近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所馬英新研究員聯(lián)合中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所戴俊彪研究員，在學(xué)術(shù)新期刊 Life Medicine 上發(fā)表了題為：When Synthetic biology meets Medicine 的長(zhǎng)篇綜述。

該綜述聚焦于合成生物學(xué)工具對(duì)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的思維革命，分為加速、升級(jí)和革新三個(gè)階段，全面概述了近年來合成生物學(xué)在藥物的發(fā)現(xiàn)及生產(chǎn)、疾病的診斷、疾病的治療中的作用。

深圳先進(jìn)院博士生馮禹歌為第一作者，深圳先進(jìn)院馬英新研究員與深圳農(nóng)業(yè)基因組所戴俊彪研究員為共同通訊作者。

近年來，新冠大流行和包括寨卡病毒、埃博拉病毒在內(nèi)的其他流行病顯示出傳染病在全球傳播的驚人速度和規(guī)模。心臟病、糖尿病和癌癥等非傳染性疾病的快速增長(zhǎng)給醫(yī)療系統(tǒng)也帶來了巨大的壓力。而藥物開發(fā)、疾病的診斷和治療進(jìn)展仍落后于疾病的出現(xiàn)速度，許多急迫的臨床需求仍沒有得到解決。這就需要探索新技術(shù)來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)生物醫(yī)學(xué)和生物療法。合成生物學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的一個(gè)革命性領(lǐng)域。它專注于為特定目的設(shè)計(jì)人工工程系統(tǒng)，利用模塊化系統(tǒng)，從酶和調(diào)節(jié)元件等簡(jiǎn)單單元，到通過精確調(diào)整和數(shù)學(xué)組合由簡(jiǎn)入繁的復(fù)雜模塊，形成多個(gè)遺傳回路。這篇綜述全面概括了合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的最新進(jìn)展，特別關(guān)注在藥物發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)、各種疾病的診斷和治療中的作用。

合成生物學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)意味著什么呢？從合成生物學(xué)的使能技術(shù)入手，這篇綜述生動(dòng)闡釋了合成生物學(xué)三個(gè)不同階段的思維變革和應(yīng)用：對(duì)醫(yī)學(xué)藥物生產(chǎn)的加速、對(duì)疾病快速檢測(cè)的迭代，以及對(duì)疾病精準(zhǔn)治療的革新。

圖1 當(dāng)合成生物學(xué)遇見醫(yī)學(xué)

合成生物學(xué)思想的顛覆性在哪里呢？這篇綜述強(qiáng)調(diào)了合成生物學(xué)模塊化的概念。利用更廣義的“輸入”和“輸出”，以DNA為編碼原件，根據(jù)已有的生物學(xué)知識(shí)，按照人們的需要，將多個(gè)基因或生物分子進(jìn)行耦合，組裝成具有一定功能的生物模塊，并最終將多個(gè)功能模塊耦合成為一個(gè)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)自然界中不存在但人類需要的生物學(xué)功能。

1、合成生物學(xué)加速藥物分子的生產(chǎn)

圖2 合成藥物生產(chǎn)

生物制造藥物分子的過程涉及三個(gè)關(guān)鍵步驟：底盤細(xì)胞的操作和生成、分子合成途徑的構(gòu)建和整合，以及代謝網(wǎng)絡(luò)中酶的人工調(diào)節(jié)和增強(qiáng)。對(duì)于細(xì)胞工廠中生產(chǎn)特定的藥物分子，通常選擇“可操作的工程底盤”，突出的例子包括大腸桿菌、釀酒酵母和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞。合成生物學(xué)發(fā)展大大加速了這一進(jìn)程，例如構(gòu)建具有最小化基因組的人工細(xì)胞作為更可控的底盤，或?qū)⒎菢?biāo)準(zhǔn)氨基酸納入代謝重構(gòu)，以及新酶的實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)取得了非常多鮮艷的應(yīng)用成果。包括實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的大麻素類(Cannabinids)、單萜吲哚生物堿(MIAs)、非天然氨基酸藥物，和已形成工廠規(guī)模的無定形二烯(Amorphadiene)、皂苷(Ginsenosides)。

此外，先進(jìn)合成生物學(xué)工具無細(xì)胞系統(tǒng)，在生物制藥產(chǎn)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中作用不斷擴(kuò)大，它們?cè)跊]有細(xì)胞和膜限制的情況下，靈活精準(zhǔn)地控制多肽，并且集中使用能量，而不需要高度進(jìn)化的內(nèi)部系統(tǒng)。多年來，無細(xì)胞系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用在生產(chǎn)各種生物藥物，例如抗體衍生物、抗體-藥物耦合物、細(xì)胞因子、疫苗、膜蛋白、金屬蛋白、病毒蛋白和抗微生物肽。

