原文作者：Diana Kwon

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)緊密交織在一起。破譯其相互作用可能有助于解決許多大腦的功能紊亂和疾病。

大腦是身體的主宰，它受到與之重要身份相符的嚴密保護。大腦細胞壽命很長，置身于名為血腦屏障的強大防御工事中。很長一段時間以來，科學家們認為大腦與其他身體部位的沖突完全隔絕，尤其遠離其敏銳的防御系統(tǒng)——主要是大量對抗感染的免疫細胞，它們的行動可能會在戰(zhàn)斗中波及大腦。

但在過去十年，科學家們發(fā)現(xiàn)保護大腦免受侵襲并非如之前所想的那么簡單明了。他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這道屏障有大門和空隙，其邊界附近活躍著許多免疫細胞。

圖1 | 大腦的免疫系統(tǒng)包括血管運輸網(wǎng)絡（藍色）和骨髓中產(chǎn)生的自身免疫細胞（綠色）。圖片來源：Siling Du, Kipnis lab, Washington University in St. Louis

已有大量的證據(jù)表明，大腦和免疫系統(tǒng)緊密地交織在一起?？茖W家們已經(jīng)知道，大腦有自己的常駐免疫細胞，稱為小膠質細胞；最近的發(fā)現(xiàn)具體描繪出了它們的功能，并揭示了位于大腦周圍區(qū)域的其他免疫細胞的特征。有些細胞來自身體的其他部位；其他的則局部產(chǎn)生于頭骨骨髓。通過研究這些免疫細胞并繪制出它們與大腦相互作用的圖譜，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們在健康和患病或受損大腦中都發(fā)揮著重要作用。人們對這一領域的興趣呈爆炸式增長：2010年，每年關于這一主題的論文不到2000篇，到2021年猛增至超過1萬篇，研究人員在過去幾年里還取得了幾項重大發(fā)現(xiàn)。

科學家不再認為大腦是一個特殊的、封閉的區(qū)域。布魯塞爾自由大學（VUB）的神經(jīng)免疫學家Kiavash Movahedi說:“免疫豁免的整個想法現(xiàn)在已經(jīng)相當過時了。”他補充說，盡管大腦在免疫學上仍然是獨一無二的——其屏障阻止免疫細胞隨意進出——但很明顯，大腦和免疫系統(tǒng)不斷地相互作用（見“大腦免疫屏障”）。

圖2 | 來源：Nik Spencer/Nature

這種態(tài)度的轉變在研究者群體中很普遍，Leonardo Tonelli說。他是美國國家心理健康研究所神經(jīng)內分泌和神經(jīng)免疫學項目主任。以他的經(jīng)驗，幾乎每一個為所里審查基金申請的神經(jīng)學家都接受這種聯(lián)系，盡管許多人仍然需要跟上神經(jīng)免疫學的最新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)開始揭示潛在的機制。

加州斯坦福大學的神經(jīng)免疫學家Tony Wyss-Coray說，人們急于了解大腦和免疫系統(tǒng)是如何結合在一起的，提出了大量問題。“這對正常的大腦功能或疾病有多重要？這是一個很難回答的問題?！?/p>

免疫豁免區(qū)域

二十多年前，神經(jīng)免疫學家Michal Schwartz剛剛在以色列雷霍沃特的魏茨曼科學研究所建立她的實驗室時，她老忍不住問自己一個不受歡迎的問題：大腦真的完全切斷了免疫保護嗎？ “人們曾經(jīng)普遍認為，大腦不能承受任何免疫活動。人人都以為如果有任何免疫激活，這是個病變的跡象?！彼f?！暗翊竽X這樣極其重要的組織，竟不能受益于免疫系統(tǒng)的協(xié)助，這是說不通的?！?/p>

大腦是免疫系統(tǒng)禁區(qū)的想法在幾十年前就生根了。在20世紀20年代，日本科學家Y. Shirai報告[1]說，當腫瘤細胞被植入老鼠體內時，免疫反應會破壞它們，但當它們被植入大腦時，它們卻存活了下來——這表明免疫反應微弱或缺乏。20世紀40年代也有類似的發(fā)現(xiàn)。

