Hypocitraturia And Renal Calculi

Stephen W. Leslie; Khalid Bashir.Last Update: May 15, 2022.

低枸櫞尿和腎結(jié)石

腎結(jié)石是醫(yī)生遇到的最常見的病例之一。據(jù)估計，所有有癥狀的腎結(jié)石中有一半可以通過對潛在的化學腎結(jié)石危險因素進行適當?shù)脑\斷和預(yù)防性治療來預(yù)防。該活動概述了跨專業(yè)團隊在腎結(jié)石評估和管理中的作用。

目標：

描述腎結(jié)石的病因。

回顧臨床醫(yī)生診斷低柼氣尿癥的診斷方法。

總結(jié)低枸櫞尿癥患者的初始治療方案。

概述可用于低枸櫞尿的持續(xù)治療方案。

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介紹

據(jù)估計，所有有癥狀的腎結(jié)石中有一半可以通過對潛在的化學腎結(jié)石危險因素進行適當?shù)脑\斷和預(yù)防性治療來預(yù)防。[1][2]結(jié)石病的預(yù)防性醫(yī)學評估和治療未得到充分利用，不一致，并且通常不充分。[3]此外，腎結(jié)石患者的生活質(zhì)量評分顯著降低，即使在無癥狀結(jié)石患者中也是如此。[注4]

據(jù)估計，每年的直接和間接成本超過100億美元，預(yù)計到2030年將超過150億美元。這是由于導致腎結(jié)石的其他相關(guān)疾?。ㄈ缣悄虿『头逝职Y、一般人口增長和全球變暖）引起的結(jié)石病發(fā)病率增加。[注5] 

低尿枸櫞酸鹽排泄（低枸櫞尿酸尿癥）是腎結(jié)石最常見、可治療的原因之一。布斯比和亞當斯在1934年首次報道了這一點，后來在1941年被Kissin和Locks證實。這一信息在很大程度上被忽視或歸因于檸檬酸鹽的細菌消耗，直到1962年霍奇金森首次提出低枸櫞尿是腎結(jié)石患者獨特的尿液化學疾病。[注6]

低枸櫞尿被正式定義為每天少于320mg的尿檸檬酸鹽排泄量，但這一定義受到許多專家的質(zhì)疑，因為它是基于對一般人群的大量24小時尿液檢查的統(tǒng)計分析，而不是飽和度比，過飽和度，pH值，結(jié)晶點，結(jié)石化學成分或預(yù)防尿路結(jié)石所需的最低濃度。[7][8]目前，標準實驗室報告中沒有報告“最佳”水平的尿化學成分，如檸檬酸鹽。

據(jù)估計，在所有結(jié)石形成物中，約 30%（10% 至 60%）發(fā)現(xiàn)低枸櫞尿癥，但根據(jù)所用低柭子尿癥的特定定義和結(jié)石類型，這種情況會有所不同。[9]它是促進約10%的鈣結(jié)石形成患者中化學異常的唯一可識別的結(jié)石，并且是與約一半的其他代謝問題相關(guān)的促成因素。

病因?qū)W

在正常個體中，尿檸檬酸鹽排泄與胃腸道對堿的凈吸收直接相關(guān)。[10]低尿檸檬酸鹽通常與不良的飲食選擇有關(guān)，例如高肉和高鈉攝入量以及低水果（柑橘）攝入。噻嗪類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低枸櫞尿。低尿枸櫞酸鹽也見于腸易激綜合征 （IBS）、結(jié)腸炎、短腸綜合征、慢性腹瀉以及 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)后。

女性和代謝性堿中毒以及雌激素、甲狀旁腺激素、生長激素和維生素 D 的尿枸櫞酸鹽增加。男性睪丸激素，饑餓和所有類型的酸中毒都會降低;無論是飲食，代謝，尿毒癥還是糖尿病。[11]種族背景似乎并不顯著影響尿檸檬酸鹽的排泄，但遺傳因素似乎在至少一些腎結(jié)石患者中起著重要的主要或促成作用。[12][13][14][15][16][17]

低枸櫞尿癥的具體病因包括：

乙酰唑胺治療（通過其對減少近端腎小管中碳酸氫鹽重吸收的作用產(chǎn)生高氯血癥性酸中毒。這與遠端腎小管性酸中毒的機制相似。[注18]

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（通過增加三磷酸腺苷（ATP）檸檬酸裂解酶活性。[注19]

慢性腹瀉綜合征、結(jié)腸炎和腸易激綜合征（由于糞便中的堿性丟失。這也是慢性腹瀉患者直腸灼熱感的原因，他們實際上正在經(jīng)歷輕度化學堿燒傷。[20][21][22]

慢性腎功能衰竭。腎小球濾過率降低導致枸櫞酸鹽濾過少。這種效應(yīng)通過增加枸櫞酸鹽排泄分數(shù)來補償，因此在相對晚期的腎功能衰竭發(fā)展之前，低枸櫞酸尿通常不明顯。[23]這在治療中提出了一個問題，因為在慢性腎功能衰竭患者中，避免過量補充檸檬酸鉀導致的高鉀血癥很重要。[24]因此，使用低檸檬酸鉀補充劑是慢性腎功能衰竭的首選。

檸檬酸胃腸道吸收不良。一些患者可能由于原發(fā)性腸吸收缺陷而對口服枸櫞酸鹽補充劑表現(xiàn)出鈍性反應(yīng)。[25][26]

飲食因素（通常，高動物蛋白，高鈉，低柑橘和低堿飲食）[27]

遠端腎小管性酸中毒。[28][29][30]

乙基丙烯酸。[注27] 

