睡眠是神經(jīng)中樞的復雜功能。睡眠在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)生改變，如帕金森病、致死性家族性失眠或阿爾茨海默病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多抗體相關(guān)疾病也會發(fā)生睡眠障礙，又稱自身免疫性腦炎，但這些疾病很少受到關(guān)注。自身免疫性腦炎的睡眠障礙通常較嚴重，并持續(xù)超過疾病的急性期，影響恢復的過程和生活質(zhì)量。因此，及時識別和充分管理睡眠癥狀可能不僅有助于診斷自身免疫性腦炎，而且有助于加速總體恢復。

在學習問診過程中，當考慮定性有變性病或腦炎時，多問一下患者睡眠情況的變化！

所有類型的睡眠障礙均可發(fā)生在自身免疫性腦炎中——例如失眠、異態(tài)睡眠、睡眠過度和睡眠呼吸障礙。

一 自免腦患者睡眠障礙類型：

失眠

失眠是一個廣義術(shù)語，指任何啟動或維持睡眠的困難。相關(guān)信息包括主要睡眠事件（通常為夜間）的時間、規(guī)律性和持續(xù)時間、入睡潛伏期、睡眠中斷次數(shù)、原因和持續(xù)時間以及早晨覺醒的時間和類型?；颊呖梢杂涗浰?覺醒日記。自身免疫性腦炎相關(guān)失眠（例如，抗NMDA受體、抗Caspr2抗體，偶爾抗LGI1腦炎抗體）通常為急性和重度，伴數(shù)天或數(shù)周睡眠減少或睡眠缺失，通常與幻覺或異常行為相關(guān)。

睡眠期間的異態(tài)睡眠和睡眠運動障礙

自身免疫性腦炎患者夜間運動和行為的鑒別診斷是復雜的，從隨意運動到異態(tài)睡眠、幻覺或癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作通常有刻板的表現(xiàn)，有利于識別。對于其余癥狀（即異常運動或行為），眼睛狀態(tài)和行為類型提供了重要的臨床線索。

睜眼是覺醒的無可辯駁的指標，因此睜眼時表現(xiàn)出的行為或發(fā)聲最有可能是清醒時的幻覺，而不是異態(tài)睡眠?；糜X在抗NMDA受體腦炎患者中常見。相反，在抗IgLON5疾病患者（幻覺罕見）中，異常行為期間眼睛保持閉合。

自身免疫性腦炎的不自主運動和行為可分為四組。

1.不規(guī)則的身體或肢體抽搐，或在睡眠中（在夜間的任何睡眠階段和時期）出現(xiàn)周期性的肢體運動，是抗IgLON5病的典型表現(xiàn)，也見于抗DPPX腦炎患者。

2.復雜的、有目的的非暴力運動，閉上眼睛，似乎操縱假想的物體和模仿白天活動（例如進食、縫紉）是抗IgLON5疾病和Morvan綜合征的特征（也報告睜開眼睛，難以與幻覺區(qū)分）。

3.強烈、更暴力、抖動的夢境演繹動作，伴有發(fā)聲（喃喃自語、說話、喊叫），提示REM睡眠行為障礙，可見于幾種不同的自身免疫性腦炎（例如，抗LGI1、抗Caspr2、抗IgLON5、抗Ma2）。

4.抗NMDA受體腦炎發(fā)生意識模糊覺醒，患者突然從睡眠中醒來，睜開眼睛，環(huán)顧四周定向障礙，坐起或說話。

與傳統(tǒng)的異態(tài)睡眠相比，自身免疫性腦炎相關(guān)的異態(tài)睡眠經(jīng)常持續(xù)很長時間（持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時），在整個夜晚多次或多個夜晚中復發(fā)。