大多數(shù)科學家還認為，大腦缺乏一個運輸免疫分子進出的系統(tǒng)——即存在于身體其他部位的淋巴引流系統(tǒng)——盡管腦的此類系統(tǒng)在兩個多世紀前已首次得到了描述[2]。當時流行的觀點是，大腦和免疫系統(tǒng)在很大程度上是分開的。人們認為這兩者只有在不利的環(huán)境下才會出現(xiàn)相互作用：當免疫細胞失控，攻擊自體細胞時，如多發(fā)性硬化癥。

因此，在20世紀90年代末，Schwartz和她的團隊報導[3]中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷后，兩種類型的免疫細胞——巨噬細胞和T細胞——保護神經(jīng)元免受損傷，并支持它們的恢復，許多科學家對此表示懷疑。回憶起來，Schwartz說，“每個人都告訴我，你錯得徹底?！?/p>

自那些早期實驗以來，Schwartz的團隊和其他人已經(jīng)積累了大量的證據(jù)，表明即使沒有自身免疫性疾病，免疫細胞也確實在大腦中扮演著重要的角色。例如，研究人員表明，在免疫系統(tǒng)缺陷基因改造小鼠身上，神經(jīng)退行性疾病，如運動神經(jīng)元疾病（肌萎縮性側索硬化癥）和阿爾茨海默病似乎進展得更快[4]，而恢復免疫系統(tǒng)則減緩了它們的進展。科學家還揭示了小膠質細胞在阿爾茨海默病中的潛在作用。

圖3 | 腦脊液（紅色）通過流經(jīng)大腦保護層的血管中的微小縫隙滲入腦組織（藍色）。圖片來源：Antoine Drieu, Kipnis lab, Washington University in St. Louis

最近，科學家們已經(jīng)證明，大腦邊緣的免疫細胞在神經(jīng)退行性疾病中很活躍。在檢查了阿爾茨海默病患者的腦脊液后，Wyss-Coray及同事發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，表明大腦充滿液體的邊界中T細胞數(shù)量增加[5]。Wyss-Coray說，這些免疫細胞數(shù)量的增加表明它們可能在這種疾病中有所作用。

但是，免疫細胞究竟是對大腦有害還是有益，還是一個有待解決的問題。在對阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的研究中，Wyss-Coray及同事提出，免疫系統(tǒng)可能通過釋放促進炎癥因子和觸發(fā)細胞死亡而破壞神經(jīng)元。另一些人則認為T細胞和其他免疫細胞可以起到保護作用。例如，Schwartz的研究小組報告說[6]，在阿爾茨海默病的小鼠模型中，增強免疫反應可以清除淀粉樣斑塊（該疾病的病理特征），并提高認知能力。

忙碌的邊界

現(xiàn)在越來越清楚的是，大腦邊緣的免疫系統(tǒng)是十分多樣的：幾乎任何類型的免疫細胞都可以在大腦周邊區(qū)域找到。腦膜——充滿液體的包裹大腦的薄膜——是一個“免疫樂園”，Movahedi說，他的工作聚焦于大腦邊緣的巨噬細胞。“那兒發(fā)生的事情可太多了。”

有些細胞則僅存在于大前方。2021年，華盛頓大學的神經(jīng)免疫學家Jonathan Kipnis和他的同事報導[7]，免疫細胞有一個局部來源，即頭骨的骨髓。

當他們探索骨髓如何動員這些細胞時，Kipnis和他的同事證明[8]，當中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷或存在病原體時，腦脊液中攜帶的信號被傳遞到頭骨骨髓，促使它產(chǎn)生和釋放這些細胞（見“私人保護者”）。

圖4 | 來源：Nik Spencer/Nature

這些局部產(chǎn)生的免疫細胞的功能還有待觀察，但Kipnis的團隊認為，它們可能比來自身體其他部位的免疫細胞發(fā)揮更溫和的作用，調節(jié)免疫反應，而不是準備戰(zhàn)斗。Kipnis說，如果這一差別真的存在，將具有治療潛力。他說，對于像多發(fā)性硬化這樣的疾病，也許能通過阻止身體其他部位的免疫細胞進入改善癥狀。相比之下，對于腦部腫瘤，“你需要的是戰(zhàn)士”。

他的團隊還發(fā)現(xiàn)了一個在大腦表面蜿蜒分支的通道網(wǎng)絡，這些通道充滿免疫細胞，形成了大腦自己的淋巴系統(tǒng)[9]。這些位于腦膜最外層的管道為免疫細胞提供了靠近大腦的有利位置，在那里它們可以監(jiān)測任何感染或損傷的跡象。