2、合成生物學(xué)升級(jí)疾病診斷

傳統(tǒng)的診斷方法，如成像和生化檢測(cè)，可能無法準(zhǔn)確診斷所有類型的疾病，尤其是在早期或癥狀不典型的疾病。然而，DNA和RNA測(cè)序技術(shù)的迅速發(fā)展，通過患者樣本遺傳物質(zhì)的直接提取，精準(zhǔn)識(shí)別疾病，并根據(jù)基因型評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。測(cè)序技術(shù)在病原體診斷中同樣表現(xiàn)出搞敏感性和特異性，可以快速檢測(cè)和完全識(shí)別病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲。對(duì)于存在先驗(yàn)知識(shí)的疾病尚且如此，高達(dá)60%的傳染病病因仍未知。對(duì)新興的、罕見的或具有挑戰(zhàn)性的傳染病，測(cè)序技術(shù)提供了傳統(tǒng)診斷所沒有的巨大優(yōu)勢(shì)。

通過分析得到的病原體基因組信息還可以幫我們了解其基因特征，如藥物敏感性和耐藥性，并預(yù)測(cè)其進(jìn)化和突變趨勢(shì)，這有助于制定有效的公共衛(wèi)生策略。在新冠病毒大流行期間，測(cè)序技術(shù)發(fā)揮了重要作用。另一在健康和環(huán)境監(jiān)測(cè)中發(fā)揮重要作用的是全細(xì)胞和無細(xì)胞傳感器。

從傳統(tǒng)的全細(xì)胞活性鑒定到利用自然疾病生物學(xué)和重建酶功能的生物傳感器，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了逐漸復(fù)雜的臨床性能，其特點(diǎn)是靈敏性、特異性、便攜性和可持續(xù)性?；驒z測(cè)電路包括三種類型的組件：傳感、信號(hào)處理和輸出元件。全細(xì)胞傳感器是指含有換能器元件的細(xì)胞，它的傳感元件通常由用于分析物識(shí)別和誘導(dǎo)下有基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子組成。信號(hào)處理元件將感應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)化為可測(cè)量信號(hào)，以實(shí)現(xiàn)分析物檢測(cè)。這些信號(hào)通常包括放大器、反饋回路或邏輯門。許多產(chǎn)生熒光、顏色、電子或氣體的報(bào)告蛋白則可以作為輸出元件。DNA重組在其中做出了重大貢獻(xiàn)。

圖3 全細(xì)胞傳感器

無細(xì)胞傳感器則是基于體外的無細(xì)胞系統(tǒng)設(shè)計(jì)的微量物質(zhì)檢測(cè)工具，它具有消除跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和克服與細(xì)胞存儲(chǔ)相關(guān)的生物安全和營(yíng)養(yǎng)限制的優(yōu)點(diǎn)。它在快速檢測(cè)中受到廣泛關(guān)注，包括金屬離子、群體感應(yīng)分子、抗生素和病毒等領(lǐng)域。本綜述中重點(diǎn)介紹了近年來在提高無細(xì)胞傳感器的靈敏度和便攜性方面取得的成就，這些重要領(lǐng)域包括轉(zhuǎn)錄因子的激活和抑制、Toehold開關(guān)和CRISPR-Cas識(shí)別。

圖4 無細(xì)胞傳感器

3、合成生物學(xué)革新疾病治療

疾病治療是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的典型挑戰(zhàn)。它需要兩個(gè)基本步驟來解決人體對(duì)疾病的先天反應(yīng)：精確定位受影響部位和實(shí)施有效的治療。合成生物學(xué)的出現(xiàn)使疾病治療方法發(fā)生了徹底的轉(zhuǎn)變。體現(xiàn)了一種可編程設(shè)計(jì)的范式，這一概念體現(xiàn)在各個(gè)階段，并對(duì)不同的細(xì)胞內(nèi)和外源信號(hào)作出反應(yīng)。本綜述展望未來，將重點(diǎn)集中在幾個(gè)開創(chuàng)性的戰(zhàn)略上，包括基因編輯、治療性核酸藥物、細(xì)胞治療、基于病毒的疾病治療、細(xì)菌治療和一些類器官應(yīng)用。

圖5 合成生物學(xué)革新疾病治療

基因編輯是合成生物學(xué)中最強(qiáng)大、最廣泛的工具之一，在下一代基因治療中具有巨大潛力。本綜述主要回顧了使用基因編輯工具治療遺傳疾病的進(jìn)展，主要關(guān)注CRISPR-Cas、堿基編輯和先導(dǎo)編輯，以及它們?cè)趩魏塑账嵬蛔兗膊『投嗷蛲蛔兊膹?fù)雜疾病中的應(yīng)用。