睡眠呼吸障礙

自身免疫性腦炎患者睡眠時呼吸可發(fā)生嚴重改變。抗IgLON5疾病患者的阻塞性睡眠呼吸暫停經(jīng)常是由喉阻塞伴相關(guān)喘鳴引起的，這與產(chǎn)生打鼾的常規(guī)咽阻塞不同。喘鳴和打鼾這兩個問題可能一致，并且都可能對持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療有反應，使他們的識別進一步復雜化。然而，正確的診斷很重要，因為喘鳴通常提示腦干損傷，并與猝死風險增加相關(guān)（例如，在多系統(tǒng)萎縮中）。腦干功能障礙也會產(chǎn)生中樞性通氣不足綜合征，如抗Hu腦炎。

嗜睡和其他白天癥狀

嗜睡和白天過度嗜睡是兩種不同形式的嗜睡，有時同時存在。睡眠過度是指過度需要睡眠（每天超過10 h），而白天過度嗜睡是指在放松的情況下不能保持清醒和警覺，在極端情況下意外進入睡眠（睡眠發(fā)作）。在自身免疫性腦炎患者中，嗜睡通常被漏報，Epworth嗜睡量表可用于檢測和定量。在嗜睡患者中，臨床醫(yī)生應積極尋找猝倒。猝倒幾乎是催乳素缺乏性發(fā)作性睡病的特異病癥（原發(fā)性或繼發(fā)性，如抗Ma2腦炎），其特征為累及面部、頸部或腿部（屈膝）的突然雙側(cè)肌張力喪失（意識保留），伴或不伴手臂受累，通常由強烈情緒觸發(fā)，尤其是與喜樂有關(guān)的積極情緒。

二 自免腦睡眠障礙特點

有證據(jù)表明，睡眠障礙的頻率、類型和強度因特異性自身免疫性腦炎而異，最有可能是抗體或相關(guān)免疫反應對其特異性靶點影響的表現(xiàn)。根據(jù)抗體是否靶向細胞表面抗原（在這種情況下，抗體具有直接致病性）或細胞內(nèi)抗原（在這種情況下，抗體是免疫機制的生物標志物，可能由細胞毒性T細胞介導致病性），已經(jīng)確定了不同的疾病機制。這些細胞介導的機制引起特定腦區(qū)的神經(jīng)元丟失，這些腦區(qū)因綜合征而異，常能追蹤睡眠功能障礙的病理生理機制，如下丘腦病變引起抗Ma2腦炎患者發(fā)作性睡病，或腦干損害引起抗Hu腦炎患者中樞性通氣不足。細胞表面抗體如何引起睡眠功能障礙的確切機制尚不清楚。這些抗體的致病性已在使用培養(yǎng)神經(jīng)元和動物模型的實驗研究中得到證實。

抗NMDA受體腦炎 

抗NMDA受體腦炎通常影響兒童和年輕成人（主要為女性），其特征為急性發(fā)作的神經(jīng)和精神癥狀，包括精神行為異常、激越、癲癇發(fā)作、異常運動、意識水平降低和自主神經(jīng)異常。患者通常在免疫治療和腫瘤切除后恢復，但通常需要數(shù)月甚至數(shù)年。

抗NMDA受體腦炎患者的臨床經(jīng)驗表明，睡眠障礙很常見，但其缺乏特異性。18例抗NMDA受體腦炎患者隊列中專門闡述了睡眠功能，發(fā)現(xiàn)所有患者均有重要改變。在疾病發(fā)作時，高達90%的患者有失眠，有時發(fā)生在任何其他癥狀之前（甚至在數(shù)周之前）。發(fā)病高峰期，數(shù)天或數(shù)周睡眠時間和睡眠需求嚴重減少，但無日間嗜睡。在恢復過程中，睡眠模式發(fā)生改變，患者過渡到睡眠過度期，夜間和日間睡眠增加。相關(guān)的行為異常，如食欲亢進癥（有時伴有夜間進食發(fā)作）、性欲亢進行為、情感淡漠或易激惹很常見，與Kleine-Levin綜合征相似，但未觀察到周期性復發(fā)。盡管睡眠結(jié)構(gòu)正常，但恢復期的V-PSG記錄顯示三分之一的患者出現(xiàn)意識模糊覺醒，既往無NREM睡眠異態(tài)睡眠史，表明與腦炎直接相關(guān)。尚不清楚意識模糊覺醒是否僅限于恢復期或在急性期已經(jīng)發(fā)生的過程中殘留。