胃旁路手術(shù);特別是Roux-en-Y程序。[20][31][32][33][34]

遺傳因素。[14][15][16][17]

痛風、高尿酸尿癥和痛風素質(zhì)。[注35]

糖原貯積病，1型。[注36] 

高動物蛋白飲食（來自高酸性灰分負荷。動物蛋白富含硫酸鹽和磷酸鹽，它們以酸的形式排泄。低動物蛋白飲食可以使尿檸檬酸鹽平均增加25%。[37][38]

高鈉攝入量（由于鈉誘導的低鉀血癥）;高鈉飲食可以將尿檸檬酸鹽降低20%。[10][19][37][39][40]

馬蹄腎。（超過 50% 的馬蹄腎腎結(jié)石患者會出現(xiàn)低枸櫞尿。[注41]

低鉀血癥（由細胞內(nèi)酸中毒增加引起）。[42][43]

生酮飲食。[注27]

髓質(zhì)海綿腎。[44][45][46][47]

原發(fā)性醛固酮增多癥（繼發(fā)于這種疾病產(chǎn)生的慢性低鉀血癥。[注48]

噻嗪類利尿劑（來自與噻嗪類藥物相關(guān)的低鉀血癥）[49]

托吡酯治療（由于誘導的代謝性酸中毒。[50][51][52][53]

饑餓（通過直接刺激細胞轉(zhuǎn)運蛋白和增加酸中毒來增加檸檬酸鹽的吸收）[54]

劇烈的體育鍛煉（由于乳酸性酸中毒）。

尿路感染（由檸檬酸鹽的直接細菌分解引起。高達 30% 的草酸鈣成石劑有大腸桿菌尿路感染史。

慢性腹瀉狀態(tài)、結(jié)腸炎和腸易激綜合征 （IBS）

與一般人群相比，慢性腹瀉狀態(tài)、結(jié)腸炎和腸易激綜合征患者的腎結(jié)石總體風險顯著增加 38%。[45]慢性腹瀉會導致顯著的碳酸氫鹽損失，導致低枸櫞尿。腸壁炎癥性改變、手術(shù)切除和腸道吸收不良也會導致枸櫞酸鹽丟失和低枸櫞尿。回腸造口術(shù)患者會丟失大量堿性液體，并且因其發(fā)生脫水、代謝性酸中毒和嚴重低枸櫞尿的傾向而臭名昭著，導致尿路石疾?。ㄓ绕涫悄蛩峤Y(jié)石）的高風險。[注55]

在IBS患者中，克羅恩病患者往往具有最高的低枸櫞尿和腎結(jié)石發(fā)生率，特別是如果他們也進行了腸道手術(shù)切除術(shù)。多達28%的克羅恩病患者患有尿石癥，這些患者已經(jīng)切除了回腸末端。在克羅恩病中，尿液pH值似乎是一個重要的尿石癥危險因素，因為尿pH值為6或更低的患者比尿pH值為6.5或更高的患者患上8倍的尿路結(jié)石。腸道鈣吸收不良引起的腸道高草酸尿癥，以及慢性腹瀉引起的相對脫水，也導致該組腎結(jié)石風險增加。[22]建議使用液體檸檬酸鹽制劑治療該人群中的片劑。

遠端腎小管性酸中毒（1型）

在由腎臟疾病引起的各種類型的代謝性酸中毒疾病中，只有遠端腎小管性酸中毒（1型）與腎結(jié)石有關(guān)，通常產(chǎn)生磷酸鈣結(jié)石。[58]它可以是完全的，也可以是不完整的，遺傳的（通常在兒童中），或者是獲得性的（通常在成人中）。獲得性遠端腎小管性酸中毒最常見的病因是干燥綜合征和類風濕性關(guān)節(jié)炎。

遠端腎小管性酸中毒的特征是持續(xù)性尿堿度、高鈣尿癥、低枸櫞尿、腎鈣質(zhì)沉著癥、磷酸鈣腎結(jié)石、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松癥。根本原因是遠端腎小管中氫離子排泄失敗，導致代謝性酸中毒，其部分被骨中鈣釋放緩沖，從而導致骨質(zhì)疏松癥。這種效應(yīng)，加上增加腸道鈣吸收和減少腎鈣重吸收，導致高鈣尿。高鈣尿癥的程度大致相當于酸血癥的嚴重程度。[30][59][60]

低枸櫞酸尿癥是由于代謝性酸中毒引起的近端腎小管中檸檬酸鹽重吸收增加引起的，而尿液 pH 值升高直接歸因于腎臟無法排泄多余的酸。[30][59][60] 

遠端腎小管性酸中毒中的低鉀血癥由腎鉀消耗引起。[61][62]

慢性堿性尿與高鈣尿癥和低枸櫞尿癥聯(lián)合使用可導致腎鈣質(zhì)沉著癥和磷酸鈣結(jié)石生成。

代謝性酸中毒、高鈣尿癥和低鉀血癥可通過適當?shù)臋幟仕徕浿委焷砑m正，逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥，停止腎鈣質(zhì)沉著癥，并減少磷酸鈣結(jié)石的產(chǎn)生。[注63]

胃旁路手術(shù)（Roux-en-Y）

雖然Roux-en-Y胃旁路手術(shù)不再是美國最常用的減肥手術(shù)（胃套已變得越來越流行），但它仍然被認為是最有效的，并且占所有減肥手術(shù)的重要組成部分。在2015年之前的十年中，美國有超過100萬例Roux-en-Y手術(shù)。已知Roux-en-Y手術(shù)后的腎結(jié)石風險增加，大約是肥胖，年齡匹配對照組的風險的三倍，在術(shù)后頭兩年內(nèi)影響了18.6%的Roux-en-Y患者。[32]在減肥手術(shù)前有腎結(jié)石病史的人中，這一比例最高，這大約是沒有腎結(jié)石既往史的胃旁路患者風險的兩倍。[注32] 

