來(lái)源：藥渡/撰文：書(shū)本滑

PART.01關(guān)于CAR-T療法

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，是一種基于細(xì)胞的個(gè)體化技術(shù)，需要取出自身的部分白細(xì)胞，包括T細(xì)胞。為了制造CAR-T細(xì)胞，需要在實(shí)驗(yàn)室對(duì)收集的T細(xì)胞進(jìn)行基因處理，以生成嵌合抗原受體（CAR）的特殊受體。這些CAR使T細(xì)胞能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原（或標(biāo)記），并激活T細(xì)胞殺死這些癌細(xì)胞的能力，將CAR-T細(xì)胞重新注入體內(nèi)，以識(shí)別和消滅某些癌癥。

根據(jù)T細(xì)胞來(lái)源，取自自體、異體還是現(xiàn)貨型，CAR-T分為自體CAR-T、異體CAR-T、通用型CAR-T（相關(guān)文章傳送門：通用型CAR-T，細(xì)胞治療的“明日之星”？）。

目前所批準(zhǔn)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，均為自體CAR-T；

目前上市產(chǎn)品批準(zhǔn)適應(yīng)癥均為血液腫瘤；

CAR-T所批適應(yīng)癥多為4線或末線治療；

在進(jìn)行CAR-T回輸前，一般進(jìn)行銜接治療（烷化劑、皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑等）和淋巴清除化療（氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺）；

自體CAR-T從單采到回輸進(jìn)行全鏈條的控制，確?；剌?shù)腃AR-T與患者身份一致；

患者單采白細(xì)胞后，制造符合標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T一般需20天左右的時(shí)間，有些患者在這期間死亡，這是自體CAR-T面臨的問(wèn)題；

回輸之后，為監(jiān)測(cè)免疫風(fēng)暴（CRS）和神經(jīng)毒性（NT），一般需住院觀察（多為7-14天），可使用托珠單抗治療CRS。

PART.02FDA已批準(zhǔn)

CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品匯總

FDA最早于2017年批準(zhǔn)首款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，目前FDA共批準(zhǔn)了6款CAR-T產(chǎn)品，2個(gè)靶點(diǎn)為BCMA、4個(gè)為CD19，均為自體CAR-T。

表1. FDA批準(zhǔn)CAR-T產(chǎn)品，來(lái)源：FDA，截至2023年6月30日

Abecma

01百時(shí)美施貴寶

Abecma是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的BCMA CAR-T治療產(chǎn)品，于2021年3月獲得FDA的批準(zhǔn)，用于既往接受4線及以上的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑和一種抗CD38單克隆抗體，推薦劑量為300-460 x 106的CAR陽(yáng)性T細(xì)胞。2021年8月獲得EMA的批準(zhǔn)，2022年1月獲得PMDA的批準(zhǔn)上市。

圖1. Abecma作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

BCMA（B cell maturation antigen）是腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族的成員，主要在成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞中表達(dá)，幾乎普遍在多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)，Abecma識(shí)別并結(jié)合BCMA，導(dǎo)致表達(dá)BCMA的細(xì)胞死亡。

KarMMa研究

Abecma的批準(zhǔn)基于KarMMa研究，為一項(xiàng)單臂開(kāi)放標(biāo)簽II期臨床研究，共入組135例患者，隨訪期為24個(gè)月，有效性主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為ORR（總體緩解率），安全性評(píng)價(jià)免疫風(fēng)暴（CRS）和神經(jīng)毒性（NT）。

另外在單采之間和淋巴清除化療開(kāi)始前14天進(jìn)行，使用烷化劑、皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和/或患者以前接觸過(guò)的抗CD38單克隆抗體的銜接治療，回輸日期前5天開(kāi)始，使用環(huán)磷酰胺（300mg/m2）和氟達(dá)拉濱（30mg/m2）進(jìn)行淋巴清除化療，持續(xù)3天。

患者在回輸后住院14天（一般CRS等副作用持續(xù)時(shí)間為14天），以監(jiān)測(cè)副作用。一些患者使用了托西珠單抗和/或皮質(zhì)類固醇來(lái)治療CRS。

入組135例患者中，僅有100例符合有效性與安全性的評(píng)價(jià)，有11人沒(méi)有接受回輸，主要原因?yàn)樗劳?、患者身體不允許、無(wú)法制造符合標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T等，還有患者接受回輸?shù)膭┝坎环贤扑]劑量。

總緩解率（ORR）為72％（95％ CI：62%-81%），28％的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR; 95％ CI：19%-38%）。應(yīng)答的中位時(shí)間為30天，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月（95％ CI：10.3–11.4）。