抗NMDA受體腦炎患者睡眠障礙的兩階段演變

急性和嚴重失眠形成了疾病初始表現(xiàn)的一部分，且常先于其他癥狀出現(xiàn)。失眠在入院的前幾天持續(xù)存在，在疾病高峰期，對催眠藥物無反應。在可能持續(xù)數(shù)周的疾病急性期后，睡眠模式發(fā)生進行性轉(zhuǎn)變，大多數(shù)患者發(fā)生睡眠過度，每日睡眠超過10h，白天小睡時間長與行為癥狀相關(guān)（例如，食欲亢進和性欲亢進）有時類似Kleine-Levin綜合征（盡管無復發(fā)-緩解特征）?？傮w而言，盡管逐漸減量或停用鎮(zhèn)靜藥物，但睡眠過度可持續(xù)數(shù)月（罕見數(shù)年），并與疾病的恢復期重疊。在此階段，患者在睡眠時可有意識模糊的覺醒：突然睜開眼睛，凝視或環(huán)視定向障礙或受驚；常坐起或說話，此后恢復正常睡眠。多導睡眠監(jiān)測片段顯示正常的NREM N3睡眠（左）突然被覺醒中斷（綠色箭頭），伴持續(xù)性額葉高電壓δ腦電活動和肌電圖活動增加（表明運動）。

病程中由失眠轉(zhuǎn)變?yōu)樗哌^多，符合該病活動期（炎癥改變最突出時）臨床特征（以精神病陽性癥狀、運動障礙、和自主神經(jīng)功能障礙）與恢復期觀察到的特征不同（以陰性癥狀和執(zhí)行功能障礙為主）。

抗LGI1邊緣葉腦炎

大多數(shù)具有LGI1抗體的患者很少與腫瘤相關(guān)，中位年齡60歲。癥狀遵循時間順序，表現(xiàn)為面臂肌張力障礙發(fā)作（30-50%的患者）、局灶性非運動性發(fā)作和不能形成記憶，隨后出現(xiàn)認知障礙、行為癥狀和強直陣攣性發(fā)作。較少見的是，患者可能發(fā)生Morvan綜合征伴或不伴Caspr2抗體，或孤立性癲癇發(fā)作。關(guān)于抗LGI1邊緣性腦炎患者睡眠的信息較少，但失眠似乎普遍存在（45-65%的患者），有時是嚴重的，在病程相對早期出現(xiàn)，并且經(jīng)常伴有白天過度嗜睡。 REM睡眠行為障礙常見于疾病的急性期；免疫療法通常可解決REM睡眠行為障礙并改善睡眠模式，但至少20%的患者在此后數(shù)月仍存在輕度失眠和感知睡眠質(zhì)量差。

Caspr2抗體和Morvan綜合征

Caspr2抗體與有髓周圍神經(jīng)近結(jié)側(cè)區(qū)和許多腦區(qū)的神經(jīng)元反應，導致不同的臨床表型包括神經(jīng)肌強直、邊緣葉腦炎、Morvan綜合征和小腦癥狀。約20%的Caspr2抗體患者（50%的Morvan綜合征患者）有胸腺瘤。免疫治療的反應通常良好，盡管可能發(fā)生復發(fā)。自1890年以來描述了586例Morvan綜合征。該疾病的特征為合并周圍神經(jīng)過度興奮（神經(jīng)肌強直和神經(jīng)性疼痛）、重度失眠、自主神經(jīng)功能障礙（多汗、體溫過高、心血管不穩(wěn)定、尿失禁和勃起功能障礙）、腦病伴意識模糊以及白天和夜間頻繁的幻視。盡管最初認為與電壓門控鉀通道抗體相關(guān)，但后來的證據(jù)顯示，約80%的Morvan綜合征患者有Caspr2抗體，有時同時存在LGI1抗體。