接受Roux-en-Y胃旁路手術(shù)的患者通常尿檸檬酸鹽平均減少40%，這與尿草酸鹽增加50%或更多以及每日尿量減少30%一起，顯著增加腎結(jié)石風險。[32][65]膀胱枸櫞酸鹽水平在手術(shù)后往往會隨著時間的推移而下降。液體檸檬酸鹽制劑通常優(yōu)選用于治療這些患者，因為它們的腸道運輸時間快，這減少了片劑的吸收。[注66]  

托吡酯治療

托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺，越來越多地用于癲癇，作為抗驚厥藥和偏頭痛。它也用于超適應(yīng)癥的減肥和疼痛管理。[51][67][68]它利用類似于遠端腎小管性酸中毒的機制引起輕度代謝性酸中毒，最終導致低枸櫞尿癥、高鈣尿癥、低鉀血癥、尿堿度，以及腎結(jié)石的風險增加，尤其是主要由磷酸鈣組成的腎結(jié)石。托吡酯的低枸櫞尿癥的程度各不相同，但一般來說，托吡酯的起始劑量使尿枸櫞酸鹽減少約40%，盡管在較高劑量下可高達65%。[50][51]對于那些服用托吡酯并表現(xiàn)出低枸櫞酸尿癥的腎結(jié)石患者，檸檬酸鉀治療可以增加尿枸櫞酸鹽水平并逆轉(zhuǎn)其其他不良化學效應(yīng)。[51][67][68]

流行病學

低枸櫞尿癥患者的確切數(shù)量因所使用的精確定義而異。然而，顯而易見的是，低枸櫞尿的發(fā)病率正在增加，特別是在更肥胖的患者中，并且隨著托吡酯的使用增加。[注31] 

盡管高加索人報告的腎結(jié)石發(fā)生率顯著較高，但白人、黑人或亞洲人之間的低枸櫞尿發(fā)生率似乎沒有任何顯著差異。[注12]

老年結(jié)石形成患者比年輕腎結(jié)石患者更容易出現(xiàn)低枸櫞尿。[注70] 

雖然女性通常具有比男性更高的檸檬酸鹽水平，但低枸櫞尿癥在女性結(jié)石形成者中比在男性結(jié)石形成者中更常見。在女性結(jié)石形成者中，低枸櫞尿在絕經(jīng)前婦女中比在絕經(jīng)后婦女中更常見。[71][72][73]在女性中，最高的尿枸櫞酸鹽水平與月經(jīng)周期中的雌激素峰值相對應(yīng)。[注74]

女性結(jié)石的發(fā)病率正在增加。其原因尚不清楚，但被認為是由于工作場所的女性人數(shù)較多，這引入了與男性相似的活動水平，飲食和壓力的變化。此外，女性往往比男性有更多的肥胖，飲食更頻繁，并且有更多的減肥手術(shù)，所有增加腎結(jié)石風險的活動。[65]女性在懷孕后患結(jié)石的風險也更高。對于 50 歲以下的女性，單次既往妊娠可使結(jié)石發(fā)生率增加近 100%，而額外妊娠會進一步增加其總體腎結(jié)石風險。[注76]

病理 生理

在腎臟中，尿枸櫞酸鹽水平主要由腎皮質(zhì)近端小管中的酸/堿狀態(tài)和細胞代謝決定。頂端膜共轉(zhuǎn)運蛋白NaDC活性調(diào)節(jié)檸檬酸鹽的吸收，而細胞代謝由近端小管中的ATP檸檬酸裂解酶和線粒體酶介導。在慢性酸中毒中，檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運和細胞代謝均增加，導致低枸櫞酸尿。相反，堿性負荷導致這些細胞活性減少，并導致更高的尿檸檬酸鹽排泄。[注77]

腎細胞含有大量的三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ATP檸檬酸裂解酶）。這種酶將細胞內(nèi)檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。 ATP檸檬酸裂解酶的活性通過代謝性酸中毒，鉀缺乏，胰島素，葡萄糖代謝物和高碳水化合物攝入等飲食因素而增加。[68]使用阻斷ATP檸檬酸裂解酶（4S-羥基檸檬酸鹽）活性的競爭性抑制劑已被證明可以在慢性代謝性酸中毒中將尿檸檬酸鹽增加四倍。[注78] 

膳食檸檬酸鹽攝入量平均每天只有約4克，但它很容易從健康個體和低心性結(jié)石形成劑的腸道吸收。血清檸檬酸鹽在腎小球中過濾，在近端小管中重吸收，但只有約25%（10%-35%）的過濾檸檬酸鹽最終在尿液中排泄。影響骨骼健康的激素，如雌激素、維生素D和甲狀旁腺激素，都傾向于增加枸櫞酸尿的排泄。[84][85]

低枸櫞尿癥以多種方式影響結(jié)石病：

尿檸檬酸鹽與鈣形成可溶性復(fù)合物。這降低了離子（游離）鈣形成尿晶體和結(jié)石的可用性。這種效應(yīng)在某種程度上是pH依賴性的，因為隨著尿液pH值的增加，它變得更加明顯。[注86]

尿檸檬酸鹽直接抑制鈣結(jié)晶和尿液中的晶體聚集。[注87] 

尿枸櫞酸鹽增加pH值，當pH值接近6.5至7時，尿酸溶解度急劇增加。尿酸結(jié)石通常不會在持續(xù)尿 pH 值為 6.5 或更高時形成。[88][100]