治療性核酸是新一代的藥物技術(shù)，正在成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有前景的候選者。治療性核酸是具有不同功能的修飾RNA或DNA，在基因水平上治療疾病，實(shí)現(xiàn)持久療效。已經(jīng)開發(fā)了一些治療相關(guān)的核酸模式，包括DNA疫苗、RNA疫苗和可編程的分子，例如微小RNA(miRNA)、小干擾RNA(siRNA)和反義寡核苷酸(ASO)。這些工具已經(jīng)獲得批準(zhǔn)或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

另一個(gè)臨床批準(zhǔn)的既定案例是CAR-T治療，是工程細(xì)胞療法最成功的案例之一。細(xì)胞治療包括使用體外培養(yǎng)的修飾或未修飾的細(xì)胞，然后輸回到體內(nèi)工作。當(dāng)與靶抗原結(jié)合時(shí)，刺激和共刺激結(jié)構(gòu)域的激活促進(jìn)T細(xì)胞增殖和靶細(xì)胞殺傷。配備定位裝置“CAR”的T細(xì)胞可以特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞并釋放各種效應(yīng)因子，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌細(xì)胞毒性。CAR-T療法的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)之一是能夠?qū)崿F(xiàn)基因控制電路。當(dāng)進(jìn)一步放大到識(shí)別特定信號(hào)并執(zhí)行特定功能的人工合成程序中時(shí)，能夠更精確地創(chuàng)建CAR-T細(xì)胞。合成生物學(xué)為設(shè)計(jì)具有增強(qiáng)的控制性、靈活性和特異性的工程嵌合T細(xì)胞提供了新的可能性。

本篇綜述概述了兩種先進(jìn)的策略：自主控制和外部控制。被工程化以表達(dá)自主回路的免疫細(xì)胞可以結(jié)合來自工程化免疫細(xì)胞或天然環(huán)境的信號(hào)，包括細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞狀態(tài)、抗原和腫瘤微環(huán)境。另一種關(guān)鍵方法是用來自外部試劑的不同信號(hào)設(shè)計(jì)細(xì)胞療法，如光、超聲和小分子。自主控制信號(hào)可以組合部署以解決復(fù)雜的癌癥狀況。在這里，我們重點(diǎn)介紹兩種先進(jìn)的邏輯電路：分離、通用、可編程CAR（SUPRA CAR）系統(tǒng)和共定位依賴的鎖存正交籠/鍵蛋白質(zhì)（Co-LOCKR）系統(tǒng)。具有外部控制電路的其他解決方案提供了更多可靠的安全性。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)的五種惡性腫瘤CAR-T療法顯示出良好的療效和臨床抗癌細(xì)胞毒性。

基于病毒的治療策略同樣展現(xiàn)出令人鼓舞的前景，包括病毒疫苗、病毒載體和噬菌體治療。病毒疫苗在新冠大流行中被驗(yàn)證是最有效的治療途徑之一。相比前面提到的DNA和RNA 疫苗，基于病毒的疫苗更加成熟，包括滅活疫苗、減毒疫苗和病毒樣顆粒，已經(jīng)被應(yīng)用于應(yīng)對(duì)一系列疾病，包括脊髓灰質(zhì)炎、流感、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征、埃博拉和天花等?；蛑委煹倪M(jìn)步促使了用于遞送治療蛋白和基因編輯片段的病毒載體出現(xiàn)。常用的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒、單純皰疹病毒和慢病毒，遞送包括單克隆抗體、抗凝血?jiǎng)?、血液因子、酶、生長(zhǎng)因子、激素和工程蛋白。過去的二十年里，已經(jīng)批準(zhǔn)了20多種病毒載體的療法，重點(diǎn)用于癌癥、單基因和傳染病。病毒策略也為抗微生物耐藥策略帶來突破貢獻(xiàn)。噬菌體療法通過將其尾端附著在細(xì)菌細(xì)胞壁上并將其基因組注入衣殼（頭部）來感染細(xì)菌細(xì)胞。這些噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體。無論是治療性工程噬菌體，還是作為遞送的有效載荷，已被證實(shí)了高價(jià)值的治療潛力。自2020以來，已經(jīng)啟動(dòng)了29項(xiàng)設(shè)計(jì)噬菌體療法的臨床試驗(yàn)。