失眠影響高達90%的Morvan綜合征患者，是一種早期癥狀。部分患者發(fā)展為一種復雜的障礙，部分性失眠演變（數(shù)周或數(shù)月）為完全不能啟動和維持睡眠，24 h內(nèi)有嚴重的自主神經(jīng)和運動過度激活（agrypnia excitata）。患者經(jīng)常發(fā)生的目的性行為，表現(xiàn)為日常生活活動（例如進食、穿衣、梳頭、完成工作相關(guān)任務和說話），閉眼或睜眼，為睡眠伴夢境演繹。

agrypnia excitata一詞是用來描述致死性家族性失眠患者的睡眠障礙。這些患者在覺醒和睡眠（亞覺醒）之間的狀態(tài)持續(xù)較長時間，正常清醒α節(jié)律減慢，缺乏NREM睡眠標志物（即紡錘波、K-復合波和高電壓δ減慢），并存在散布的短REM睡眠期（無肌電圖肌張力缺乏），伴有有目的行為發(fā)作。agrypnia excitata的概念后來擴展到Morvan綜合征，其中觀察到一些相似之處。

無論使用何種術(shù)語，發(fā)生嚴重的急性發(fā)作性失眠、大量出汗和24 h運動過度激活伴模擬日常生活活動的做夢或幻覺樣發(fā)作的患者均應考慮Morvan綜合征，尤其是合并神經(jīng)肌強直時。應檢查這些患者是否存在Caspr2抗體，并進行腫瘤篩查，尤其是胸腺瘤。

DPPX腦炎

對于DPPX腦炎，抗DPPX抗體與CNS過度興奮相關(guān)，表現(xiàn)為肌陣攣、震顫、認知功能障礙和癲癇發(fā)作，也經(jīng)常伴有前驅(qū)腹瀉和明顯的體重減輕。長期癥狀進展通常導致診斷延遲。大多數(shù)患者對免疫治療有反應，癥狀完全或部分消退。異態(tài)睡眠似乎經(jīng)常發(fā)生，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)很少。例如，REM睡眠行為障礙、異態(tài)睡眠、模糊睡眠、抽搐和痙攣被提及，但沒有進一步的細節(jié)?？傮w而言，睡眠功能障礙在該疾病中可能很重要，但需要在更多患者中進行系統(tǒng)評估。

抗AMPA受體腦炎

AMPA受體抗體引起邊緣葉腦炎，約40%的患者有邊緣外癥狀。少數(shù)患者表現(xiàn)為急進性癡呆或精神病。在70%的患者中發(fā)現(xiàn)了基礎(chǔ)腫瘤，主要是小細胞肺癌、胸腺瘤或婦科癌癥，通常同時存在神經(jīng)元抗體，并且治療反應比其他自身免疫性腦炎差。發(fā)病時，失眠是最常報告的睡眠癥狀。失眠和睡眠過度也發(fā)生在恢復期間。

抗IgLON5疾病

抗IgLON5疾病的特征是與腦干功能障礙和步態(tài)不穩(wěn)定相關(guān)的復雜睡眠障礙，從50-60歲開始，與癌癥無關(guān)。這些核心表現(xiàn)存在于約70%的患者中。已經(jīng)描述了不同的表型：

(1)失眠、異態(tài)睡眠和睡眠呼吸障礙；

(2)延髓綜合征：吞咽困難、構(gòu)音障礙和呼吸衰竭發(fā)作（與喉阻塞或中樞性通氣不足有關(guān)）；

(3)進行性核上性麻痹樣綜合征：步態(tài)不穩(wěn)和凝視麻痹；

(4)認知功能下降，常伴有舞蹈?。?/p>

(5)周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，使人聯(lián)想到運動神經(jīng)元病或周圍神經(jīng)過度興奮；

(6)小腦綜合征伴震顫。

抗IgLON5疾病的病理生理學是目前耐人尋味的，它與提示自身免疫的特征相關(guān)（例如，引起細胞表面IgLON5不可逆減少的自身抗體，以及與等位基因DRB1*1001和DQB1*0501緊密的HLA聯(lián)系），但病理結(jié)果通常提示神經(jīng)退行性變。這些發(fā)現(xiàn)包括神經(jīng)元丟失和磷酸化tau蛋白沉積，主要涉及下丘腦、腦干背側(cè)和髓質(zhì)，這些部位存在中心和核團，參與NREM睡眠啟動（面旁區(qū)）、REM睡眠肌張力缺乏（延髓腹側(cè)）或呼吸和聲帶運動控制（疑核），因此，為大多數(shù)睡眠表現(xiàn)提供了合理的解釋。