低枸櫞尿減少尿骨橋蛋白，骨橋蛋白是尿結(jié)石基質(zhì)成分的重要組成部分。[注87] 

低枸櫞尿降低尿大分子（主要是Tamm-Horsfall蛋白）對腎結(jié)石的抑制作用。[90][91][92]

低枸櫞尿通過減少尿液中的鈣結(jié)合來增加尿粘度，隨著游離鈣與尿液大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）相互作用而增加粘度。[注93]

歷史和物理

沒有與低枸櫞尿相關(guān)的特異性體格檢查結(jié)果或病史。然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有腎鈣質(zhì)沉著癥或腎結(jié)石病史的患者處于危險之中，特別是如果由磷酸鈣組成。從病史中需要注意的其他危險因素包括胃旁路手術(shù)（尤其是 Roux-en-Y 型）、腸易激綜合征、慢性腹瀉、既往腸道手術(shù)史、痛風、腎結(jié)石個人或家族史以及既往腎結(jié)石手術(shù)史。既往 24 小時尿液檢查預(yù)防腎結(jié)石和既往腎結(jié)石化學結(jié)石成分分析也會有所幫助。

評估

根據(jù)定義，低枸櫞尿的診斷需要 24 小時尿液檢查。一些從業(yè)者會建議進行第二次24小時尿液檢查，如果原始尿液是“正?！钡?。這是為了避免由于飲食、活動、液體攝入或個人常規(guī)的虛假、軼事或偶然改變而導致的任何臨床混淆。許多結(jié)石診所會在開始初始治療后 3 個月頻繁地進行第二次 24 小時尿液檢查。這不僅允許臨床醫(yī)生捕捉到任何“虛假”讀數(shù)，還可以對患者的治療進行最終調(diào)整。[注94]

可以合理地假設(shè)，草酸鈣腎結(jié)石患者，如在 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)后，患有 IBS 伴慢性腹瀉，或正在服用乙酰唑胺、噻嗪類或托吡酯，即使沒有正式的 24 小時尿液檢查，也會有一定程度的低枸櫞尿。

24 小時尿液檢測的最佳時機有些爭議。24 小時結(jié)石預(yù)防檢查應(yīng)始終在門診進行，切勿在控制飲食和液體攝入的醫(yī)院進行。患者在住院或手術(shù)后必須恢復(fù)正常的飲食和活動，以獲得最佳效果。許多專家更喜歡在最后一次腎結(jié)石事件或手術(shù)后等待30天，然后再進行24小時尿液測試。尿液化學可能沒有太大變化，但一些非?？释谑中g(shù)后立即進行預(yù)防性檢測的患者在30天后再次討論檢測時，正在考慮認真承諾長期接受治療。

許多實驗室使用的320mg檸檬酸鹽/ 24小時的“官方”低檸檬酸尿定義受到眾多專家的質(zhì)疑，因為它是從統(tǒng)計分析中任意選擇的，沒有考慮年齡，性別，體重或結(jié)石成分，并且不是基于溶質(zhì)濃度，pH值，正常中位數(shù)，過飽和度比，也沒有確定成石劑的“最佳”尿酸鹽水平。[7][8][94]雖然這些商業(yè)測試中提供了24小時尿液化學總和，但尿液濃度通常不是。實驗室只需要提供尿液化學的“正?！狈秶皇恰白罴选被颉澳繕恕彼?，這使得許多從業(yè)者特別難以確定哪些結(jié)石形成者實際上患有低枸櫞尿癥，并且會從治療中受益。

還有一組患者將具有正常甚至高的尿檸檬酸鹽水平，但仍需要補充堿化治療。這些患者即使尿枸櫞酸水平高于平均水平，也會表現(xiàn)出明顯的酸尿（低 pH 值）。盡管枸櫞酸水平高，但其中許多患者仍會根據(jù)其持續(xù)的酸尿形成尿酸結(jié)石。

因此，許多專家建議使用替代水平的尿枸櫞酸鹽作為靶標。由于健康、非結(jié)石形成成人的尿枸櫞酸鹽日均中位數(shù)為640毫克，腎滴蟲病患者推薦的最小每日尿量為2，000毫升，因此320毫克/升尿液似乎是一個合理的“最佳”濃度。這表明，許多鈣結(jié)石形成患者，枸櫞酸鹽總量在320mg至640mg之間，將受益于一定程度的檸檬酸鹽補充治療。

另一個考慮因素是尿液 pH 值。持續(xù)性、重度酸性尿，尤其是尿酸結(jié)石形成劑，應(yīng)積極接受堿化（檸檬酸鹽）治療，使其酸尿正常化，無論總尿枸櫞酸鹽水平如何。換句話說，除了低尿枸櫞酸鹽水平外，還應(yīng)治療酸尿，特別是在尿酸腎結(jié)石患者中。如果可能的話，目標是優(yōu)化尿檸檬酸鹽水平和尿pH值。[95][96] 

枸櫞酸鹽/肌酐比值或鈣/枸櫞酸比值也可用于幫助識別從枸櫞酸鹽補充治療中受益的患者，但金標準仍然是 24 小時尿液檢測。[97][98][99][100][101]在隨機尿液檢測中 <，枸櫞酸鹽/1，000毫克肌酐或>0.33毫克鈣mg/枸櫞酸mg的比率被認為表明結(jié)石風險較高，并且可能存在低枸櫞尿癥。這些比率主要用于兒童，因為獲得可靠的24小時尿液樣本比成人困難得多。[102][103]