安全性方面，依據(jù)Lee評(píng)分系統(tǒng)，CRS的發(fā)生率為85％（108/127），≥3級(jí)CRS的發(fā)生率為9％（12/127），NT的發(fā)生率為28％（36/127），≥3級(jí)NT的發(fā)生率為4％（5/127）。

Breyanzi

02百時(shí)美施貴寶

Breyanzi為CD19自體CAR-T，F(xiàn)DA于2021年2月批準(zhǔn)，用于治療患有大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤，包括經(jīng)兩線及以上治療后復(fù)發(fā)或難治的患者，不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。

圖2. Breyanzi知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

2022年6月批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于治療患有大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤，包括一線化療與免疫治療的難治性患者或一線化療免疫治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；一線化療免疫治療的難治性患者或一線化療免疫治療后復(fù)發(fā)，并因合并癥或年齡而不符合造血干細(xì)胞移植（HSCT），不適用原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。

Breyanzi的批準(zhǔn)基于3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，TRANSFORM（NCT03575351）、PILOT（NCT03483103）、TRANSCEND（NCT02631044）。

TRANSFORM

TRANSFORM為雙臂、開(kāi)放標(biāo)簽研究，入組受試者為一線化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或難治性LBCL成人患者184名，1:1的比例隨機(jī)接受CAR-T的單次回輸（劑量100×106 T細(xì)胞）或接受標(biāo)準(zhǔn)療法（包括3個(gè)周期的化療免疫治療，然后接受高劑量治療和自體造血干細(xì)胞移植），主要終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)事件生存期（EFS）。中位隨訪6.2個(gè)月，liso-cel組的中位EFS為10.1個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.3個(gè)月（[HR]，0.35；P < 0.0001）。

PILOT

PILOT為單臂、多中心臨床研究，納入一線化療后不符合移植條件的復(fù)發(fā)或難治性LBCL患者，主要評(píng)估指標(biāo)是ORR，共74例接受細(xì)胞分離，其中61例完成細(xì)胞回輸，ORR為80%，CR（完全緩解率）為54%。

TRANSCEND

TRANSCEND研究共納入299名在經(jīng)過(guò)至少兩線治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞的成年患者和非霍奇金淋巴瘤復(fù)發(fā)或難治的成人患者，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為CR和DOR，其中有192例患者完成回輸。CR為54%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為16.7個(gè)月。在接受Breyanzi治療的患者中，分別有4%和12%出現(xiàn)≥3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和≥3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

Carvykti

03傳奇生物/強(qiáng)生

Carvykti是一款具有兩種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞免疫療法，由傳奇生物自主研發(fā)，2017年強(qiáng)生旗下的楊森制藥與傳奇生物簽訂全球獨(dú)家許可協(xié)議。

圖3. Carvykti知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

Carvykti于2022年2月獲得FDA的批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)4線及以上的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。2022年5月獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)至少3種治療（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38單克隆抗體），并且在最后一次治療中被證實(shí)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

Carvykti獲得FDA批準(zhǔn)基于CARTITUDE-1（NCT03548207）研究，在18個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，ORR為98%，CR為80%。

Kymriah

04諾華

Kymriah為批準(zhǔn)上市的首個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，最早在2017年由FDA批準(zhǔn)首個(gè)適應(yīng)癥難治性或第二次及以上復(fù)發(fā)的25歲及以下的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者，目前共批準(zhǔn)3個(gè)適應(yīng)癥，是目前唯一同時(shí)在成人和兒童人群中獲得批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法。

圖4. Kymriah知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

2018年8月，EMA一次性批準(zhǔn)Kymriah的兩個(gè)適應(yīng)癥，難治性或第二次及以上復(fù)發(fā)B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）25歲及以下患者；既往接受兩線及以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性（r/r）大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和由濾泡淋巴瘤引起的DLBCL。2022年批準(zhǔn)第三個(gè)適應(yīng)癥，既往接受兩線及以上治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。

2019年3月獲得日本后生勞動(dòng)省的批準(zhǔn)，成為亞洲首個(gè)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

Tecartus

05Kite

Tecartus于2020年獲得FDA的加速批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的成年患者（MCL），此項(xiàng)批準(zhǔn)基于ZUMA-2研究，總緩解率（ORR）為93%、完全緩解率（CR）為67%。

圖5. Tecartus知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

2021年10月批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的成年患者，基于ZUMA-3研究，該研究為全球多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽1/2期臨床試驗(yàn)，中位隨訪12.3個(gè)月，完成輸注并符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的54例患者中有65%達(dá)到完全緩解（CR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為13.6個(gè)月。完成輸注的78例患者中，≥3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率分別為26%、35%。

EMA于2020年12月批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的成年患者（MCL）的適應(yīng)癥，2022年9月批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的成年患者的適應(yīng)癥。