無論疾病或健康

隨著免疫細胞參與腦損傷和疾病的證據(jù)越來越多，研究人員也一直在探索它們在健康大腦中的功能。波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)學家Beth Stevens說：“我認為神經(jīng)免疫學最令人興奮的部分是，它關聯(lián)著眾多不同的疾病和正常生理機能?！?/p>

包括Stevens小組在內，許多團隊都發(fā)現(xiàn)小膠質細胞對大腦的發(fā)育很重要。這些細胞參與神經(jīng)元連接修剪，研究表明，修剪過程中的問題可能會導致神經(jīng)發(fā)育出現(xiàn)問題。

邊界免疫細胞也被證明對健康的大腦至關重要。例如，Kipnis、Schwartz及同事已經(jīng)證明，缺乏這些細胞的老鼠在學習和社會行為方面表現(xiàn)出問題[10]。其他研究人員在2020年報告[11]稱，在大腦和身體其他部位沒有特定T細胞群的小鼠，其小膠質細胞有缺陷。它們的小膠質細胞在發(fā)育過程中難以修剪神經(jīng)元連接，從而導致突觸數(shù)量過多和行為異常。作者提出，在這一關鍵時期，T細胞可遷移到大腦，幫助小膠質細胞成熟。

一個很大的謎團是，免疫細胞——尤其是那些邊界附近的細胞——是如何與大腦交流的。盡管有一些證據(jù)表明它們可能偶爾會進入這個器官，但迄今為止大多數(shù)的研究表明，這些細胞通過釋放被稱為細胞因子的分子信使進行交流。這反過來又會影響行為。

圖5 | 腦脊液中攜帶的信號（藍色）被提呈給大腦保護外層血管中的免疫細胞（洋紅色）。來源：Justin Rustenhoven, Kipnis lab, Washington University in St. Louis

幾十年來，研究人員一直在研究細胞因子如何影響行為。例如，他們發(fā)現(xiàn)，感染時，免疫細胞釋放的細胞因子會引發(fā)“疾病行為”，比如增加睡眠時間[12]。他們還在動物模型中發(fā)現(xiàn)，細胞因子的改變可以導致記憶、學習和社會行為的改變[13]，這可通過在全身消耗細胞因子或敲除神經(jīng)元上特定的細胞因子受體來誘導。細胞因子如何進入大腦并發(fā)揮作用仍然是一個活躍的研究領域。

細胞因子也可能是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)發(fā)育問題（如自閉癥）之間的聯(lián)系。當麻省理工學院的神經(jīng)免疫學家Gloria Choi和她的同事們提高懷孕小鼠體內的細胞因子水平時，他們看到了后代的大腦變化和類似自閉癥的行為[14]。

盡管這些見解很吸引人，但很多關于免疫細胞，尤其是邊界區(qū)的免疫細胞如何在大腦中運作的研究仍處于起步階段。Kipnis說：“我們還遠未了解健康的大腦中發(fā)生了什么?！?/p>

雙向作用

免疫系統(tǒng)和大腦之間的交流似乎還有另一個方向：大腦可以引導免疫系統(tǒng)。

其中一些見解產(chǎn)生于幾十年前。在20世紀70年代，科學家們通過將一種人造甜味劑糖精與一種免疫抑制藥物配對使用數(shù)天，引導大鼠在嘗到糖精時產(chǎn)生免疫抑制[15]。

在較近的研究中，以色列理工學院神經(jīng)免疫學家Asya Rolls和她的團隊在小鼠身上探索了情緒、免疫狀態(tài)和癌癥之間的聯(lián)系。他們2018年的報告[16]稱，激活腹側被蓋區(qū)（一個涉及積極情緒和動機的大腦區(qū)域）的神經(jīng)元，可以增強免疫反應，從而減緩腫瘤的生長。

之后，在2021年，她的團隊確定了島葉皮層（該部分在大腦中涉及處理情緒和身體感覺等）中的神經(jīng)元在結腸炎癥，即結腸炎發(fā)病期間活躍。

通過人工激活這些神經(jīng)元，研究人員能夠重新喚醒腸道免疫反應[17]。就像巴甫洛夫的狗學會將鈴聲和食物聯(lián)系起來，讓其在聽到聲音時流口水一樣，這些嚙齒動物的神經(jīng)元也捕捉到了一種可以重新啟動的免疫反應“記憶”?！斑@表明神經(jīng)元和免疫細胞之間有非常強烈的相互作用?！盡ovahedi說，他沒有參與這項工作。