低枸櫞尿癥診斷標準摘要

24小時尿檸檬酸鹽320毫克或更多?！白罴选彼綉?yīng)為640毫克或更多。如果每日尿枸櫞酸鹽<500 mg，通常應(yīng)考慮枸櫞酸鹽補充治療。

24 小時尿枸櫞酸鹽濃度應(yīng)“最佳”為 320 mg/L 或更高。如果檸檬酸鹽濃度為<250 mg/L，則考慮治療。

如果檸檬酸鹽 mg/肌酐 g <180 或鈣/檸檬酸鹽>0.33，則考慮補充檸檬酸鹽。

尿液 pH 值：對于大多數(shù)結(jié)石形成劑，最佳 pH 值為 6 至 6.5。

在尿酸結(jié)石形成劑中，維持和預(yù)防的最佳pH值為6.5，結(jié)石溶解的最佳pH值為7。

對于胱氨酸尿，最佳pH值為7.5。

治療/管理

低尿枸櫞酸鹽的治療在可能的情況下以潛在病因為目標，例如改善膳食攝入和停止碳酸酐酶抑制藥物。當這是不可能的，或者病因是特發(fā)性的，治療主要是口服尿堿化藥物。

飲食措施本身可以幫助提高尿檸檬酸鹽水平，但通常需要非常大量的飲食措施才能有任何顯著的改善。[104][105]柑橘的檸檬酸鹽含量通常很高，檸檬的檸檬酸鹽濃度特別高，當轉(zhuǎn)化為檸檬水時，已被證明可以改善尿檸檬酸鹽水平以及整體尿量。橙汁含有160 mEq/L檸檬酸鹽和50 mEq/L鉀。橙汁的問題在于它的糖含量相對較高，會增加草酸尿癥，并且不會減少高鈣尿癥，所有這些都是通過補充檸檬酸鉀來完成的。[108]椰子水已被證明可以有效地增加尿檸檬酸鹽。雖然檸檬酸鹽含量不是特別高，但它的堿性負荷非常高，與葡萄柚和橙汁相比，卡路里少50%，糖分少60%。[109]在一項研究中，飲用椰子水代替自來水會使尿檸檬酸鹽增加29%，但這需要每天飲用1.92升椰子水。[109]

檸檬酸鈣尚未作為尿枸櫞酸助推器得到充分評估，盡管與其他鈣助推器相比，由于其溶解度增加而被推薦作為鈣補充劑。它對石材生產(chǎn)的整體影響相對中性。高鈣尿癥的任何惡化都被尿檸檬酸鹽水平升高及其游離鈣的腸草酸鹽結(jié)合作用所抵消。[110][111]

補充檸檬酸鉀通常是低枸櫞酸尿癥的首選治療方法。僅靠飲食措施往往是不夠的，需要大量的飲食措施才能影響任何重大的改善。檸檬酸鉀降低草酸鈣的過飽和度，而不顯著增加磷酸鈣的過飽和度。[112][113][114]已經(jīng)服用鉀補充劑的患者可以很容易地切換到檸檬酸鉀，但需要跟蹤血清鉀水平，特別是對于腎功能衰竭患者，使用保鉀利尿劑的患者，或服用大量檸檬酸鉀的患者（每天超過100 mEq）。檸檬酸鉀片劑容易獲得，耐受性良好，相對便宜，并且通常提供合理可預(yù)測的結(jié)果。此外，檸檬酸鉀傾向于消除作為低枸櫞酸尿的潛在來源的低鉀血癥，并且作為獎勵，可能傾向于降低尿鈣排泄。[115]在一項關(guān)于低枸櫞酸鈣成形物的研究中，枸櫞酸鉀療法已被證明可以將尿鈣排泄降低30%。[109]這可以解釋為胃腸道鈣與檸檬酸鹽的結(jié)合增加導致鈣吸收減少，由于來自額外堿的酸緩沖改善而導致的骨更新減少，和/或?qū)h端腎小管的直接低鈣化作用。[116][117]

檸檬酸鈉產(chǎn)品和碳酸氫鈉具有顯著的堿化作用，但過量的鈉會增加高尿酸尿癥并惡化高鈣尿癥。[118][119] 

檸檬酸鹽的吸收將取決于腎臟和胃腸道因素，如腸道運輸時間、胃腸道搭橋手術(shù)和其他吸收特征，以及任何潛在代謝和腎臟疾病（如酸中毒、髓樣海綿腎和腎功能衰竭）的存在和程度。枸櫞酸鉀治療雖然仍然有效，但應(yīng)謹慎用于鳥糞石（三重磷酸鹽或感染）結(jié)石患者，通常需要堿性尿液才能生長。

檸檬酸鉀片劑有5，10和15 mEq劑量。這些片劑通常使用蠟基質(zhì)進行設(shè)計，以便緩慢釋放，因此應(yīng)告知患者，如果他們看到整個片劑出現(xiàn)在糞便中，并不意味著藥物不起作用。[30]許多患者在看到糞便中的片劑并錯誤地認為藥物沒有被吸收時，任意停止了檸檬酸鉀治療。這些事件可以通過簡單地通知患者在糞便中看到片劑幽靈載體是正常的和預(yù)期的，因為在腸道通過期間提取了實際的藥物，就可以消除這些事件。