除了噬菌體外，細(xì)菌是另一種有前途的治療平臺(tái)。通過對(duì)多種細(xì)菌進(jìn)行重新編輯，合成生物學(xué)為各種疾病提供潛在的治療方法，包括代謝、胃腸道和腫瘤學(xué)疾病。工程微生物可以定義為廣義基因回路，能夠進(jìn)行人工設(shè)定輸入、操作和輸出，并可以用作特定病原體的靶向載體或治療分子的遞送載體。工程治療細(xì)菌在未來的腫瘤治療中具有巨大的前景。細(xì)菌材料同樣是潛在的治療工具。集中類型的細(xì)菌膜囊泡（BMV）已被用作病毒感染和癌癥的疫苗或疫苗佐劑。這些囊泡包括革蘭氏陽(yáng)性菌的膜囊泡（MV）、革蘭氏陰性菌的外膜囊泡（OMV）、雙層膜囊泡和原生質(zhì)體衍生的納米囊泡（PDNVs）。此外，工程細(xì)菌群落展現(xiàn)出更智能的治療前景。將多種細(xì)菌整合到具有復(fù)雜代謝相互作用的工程菌群中，可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)多種生物醫(yī)學(xué)策略的復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)，為工程菌療法的未來發(fā)展提供了一個(gè)有希望的方向。

本綜述最后討論了近年來備受關(guān)注的器官和類器官治療。種系工程一直致力于開發(fā)用于人類移植的器官、組織和細(xì)胞。目標(biāo)不僅是解決器官缺陷，而且是對(duì)器官進(jìn)行多重編輯，使其優(yōu)于自然人體器官。類器官芯片則提供了一種精確的模型，模擬體內(nèi)器官的生理病理的空間特征和微環(huán)境。這種體內(nèi)微觀生理系統(tǒng)的復(fù)制為疾病研究和藥物篩選提供了一種新的選擇。

總之，本篇綜述從藥物或治療性核酸轉(zhuǎn)變?yōu)槟K化基因回路，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槿斯せ罴?xì)胞系統(tǒng)，最終可能擴(kuò)展到器官和生殖系。這個(gè)過程涵蓋了合成生物學(xué)目前的熱點(diǎn)和有前景的重點(diǎn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用，包括用于藥物生產(chǎn)的細(xì)胞工廠、生物催化、新藥發(fā)現(xiàn)、用于疾病監(jiān)測(cè)的基因電路、基因編輯和基因組記錄，以及活益生菌療法。某些應(yīng)用，如商業(yè)細(xì)胞工廠和CAR-T療法，已經(jīng)顯著成熟，并引起了熱情投資者的關(guān)注，而其他應(yīng)用，如核酸疫苗和病毒載體遞送，已經(jīng)為全球流行病管理做出了重大貢獻(xiàn)。合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的開端現(xiàn)在變得勢(shì)不可擋。曾經(jīng)被認(rèn)為無法實(shí)現(xiàn)的日益增長(zhǎng)的生物醫(yī)學(xué)愿望，現(xiàn)在正通過合成生物學(xué)的新前沿來實(shí)現(xiàn)。

未來，合成生物學(xué)的長(zhǎng)期科學(xué)追求之一似乎是創(chuàng)造生物智能。已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，在合成和組裝編碼的大腸桿菌片段、生殖分枝桿菌的完整小基因組和全套酵母染色體（Sc2.0）方面開創(chuàng)了先例。最近的研究，如人工原核系統(tǒng)、DNA存儲(chǔ)和基因組寫寫，進(jìn)一步證明了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性。這些成就為重新設(shè)計(jì)、創(chuàng)新，甚至超越生命本身，徹底改變醫(yī)學(xué)打開了大門。

另一個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)途徑涉及跨學(xué)科集成的進(jìn)一步交叉，包括計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（CAD）、生物邏輯計(jì)算和人工智能（AI）。與合成生物學(xué)日益加強(qiáng)的多學(xué)科融合無疑將開創(chuàng)“合成生物創(chuàng)新醫(yī)學(xué)”的新時(shí)代。

合成生物學(xué)在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中越來越受到重視，展示了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界之間的創(chuàng)新技術(shù)合作。然而，前方還有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，特別是在安全、生物倫理和法律考慮方面。隨著醫(yī)療療法最終旨在解決人類健康問題，解決這些短缺和瓶頸變得至關(guān)重要。

這篇綜述只觸及了合成生物學(xué)所帶來的巨大可能性的表面。鑒于迄今為止取得的非凡進(jìn)展和醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的眾多持續(xù)努力，我們預(yù)計(jì)物種結(jié)構(gòu)和功能的黑匣子將在未來打開。這將導(dǎo)致從原理產(chǎn)品到生物學(xué)中的智能設(shè)計(jì)的飛躍?？偟膩碚f，合成生物學(xué)標(biāo)志著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)新時(shí)代的開始。

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