 SSRI 的動(dòng)物停用藥物后，它們的血清素周轉(zhuǎn)增加、細(xì)胞外血清素水平降低、動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)驚跳反射加強(qiáng)，提示血清素水平降低可引起焦慮樣停藥反應(yīng)。

此外，停藥反應(yīng)部分也與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)增加有關(guān)，應(yīng)用 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑可糾正。也有人認(rèn)為 SSRI 停藥反應(yīng)與多巴胺神經(jīng)傳遞及下丘腦-垂體-腎上腺軸有關(guān)。

SSRI 停藥反應(yīng)何時(shí)出現(xiàn)，持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？

停藥反應(yīng)一般在停藥或大量減藥后 1-10 天內(nèi)出現(xiàn)。對(duì)于帕羅西汀，數(shù)天的漏藥也會(huì)導(dǎo)致停藥反應(yīng)。停藥反應(yīng)一般在 2-3 周內(nèi)持續(xù)緩解。服用另一種 SSRI 或重新服用原藥物可使停藥反應(yīng)在 2-3 天內(nèi)緩解。不過(guò)也存在停藥反應(yīng)持續(xù)一年尚未緩解的病例。

哪些患者屬于停藥反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群？

1. 突然停藥或大量減藥的患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群。

2. 服用至少 4-6 周 SSRI 藥物的患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群，而因經(jīng)前綜合征僅服用 2 周的患者與對(duì)照組相比沒(méi)有明顯的停藥反應(yīng)。

3. 服用半衰期短的 SSRI 如帕羅西汀的患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群。

4. 患病年齡早、共病焦慮障礙、有停藥反應(yīng)病史的患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群。

用藥時(shí)間長(zhǎng)短（超過(guò) 4-6 周后）、減藥速度等目前未見(jiàn)明顯影響。

如何區(qū)分停藥反應(yīng)與抑郁復(fù)發(fā)？

癥狀類型和  出現(xiàn)時(shí)間是最具鑒別力的區(qū)分方式。

一些患者在停藥后，抑郁會(huì)以相同的癥狀或更嚴(yán)重的癥狀復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)有時(shí)出現(xiàn)很快（數(shù)小時(shí)或數(shù)天），與反跳效應(yīng)類似，重新服用 SSRI 后緩解。而有時(shí)呈現(xiàn)隱匿復(fù)發(fā)，前后發(fā)病之間存在數(shù)周至數(shù)月的緩解期或痊愈期。復(fù)發(fā)可出現(xiàn)于停藥后不出現(xiàn)停藥反應(yīng)的患者。而停藥反應(yīng)則出現(xiàn)于停藥后 1-10 天內(nèi)。

停藥反應(yīng)影響全身多個(gè)器官，而抑郁則圍繞著抑郁癥狀，如情緒低落、快感缺乏、睡眠障礙、體重胃口改變、專注力下降、難以下決斷、疲勞或缺乏能量、悲觀主義、過(guò)分自罪、精神運(yùn)動(dòng)激越或阻滯、自殺意念。

此外，停藥反應(yīng)在重新服藥后很快緩解，而抑郁的復(fù)發(fā)可能需要數(shù)周至更長(zhǎng)時(shí)間的治療。

如何預(yù)防及應(yīng)對(duì) SSRI 停藥反應(yīng)？

預(yù)防停藥反應(yīng)首先要對(duì)患者做好宣教，說(shuō)明遵醫(yī)囑堅(jiān)持服藥的必要性和重要性。并告知漏藥數(shù)日可導(dǎo)致的停藥癥狀，尤其是服用帕羅西汀的患者。

為藥物應(yīng)答效果不好、不應(yīng)答、快速抗藥反應(yīng)、無(wú)法忍受副作用的患者更換藥物時(shí)，可使用以下策略將停藥反應(yīng)減到最?。?）將正在使用的 SSRI 藥物劑量增大到可忍受的最大用量；2）更換成另一種 SSRI 或 SNRI；3）更換成非血清素類藥物（如安非他酮）時(shí)，使用氟西汀作為橋梁；4）在 SSRI 的使用中增加不典型抗精神病藥物、鋰鹽、丁螺環(huán)酮或碘塞羅寧；5）增加精神療法、光照療法或運(yùn)動(dòng)；6）考慮增加治療抑郁的療法如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，迷走神經(jīng)刺激術(shù)，電休克療法，靜注氯胺酮等。而對(duì)于多次復(fù)發(fā)、難治性或共病其他精神疾病的抑郁癥患者，推薦進(jìn)行長(zhǎng)期的終身治療。

治療停藥反應(yīng)需根據(jù)停藥結(jié)果采取不同應(yīng)對(duì)策略，具體見(jiàn)下圖。

當(dāng)患者無(wú)需重新服用 SSRI 藥物時(shí)也可進(jìn)行對(duì)癥治療，對(duì)癥治療可有效緩解癥狀的嚴(yán)重程度，如針對(duì)急性及張力障礙服用抗組胺藥物，應(yīng)用苯二氮卓類藥物抗焦慮和易激惹，服用抗精神病藥物治療幻覺(jué)。

（選擇題正確答案為 C. 停藥后 1-10 天內(nèi)出現(xiàn)，2-3 周內(nèi)緩解。你答對(duì)了嗎？）

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