應(yīng)調(diào)整枸櫞酸鉀補充劑的劑量，直至獲得最佳的尿枸櫞酸鈉，并獲得 pH 值。這可能很難實現(xiàn)，因為它需要顯著的患者依從性，定期重復(fù)24次尿液測試，并繼續(xù)每天多次服用藥物，而沒有看到或感覺到直接的益處?；诨颊吣褪苄缘南拗?，由于胃腸道不適或只是身體能夠吞咽許多相對較大的片劑。患者依從性是一個嚴重的問題，由于成本和副作用，48%的患者在長期研究中停止治療。[120]患者可以使用在線隨時可以在線購買的尿路標尺輕松監(jiān)測他們的尿液pH值。當調(diào)整檸檬酸鹽補充劑的pH值時，最初建議多次尿液pH讀數(shù)。穩(wěn)定在推薦水平后，試紙pH測量的頻率可以低得多。

所需的檸檬酸鹽量可以從以下公式估計：每天30 mEq檸檬酸鉀將使尿檸檬酸鹽增加約200mg / 24小時。（檸檬酸鉀包裝說明書。

應(yīng)定期檢查血清鉀水平，尤其是腎功能衰竭或有高鉀血癥病史的患者。如果患者出現(xiàn)高鉀血癥，不應(yīng)給予額外的鉀。碳酸氫鈉可用于增加尿檸檬酸鹽，因為它不含鉀并且相當便宜，但它也具有相當大的鈉負荷，這可能導致液體潴留和高鈣尿癥。除了其鈉負荷外，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鈉對草酸鈣過飽和度的影響很小。[注13] 

液態(tài)檸檬酸鉀制劑是 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)患者、短腸綜合征、慢性腹瀉和腸易激綜合征患者以及對檸檬酸鉀片劑反應(yīng)不佳的患者的首選藥物。[121][122]液體檸檬酸鹽補充劑比片劑更好，吸收更快。它們也可能攜帶比片劑更高的檸檬酸鹽濃度，但可用性有時是一個問題，不良的味道會使依從性變得困難。[79][121][122]

一些患者可能因補充檸檬酸鉀而出現(xiàn)胃腸道不適、腹部不適或腹瀉。這些副作用可以通過與食物一起服用檸檬酸鉀或改變檸檬酸鉀補充劑的形式來最小化。[117] 

具有較低鉀含量的檸檬酸鹽補充劑是可用的.它們包括檸檬酸鉀，檸檬酸鈉，檸檬酸鎂，檸檬酸和碳酸氫鈉的各種組合。有幾種配方可用，包括處方藥和非處方藥。一種流行的配方是10 mEq檸檬酸鹽包。它含有5 mEq的檸檬酸鉀，2.5 mEq的碳酸氫鈉和2.5 mEq的檸檬酸鎂。它具有相當于標準10 mEq檸檬酸鉀片的檸檬酸鹽，鉀含量為一半。它還有其他優(yōu)點，包括更好的吸收，液體配方（因此沒有大或難以吞咽的片劑），更少的整體副作用，更低的成本，以及食用時沒有味道。[109]由于缺乏味道，它最適合兒童使用，因此可以很容易地添加到兒童低心性患者的常規(guī)飲料中。它可以在線訂購，不需要處方。然而，非處方尿堿化劑具有不同的堿化能力，目前尚不清楚它們與標準處方檸檬酸鉀產(chǎn)品相比如何。當它們的成本、配方、鉀含量降低或其他優(yōu)點使它們比標準檸檬酸鉀治療更可取時，通常推薦使用它們。

在遠端腎小管性酸中毒中毒中，用檸檬酸鉀治療可直接糾正代謝性酸中毒、高鈣尿癥和低鉀血癥，同時還可逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥、停止腎鈣質(zhì)沉著癥并減少磷酸鈣結(jié)石的產(chǎn)生。然而，可能需要相對大量的檸檬酸鉀。[注63] 

盡管pH值增加，檸檬酸鹽還抑制鳥糞石的形成，因為它對鎂的螯合作用，與鈣絡(luò)合以及鳥糞石晶體表面的涂層。檸檬酸鉀治療還可以防止體外沖擊波碎石術(shù)（ESWL）后鳥糞石的復(fù)發(fā)，并且實際上似乎可以提高草酸鈣和鳥糞石結(jié)石的殘留碎片清除率。[128][129] 

約 20% 的低枸櫞酸尿癥患者似乎對枸櫞酸鹽補充劑治療有相對耐藥性。這就是為什么建議對所有接受檸檬酸鉀治療的患者進行24小時尿液隨訪檢查，因為這種“耐藥”組將需要更積極的藥物治療才能達到最佳的尿檸檬酸鹽和pH值。[13][130][131]

像尿酸結(jié)石一樣，隨著pH值的增加，胱氨酸逐漸更易溶于尿液。胱氨酸結(jié)石形成劑通常需要尿液pH值至少為7，其中7.5是“最佳”。。這可能需要非常高水平的檸檬酸鉀，高達3或4mg / kg /天，分次服用。乙酰唑胺有時被用來幫助維持pH值，特別是在夜間，但它會帶來許多不良副作用，如代謝性酸中毒、骨脫礦質(zhì)、低枸櫞尿癥和磷酸鈣結(jié)石的風險增加。還建議每日尿量為3升或更多。[132]

檸檬酸鎂鉀在增加尿枸櫞酸鹽和 pH 值以及預(yù)防腎結(jié)石方面可能優(yōu)于單獨使用檸檬酸鉀。它比檸檬酸鉀更能增加尿pH值，降低尿酸和草酸鈣的尿飽和度比。檸檬酸鎂鉀也會增加尿鎂水平，從而獨立增加尿枸櫞酸鉀對腎結(jié)石具有普遍有益的影響，而單獨使用檸檬酸鉀則不會發(fā)生。鎂會與尿枸櫞酸鹽形成復(fù)合物，干擾檸檬酸鈉的轉(zhuǎn)運機制并增加檸檬酸鹽的排泄。[138]由于所有這些原因，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鎂被認為是一種優(yōu)越的尿檸檬酸鹽補充劑。它的主要問題是它需要全天多次給藥，尚未得到廣泛研究，最佳給藥尚未確定，并且通常不可用。