這種疾病是罕見的，相對未知，并且經(jīng)常進展緩慢（數(shù)月或數(shù)年），這可能導致診斷延遲，這可以解釋為什么免疫治療不如抗體介導的腦炎有效。抗IgLON5疾病中的睡眠障礙是如此獨特，以至于導致了該疾病的發(fā)現(xiàn)，并且當與上述呈現(xiàn)的表型結(jié)合時，也足夠與眾不同而顯而易見。70%的患者可能主訴失眠伴破碎的睡眠和白天過度嗜睡。同床伴侶還報告了睡眠期間目睹的睡眠呼吸暫停、喉喘鳴和異常行為，包括頻繁發(fā)聲和各種運動活動，從簡單的抖動運動到復雜的目的性行為。

大多數(shù)患者會發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停，許多患者伴有夜間喉鳴。這兩種癥狀對CPAP治療均有反應，日間嗜睡也有所改善。然而，隨著疾病進展，患者可能需要更強化的治療，最終需要氣管造口術(shù)和機械通氣。半數(shù)患者可突然死亡，常在睡眠中死亡，提示涉及呼吸或心臟原因。1例患者在高劑量靜脈注射類固醇后NREM睡眠改善（持續(xù)存在呼吸暫停和REM睡眠行為障礙），但在仍接受免疫治療的同時，3個月后NREM睡眠異常再次出現(xiàn)。

視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙和水通道蛋白4抗體

繼發(fā)性發(fā)作性睡病是視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的核心臨床特征之一，伴有累及下丘腦或第三腦室室管膜周圍表面的典型MRI病變，以及急性下丘腦綜合征的其他表現(xiàn)（例如，低血壓、心律失常、體溫失調(diào)、抗利尿激素分泌異常綜合征或內(nèi)分泌失衡）。幾乎所有報告的發(fā)作性睡病病例均為日本女性，伴有常與睡眠發(fā)作相關(guān)的重度急性發(fā)作性睡眠過度（每日睡眠時間長達16h），但無猝倒、睡前幻覺或睡眠麻痹。盡管沒有猝倒，但CSF下視丘分泌素濃度較低，和多次睡眠潛伏期試驗顯示平均睡眠潛伏期和入睡REM期較短，符合發(fā)作性睡病的標準。免疫治療通?？山鉀Q嗜睡，使下視丘分泌素濃度恢復正常。

總結(jié)：

睡眠障礙是自身免疫性腦炎的重要組成部分，具有相關(guān)的臨床意義；因此，應認識到它們。睡眠癥狀背后的神經(jīng)機制可能是多樣的，跨越局部病變和更全面的睡眠中心功能障礙。需要對自身免疫性腦炎患者的睡眠障礙進行系統(tǒng)和統(tǒng)一的臨床評估，以收集多中心數(shù)據(jù)，并確定每種類型自身免疫性腦炎的真實患病率和獨特特征。

收獲：

考慮免疫介導的疾病或變性?。ó斎?，這樣是基礎(chǔ)），多問睡眠情況！尤其是睡眠的改變。就好像AQP4多問問瘙癢，雖然有些癥狀不那么特異，但這是細節(jié)支持點哦，主任們最喜歡找細節(jié)，比較，大的東西大家都能看出來。

有睡眠障礙的患者看核磁多看看腦干（如RBD看看腦橋）、下丘腦、V3周圍等；

喘鳴很重要！MSA和IgLON5，且定位于腦干，不同于打鼾。

自主神經(jīng)和睡眠有什么關(guān)系呢？中樞是不是很靠近？因此，有其一癥狀，多問一下另一個癥狀。

繼續(xù)看球吧！

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