Yescarta

06Kite

Yescarta于2017年首次獲得FDA的批準(zhǔn)上市，目前共批準(zhǔn)3個(gè)適應(yīng)癥。

EMA于2018年首次批準(zhǔn)Yescarta在歐洲上市，用于既往已接受2種或2種以上系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治療。2022年6月，批準(zhǔn)用于治療三線或以上系統(tǒng)治療后的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。2022年，批準(zhǔn)第三個(gè)適應(yīng)癥，于一線化療免疫療法難治或一線化療免疫療法后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。

PART.03NMPA批準(zhǔn)

CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品匯總

NMPA批準(zhǔn)了3款，其中復(fù)星凱特的產(chǎn)品來(lái)自美國(guó)Kite。馴鹿生物靶點(diǎn)為BCMA，其余2款靶點(diǎn)為CD19，均為自體CAR-T。

表2. NMPA批準(zhǔn)CAR-T產(chǎn)品，來(lái)源：NMPA，截至2023年6月30日

奕凱達(dá)（阿基侖賽）

01復(fù)星凱特

奕凱達(dá)（阿基侖賽）于2021年6月獲得NMPA批準(zhǔn)，為NMPA批準(zhǔn)的首個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。復(fù)星凱特通過(guò)完全技術(shù)轉(zhuǎn)移將美國(guó)Kite公司的Axicabtagene Ciloleucel引入中國(guó)生產(chǎn)（代號(hào)FKC876），本品于2018年8月獲批在中國(guó)進(jìn)行橋接臨床試驗(yàn)：“一項(xiàng)評(píng)估FKC876在難治性侵襲性NHL的受試者中安全性和有效性的單臂開(kāi)放性研究”，以補(bǔ)充此產(chǎn)品用于中國(guó)患者的療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)數(shù)據(jù)。

KFC876為一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽單臂研究，總共27例患者接受白細(xì)胞單采，有1例患者因產(chǎn)品制備劑量未達(dá)放行標(biāo)準(zhǔn)，1例患者因疾病進(jìn)展未能接受本品治療，1例患者因研究者決定在淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理之前退出試驗(yàn)。主要終點(diǎn)為ORR，隨訪3個(gè)月。ORR 為79.2%，完全緩解率為33%，部分緩解率為46%。

倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽）

02藥明巨諾

倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽）是由藥明巨諾開(kāi)發(fā)的，靶點(diǎn)為CD19。2016年，藥明康德和巨諾醫(yī)藥創(chuàng)立合資公司藥明巨諾，倍諾達(dá)為引進(jìn)的巨諾的技術(shù)平臺(tái)，在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)。

NMPA的批準(zhǔn)基于在中國(guó)開(kāi)展的JWCAR029-002研究，為一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的I/II期研究，Ⅰ期研究部分主要評(píng)估了瑞基奧侖賽注射液治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）成年患者的安全性，并確定100×106、150×106 CAR-T細(xì)胞劑量作為后續(xù)II期研究的推薦劑量。

II期為開(kāi)放標(biāo)簽單臂多中心研究，共納入28例患者，隨訪6個(gè)月。16例患者接受了100×106（3例I期）CAR-T細(xì)胞回輸；12例患者接受了150×106 CAR-T細(xì)胞回輸（1例I期）。數(shù)據(jù)顯示27例患者研究者評(píng)估3個(gè)月CRR為85.19%（95% CI：66.27，95.81），第6個(gè)月末的CRR 為77.8%（95%CI：57.74，91.38）。

安全性方面，全部28例（100%）患者發(fā)生了AE。CRS發(fā)生率41.9%，3級(jí)以上無(wú)，NT發(fā)生率17.9%，3級(jí)以上NT發(fā)生率為3.6%。

?？商K（伊基奧侖賽）

03馴鹿生物/信達(dá)生物

?？商K（伊基奧侖賽），于2023年6月獲得NMPA的批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往經(jīng)過(guò)至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑），為國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)BCMA靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品。

此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)Ⅰ/ II期臨床試驗(yàn)研究，伊基奧侖賽注射液治療經(jīng)過(guò)至少三線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。有效性方面，患者總體緩解率為94.9%，完全緩解率/嚴(yán)格意義的完全緩解率為58.2%。安全性方面，均未出現(xiàn)≥3級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。

參考資料：

1. 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù) https://data.pharmacodia.com

聲明：本文僅是介紹醫(yī)藥疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展或簡(jiǎn)述研究概況或分享醫(yī)藥相關(guān)訊息，并非也不會(huì)進(jìn)行治療或診斷方案推薦，也不對(duì)相關(guān)投資構(gòu)成任何建議。

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