建議低心性結(jié)石成形劑的推薦治療靶點

對于大多數(shù)結(jié)石形成劑，最佳的尿枸櫞酸鹽水平應(yīng)至少為 640 mg/24 小時或 320 mg/L（只要尿液 pH 值和血清鉀水平可接受，具有較高的尿枸櫞酸鹽水平?jīng)]有直接危害。[注94]

對于鈣結(jié)石形成劑，最佳尿液 pH 值為 6 至 6.5。對于尿酸結(jié)石預(yù)防，無論總檸檬酸鹽水平如何，在尿 pH 值為 6.5 時，維持治療通常被認為是最佳選擇。[88][100] 

對于胱氨酸結(jié)石形成劑，最佳尿液pH值為7.5。由于這可能很難實現(xiàn)，因此需要至少7的pH值才能允許250mg胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（在pH值為7.5時，這上升到500毫克/升。[139] 

通常不推薦將尿液pH值高于7.2（胱氨酸尿除外），因為這往往會促進磷酸鈣沉淀。

鑒別診斷

碳酸酐酶抑制劑

遠端腎小管性酸中毒

高鈣尿癥

高草酸尿癥

高尿酸尿癥

預(yù)后

大多數(shù)低尿枸櫞酸鹽患者可通過口服堿療法進行治療。如果高鉀血癥、快速腸道運輸時間或胃部不適限制了檸檬酸鉀的給藥，則可以使用較低的堿化鉀補充劑或普通碳酸氫鈉。對于那些從片劑中吸收不良的人，可以替代液體制劑。有腸易激問題的腎結(jié)石患者通常在他們的腸道問題得到成功管理后得到改善。

針對低心性結(jié)石成形劑的檸檬酸鹽治療的隨機對照試驗通常發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受治療的受試者的新結(jié)石形成顯著減少。[135][140][141][142]

超過三分之二（69%）的未經(jīng)處理的結(jié)石成形器將繼續(xù)制造結(jié)石，而只有2%的患者接受優(yōu)化的預(yù)防性藥物治療。[143] 

六個月后，對檸檬酸鹽補充劑的總體依從性略低于最佳水平，總體為73.3%。這是由于需要通常每天三到四次的劑量方案，片劑形成的大尺寸，需要增加劑量的吸收不良，高鉀血癥，糞便中出現(xiàn)“幽靈”片劑，一些患者錯誤地將其解釋為無效，以及缺乏任何可觀的臨床益處。如果患者故意或意外短暫停止治療，則沒有立即或明顯的臨床效果或危害。臨床醫(yī)生應(yīng)盡一切努力加強長期持續(xù)治療的許多益處，即使暫時停止治療沒有明顯的臨床改善，也沒有明顯的危害。[109]最好在開始治療前和每年24小時尿液復(fù)查后這樣做。

一般來說，通過適當?shù)闹委煟丸蹤此崮虬Y可以成功治療，如果不是完全逆轉(zhuǎn)，患者在接受足夠的檸檬酸鹽治療時，可以預(yù)期新腎結(jié)石的發(fā)生率會大大減少。

并發(fā)癥

一些接受檸檬酸鉀治療的患者會出現(xiàn)高鉀血癥，這限制了他們的劑量。檸檬酸鉀治療也可能產(chǎn)生治療的副作用，包括胃部不適、腹痛和腹瀉。如果尿液 pH 值始終高于 7.2，則會發(fā)生磷酸鈣結(jié)石。慢性腎功能衰竭患者發(fā)生高鉀血癥的風險較高，因此應(yīng)仔細監(jiān)測。來自液體檸檬酸鉀制劑的檸檬酸鹽比片劑更好，吸收更快，但一些液體形式具有明顯更多的胃腸道副作用，許多患者反對這種味道。[145]（前面提到的OTC檸檬酸鹽補充劑（作為含有檸檬酸鉀，檸檬酸鎂和碳酸氫鈉的包裝中的可溶解晶體提供）可能是一個例外，因為使用時通常胃部不適最小，并且?guī)缀鯚o味。

威懾和患者教育

美國泌尿外科協(xié)會現(xiàn)在建議告訴所有腎結(jié)石患者24小時尿液檢測以進行預(yù)防性治療，以防止未來的結(jié)石。這最終將導致更多的腎結(jié)石患者接受檢測，因此，更多的患者被確定為低心性。

其他問題

乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制劑。它們的作用是產(chǎn)生堿性尿液（有時可能對尿酸尿石癥有用），同時減少檸檬酸鹽排泄。它們在結(jié)石病中的應(yīng)用通常僅限于尿酸性石癥和胱氨酸結(jié)石病等情況，在這些情況下，尿液堿化的替代方法不足。托吡酯的低citraturic作用可以通過補充檸檬酸鉀部分抵消，但通常不能用乙酰唑胺來否定。

對于無法進行 24 小時尿液測定的患者，考慮在睡前或晚餐時使用 20 mEq 檸檬酸鉀（兩片 10 mEq 片劑）。

服用乙酰唑胺或托吡酯的腎結(jié)石患者，有 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)，或正在接受噻嗪類藥物治療的患者，即使他們拒絕 24 小時尿液檢查，也可以推測有一定程度的低枸櫞尿。在與這些患者仔細討論利弊后，考慮開始對這些患者進行檸檬酸鉀治療。

