2型糖尿病困擾著全球4億多患者，主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足或者胰島素抵抗導(dǎo)致的血糖升高。過去40年中，許多藥物都在2型糖尿病臨床的長期控制上敗下陣來。2018年以來，不斷有研究證明體重減輕能夠逆轉(zhuǎn)2型糖尿病，歐盟和美國已經(jīng)將其納入臨床指導(dǎo)，而其背后機(jī)制尚未可知。

隨著2型糖尿病造成的個(gè)人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加劇，尋找其新的發(fā)病機(jī)制和治療手段的任務(wù)迫在眉睫。英國紐卡斯?fàn)栟D(zhuǎn)化與臨床研究中心的Roy Taylor課題組再次給出解答，發(fā)現(xiàn)減肥能夠持續(xù)逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的癥狀，并與肝脂肪代謝引起的胰島功能恢復(fù)有關(guān)。這些結(jié)果近日發(fā)表在《Cell Metabolism》上。

2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）之間聯(lián)系緊密。在健康人的饑餓狀態(tài)下中，80%極低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酯（TG）的轉(zhuǎn)化來自脂肪組織，而在NAFLD患者中，肝VLDL-TG轉(zhuǎn)化量顯著增加。脂質(zhì)代謝物會(huì)降低肝胰島素敏感性，并控制糖的產(chǎn)生；由于2型糖尿病患者肌肉胰島素受體低敏感性，這些代謝物無法被合成為儲(chǔ)存能量的糖原，而是重新參與到脂質(zhì)合成途徑中，形成堆積在身體各處的脂肪。

2008年，Taylor課題組提出“雙周期假說”，解釋了2型糖尿病的病理學(xué)機(jī)制以及恢復(fù)正常的可能性：長期高卡路里飲食會(huì)造成肝臟脂肪蓄積，導(dǎo)致肝對(duì)胰島素產(chǎn)生抗性后，不斷地分解產(chǎn)生糖。血漿中的糖含量居高不下，使得胰島素含量也進(jìn)一步上升。但由于胰島素抗性，在糖原合成通路受阻的情況下，胰島素代償性激活了脂質(zhì)合成的通路，將血漿中的糖轉(zhuǎn)化為脂肪，儲(chǔ)存在肝臟、胰臟等器官中，形成惡性循環(huán)。

激活的脂質(zhì)合成通路表現(xiàn)為肝臟中極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)化為甘油三酯的量增加，血漿中的飽和脂肪酸，尤其是棕櫚酸的含量增加，這將極大損害β細(xì)胞的正常功能，使其脫分化，造成進(jìn)食后能迅速分泌的胰島素儲(chǔ)量減少。盡管此后胰島素能被緩慢合成和分泌，但患者在飯后很長一段時(shí)間都將處于高血糖的狀態(tài)中。

減肥逆轉(zhuǎn)2型糖尿病

該課題組前期研究證明，長期暴露在高濃度糖和脂肪酸的代謝應(yīng)激環(huán)境下，β細(xì)胞將產(chǎn)生脫分化，即其產(chǎn)生胰島素的能力大大削弱。72% BMI指數(shù)大于40 kg/m2的肥胖人群并不患有2型糖尿病，但從2型糖尿病中復(fù)原的患者大多將體重恢復(fù)到了非肥胖水平。這提示了胰島β細(xì)胞的功能異常與體脂率上升有關(guān)。

因此，研究者對(duì)采取減肥干預(yù)的2型糖尿病白人患者的生理參數(shù)進(jìn)行為期兩年的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)治療24個(gè)月后36%的患者癥狀呈持續(xù)緩解的趨勢，肝臟和胰臟脂肪含量顯著降低，肝極低密度脂蛋白到甘油三酯轉(zhuǎn)化率降低至穩(wěn)定和正常的水平，說明2型糖尿病的緩解與肝源性VLDL1-TG的降低密切相關(guān)。

另一部分2型糖尿病患者后期病情復(fù)發(fā)。研究者觀察到這些患者在病情緩解期間體重有所減輕，但之后體重反彈，血漿中的脂質(zhì)從頭合成中間產(chǎn)物棕櫚酸含量顯著上升。研究者認(rèn)為，這與肝臟和胰臟脂肪的重新累積有關(guān)，并提示β細(xì)胞的功能異常。

減肥干預(yù)2型糖尿病患者肝脂肪代謝改變

Roy Taylor課題組以生理參數(shù)監(jiān)測手段驗(yàn)證了雙循環(huán)假設(shè)，闡明了2型糖尿病逆轉(zhuǎn)和復(fù)發(fā)周期中潛在的生理變化，說明減少肝臟脂肪堆積能有效減少VLDL1-TG轉(zhuǎn)化，主動(dòng)打破血漿高脂高糖損害β細(xì)胞功能的惡性循環(huán)。本研究證明了減肥逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的可能性，為臨床治療和預(yù)防提供新思路！

參考文獻(xiàn)：

Al-Mrabeh A, et al. Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss. Cell Metabolism. 19 Dec, 2019.

Taylor R, et al. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2019.

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