Rolls懷疑，有機體進化出這種免疫“記憶”是因為對其自身有利，當身體可能遇到病原體時，它們會加速免疫系統(tǒng)。她補充說，在某些情況下，它們可能會適應不良——當身體預期感染并產(chǎn)生不必要的免疫反應，導致附帶損害。Rolls認為，這一途徑可能有助于解釋心理狀態(tài)如何影響免疫反應，為許多身心疾病提供了一種潛在的機制。

這種免疫“記憶”的發(fā)現(xiàn)也對治療的選擇有所啟發(fā)。Rolls和她的團隊發(fā)現(xiàn)，阻斷這些炎癥相關神經(jīng)元的活動可以減輕結腸炎小鼠的炎癥。她的研究小組希望將這些發(fā)現(xiàn)應用于人類，并正在研究使用非侵入性大腦刺激以抑制神經(jīng)元活動是否有助于緩解克羅恩病和銀屑病患者的癥狀——這兩種疾病是由免疫系統(tǒng)介導的。羅爾斯說，這項工作還處于早期階段，“但要是有用就太酷了”。

其他研究小組正在探索大腦如何控制免疫系統(tǒng)。Choi的團隊正在追蹤調節(jié)免疫反應的特定神經(jīng)元和回路。她希望有一天能夠繪制出大腦和免疫系統(tǒng)相互作用的全景圖，勾勒出負責雙向交流的細胞、回路和分子信使，并將這些與行為或生理數(shù)據(jù)聯(lián)系起來。

目前最大的挑戰(zhàn)之一是梳理出哪些細胞群參與了這些多種多樣的功能。為了解決這個問題，一些研究人員一直在通過對單細胞中的基因進行測序，探究這些細胞在分子水平上的差異。例如，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)退行性疾病相關的小膠質細胞亞群。Stevens說，了解這些小膠質細胞與健康小膠質細胞的功能差異將有助于開發(fā)治療方法。她補充說，它們也可以用作跟蹤疾病進展或治療效果的標志物。

研究人員已經(jīng)開始利用這些見解來研究大腦內部和周圍的免疫生態(tài)系統(tǒng)。例如，Schwartz的團隊正在恢復免疫系統(tǒng)的活力，希望能對抗阿爾茨海默病。Schwartz說，這項工作為治療開辟了新途徑，特別是針對神經(jīng)退行性疾病?！斑@是大腦研究史上一個激動人心的時刻?！?/p>

參考文獻：

1. Shirai, Y. Jap. Med. World1, 14–15 (1921).

2. Mascagni, P. Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichnographia (Pazzini Carli, 1787).

3. Moalem, G. et al. Nature Med. 5, 49–55 (1999).

4. Beers, D. R., Henkel, J. S., Zhao, W., Wang, J. & Appel, S. H. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 15558–15563 (2008).

5. Gate, D. et al. Nature 577, 399–404 (2020).

6. Baruch, K. et al. Nature Med. 22, 135–137 (2016).

7. Cugurra, A. et al. Science 373, eabf7844 (2021).

8. Mazzitelli, J. A. et al. Nature Neurosci. 25, 555–560 (2022).

9. Louveau, A. et al. Nature 523, 337–341 (2015).

10. Filiano, A. J. et al. Nature 535, 425–429 (2016).

11. Pasciuto, E. et al. Cell 182, 625–640 (2020).

12. Krueger, J. M., Walter, J., Dinarello, C. A., Wolff, S. M. & Chedid, L. Am. J. Physiol. 246, R994–R999 (1984).

13. Salvador, A. F., de Lima, K. A. & Kipnis, J. Nature Rev. Immunol. 21, 526–541 (2021).

14. Choi, G. B. et al. Science 351, 933–939 (2016).

15. Ader, R. & Cohen, N. Psychosom. Med. 37, 333–340 (1975).

16. Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018).

17. Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).

原文以Guardians of the brain: how a special immune system protects our grey matter為標題發(fā)表在2022年6月1日《自然》的新聞特寫版塊上

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doi: 10.1038/d41586-022-01502-8

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