免疫療法以其特異性攻擊癌細胞、副作用顯著小于化療手段等優(yōu)點，正在迅速成為一種新興、有希望的癌癥治療技術(shù)，尤其是在治療血液瘤方面，免疫療法表現(xiàn)十分出色，然而，實體瘤的應(yīng)用中卻大不如前者，主要是因為在腫瘤免疫抑制環(huán)境中，抗體在靶細胞中的穿透性和功能降低，特別是在免疫豁免區(qū)的低氧腫瘤核心。

近年來，合成生物學(xué)的快速發(fā)展推動了基因工程微生物的發(fā)展，后者正在作為包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的治療劑。特別是針對實體瘤的免疫抑制微環(huán)境為全身給藥的細菌植入和釋放治療有效載荷創(chuàng)造了有利的環(huán)境。

細菌做載體，將治療性抗體遞送至難以到達的腫瘤細胞中，是近些年新興的一種“溶瘤細菌免疫療法”，最先由Tal Danino教授等人在2016年提出，相關(guān)概念驗證研究的結(jié)果還發(fā)表在了當年的Nature期刊上。

在最新的一項研究中，來自加州理工學(xué)院的科學(xué)家們在溶瘤細菌免疫療法的基礎(chǔ)上進行了一項創(chuàng)新性改造——在工程菌株中插入可產(chǎn)生治療性蛋白的納米抗體基因和可觸發(fā)超聲波脈沖的“熱開關(guān)”基因，一旦細菌到達目的地，就可以通過超聲波脈沖觸發(fā)它們產(chǎn)生抗癌藥物。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29065-2

“這項技術(shù)的目標就是利用工程菌浸潤腫瘤的能力，同時利用超聲波激活它們在腫瘤內(nèi)釋放強效藥物”通訊作者Mikhail G. Shapiro解釋說。

研究人員首先確認了一種名為 Nissle 1917 的大腸桿菌菌株，該菌株已被批準用于人類醫(yī)療用途。在注入血液后，這些細菌會擴散到全身并被患者的免疫系統(tǒng)破壞——除了那些已經(jīng)定植癌腫瘤的細菌外。

為了將細菌變成治療癌癥的有用工具，研究小組對它們進行了改造，使其包含兩組新基因。一組基因用于產(chǎn)生納米抗體，這是一種治療性蛋白，可以關(guān)閉腫瘤用來防止免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)的信號，使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常的殺傷腫瘤細胞的功能。另一組基因就像一個熱開關(guān)，當細菌達到特定溫度時打開納米抗體基因。

通過插入溫度依賴性和納米抗體基因，該團隊能夠創(chuàng)造出只有在加熱到 42-43 攝氏度的觸發(fā)溫度時才會產(chǎn)生抑制腫瘤的納米抗體的細菌菌株。由于正常人體溫度為 37 攝氏度，因此這些菌株在注射到人體時不會開始產(chǎn)生抗腫瘤納米抗體。相反，它們在腫瘤內(nèi)部悄悄地生長，直到外部源將它們加熱到觸發(fā)溫度。

在特定腫瘤部位使用FUS可以激活小鼠體內(nèi)的工程菌株釋放抗癌納米抗體

為了特異性加熱位于腫瘤生長的身體深處的特定細菌，該團隊使用了一種名為聚焦超聲 (FUS)的技術(shù)，F(xiàn)US 是一種高強度的聚焦超聲，可密集聚焦在一個特定的點，導(dǎo)致該位置的組織變熱，同時不會使周圍的組織變熱；通過控制超聲波的強度，研究人員能夠?qū)⒔M織的溫度提高到特定程度。

如果僅將免疫治療劑和細菌制劑結(jié)合可能會導(dǎo)致細菌制劑在除腫瘤外的其他器官中引起嚴重副作用，根據(jù)共同領(lǐng)導(dǎo)該項目的Mohamad Abedi博士解釋，聚焦超聲能夠特異性激活腫瘤內(nèi)靶組織并起到靶向殺傷治療效果。

為了測試他們的工程細菌菌株是否按預(yù)期工作，研究小組將細菌細胞注射到腫瘤小鼠模型中。在讓細菌在一定時間內(nèi)滲入腫瘤后，研究小組使用超聲波對其進行加熱。

通過一系列試驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，用這種細菌和FUS治療的小鼠比只用FUS治療的小鼠、只用細菌治療的小鼠和根本沒有用細菌治療的小鼠表現(xiàn)出的腫瘤生長要慢得多，其中六個經(jīng)FUS激活處理的腫瘤有一個在治療后完全消失。此外，這些工程菌只會集中在腫瘤區(qū)，小鼠的肝臟和脾臟樣本檢測到工程菌的數(shù)量都很低，證明這種療法只靶向腫瘤，不影響其他組織。

Shapiro認為，這是一個非常有希望的結(jié)果，“因為它表明我們可以在適當?shù)臅r間為腫瘤提供靶向治療?！睋?jù)悉，團隊將繼續(xù)優(yōu)化這項技術(shù)，包括在超聲波前對工程菌進行可視化，保證激活的有效性，繼而更精準地進行靶向治療。

參考資料：

1.Ultrasound-controllable engineered bacteria for cancer immunotherapy

2.Fighting cancer with sound-controlled bacteria

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