尿酸結(jié)石患者比高尿酸尿癥或高尿酸血癥更可能出現(xiàn)嚴重酸尿。建議進行血清尿酸血液檢查，因為別嘌呤醇可根據(jù)高尿酸血癥進行合理性。即使沒有 24 小時尿液檢測，也可以根據(jù)這些患者的酸尿和結(jié)石成分合理地向他們提供檸檬酸鉀治療。然后，可以對他們進行尿液pH值跟蹤，并相應(yīng)地調(diào)整治療劑量。

尿檸檬酸鹽是磷酸鈣晶體生長和結(jié)石形成的有效抑制劑;它負責正常尿液中磷酸鈣沉淀的正?？偦瘜W尿液抑制作用的百分之五十左右。[148]

低枸櫞尿癥：總結(jié)和臨床提示

檸檬酸鉀是尿枸櫞酸鹽補充和堿化治療的主要手段。

使用飲食療法（檸檬水，橙汁，檸檬水粉）。盡管葡萄柚汁的檸檬酸鹽含量很高，但不建議使用，因為它可以抑制CYP 450酶，并且似乎不會降低結(jié)石形成的整體尿液危險因素。[149]

每30 mEq檸檬酸鉀預(yù)計將使尿檸檬酸鹽增加200mg。由于某種原因，如果不這樣做，表明檸檬酸鹽吸收不良?？紤]改用液體檸檬酸鹽治療和/或碳酸氫鈉。

最佳的尿枸櫞酸鹽可顯著減少所有常見結(jié)石類型（草酸鈣、磷酸鈣、胱氨酸、鳥糞石和尿酸）的形成。這意味著臨床醫(yī)生不必知道結(jié)石的化學成分就可以使用檸檬酸鹽療法。

定期監(jiān)測血清鉀，尤其是腎功能衰竭患者和服用 60 mEq 或更多檸檬酸鉀的患者。如果發(fā)生高鉀血癥，可考慮使用低檸檬酸鉀替代藥物。

即使沒有正式的 24 小時尿液檢查，使用乙酰唑胺、噻嗪類或托吡酯的腎結(jié)石患者，以及 Roux-en-Y 后胃旁路術(shù)患者，通常也可以假定有一定程度的低枸櫞尿。考慮經(jīng)驗性檸檬酸鹽治療，對于無法或不愿進行 24 小時尿液檢測的患者，可通過尿液 pH 值進行監(jiān)測。

警告患者，在糞便中看到未溶解的檸檬酸鉀片劑是正常的，他們不應(yīng)該擔心或停止治療。他們在藥物釋放后看到蠟基質(zhì)幽靈載體。

尿堿化是尿酸結(jié)石的首選治療方法，但建議使用別嘌呤醇或類似藥物，對血清或尿酸水平升高的患者非常有幫助。

檸檬酸鉀也可用于磷酸鈣結(jié)石形成劑，只要尿液pH值保持在7.2以下。

通用檸檬酸鉀現(xiàn)在價格合理，非處方檸檬酸鹽補充劑也可以在藥店和網(wǎng)上買到。

建議尿枸櫞酸鹽的最佳范圍和腎結(jié)石成形器補充枸櫞酸鹽治療指南：

24 小時尿枸櫞酸鹽應(yīng)為 640 mg 或更多。如果每日檸檬酸鹽總量為<500mg，則建議治療。

24小時尿檸檬酸鹽濃度應(yīng)為320mg/L以上。如果檸檬酸鹽濃度為 <250 mg/L，則考慮補充治療。

檸檬酸鉀的劑量可以估計為30 mEq將使每日尿檸檬酸鹽增加200mg。

尿液 pH 值：對于大多數(shù)結(jié)石形成劑，最佳 pH 值為 6 至 6.5。在尿酸結(jié)石形成劑中，維持的最佳尿pH值為6.5，結(jié)石溶解的最佳尿液pH值為7。

對于胱氨酸尿癥，最佳尿液 pH 值為 7 至 7.5，具體取決于胱氨酸濃度。

通常不推薦pH值高于7.2（胱氨酸尿癥除外），因為這會促進磷酸鈣沉淀。

增強醫(yī)療團隊成果

腎結(jié)石是世界各地初級保健中心醫(yī)生遇到的一種非常常見的疾病。在包含近50，000名腎結(jié)石患者的廣泛臨床數(shù)據(jù)庫中，不到1%的患者沒有表現(xiàn)出異?；虼蝺?yōu)的化學反應(yīng)。很大一部分具有異?；虼蝺?yōu)的尿枸櫞酸鹽水平?？鐚I(yè)團隊合作是腎結(jié)石疾病早期診斷和積極管理的關(guān)鍵，其中低枸櫞尿癥是其中的重要組成部分，因為它是最容易治療的尿化學異常。

24小時尿液檢測和治療可顯著改善尿化學危險因素，減少腎結(jié)石的復(fù)發(fā)。[150]

根據(jù)目前的AUA指南，所有腎結(jié)石患者都應(yīng)接受24小時尿液檢查以預(yù)防腎結(jié)石，特別是對于多發(fā)性結(jié)石或手術(shù)風險高的患者。醫(yī)療團隊的所有成員都應(yīng)合作將此信息傳達給腎結(jié)石患者。腎結(jié)石疾病的最佳管理需要團隊合作方法，對急性腎絞痛進行早期診斷，及時進行泌尿外科手術(shù)切除重要結(jié)石，確保所有腎結(jié)石患者都知道他們選擇通過24小時尿液檢測和泌尿科預(yù)防治療低枸櫞尿等疾病，以盡量減少未來的結(jié)石產(chǎn)生， 腎臟病學，初級保健和醫(yī)療保健團隊的其他成員。

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