藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是指因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松等疾病使用雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates, BPs）、抗血管生成類藥物或類固醇類藥物等所致的頜骨代謝紊亂及骨壞死類疾病。在口服藥物治療骨質(zhì)疏松癥的患者中，MRONJ的發(fā)病率約為0.02%～0.04%；而通過靜脈注射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中，MRONJ的發(fā)病率顯著升高，可達0.7%～9%[1]。該病臨床表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛、瘺管形成、頜骨壞死及死骨暴露等，嚴重時可導(dǎo)致病理性骨折，嚴重影響患者的飲食等功能[2]。近年來，隨著癌癥治療過程中抗骨吸收藥物使用的增加，MRONJ的發(fā)生率越來越高，臨床醫(yī)師對該病的病理生理學(xué)、風(fēng)險因素及治療方式的認識也不斷加深[3]。美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS）在2007、2009和2014年意見書中提出了針對MRONJ患者或具有MRONJ發(fā)生風(fēng)險患者的治療策略[4-6]，并于2022年更新了關(guān)于MRONJ發(fā)病機制、疾病治療等方面的進展[7]。目前，國內(nèi)對于MRONJ的分類、分期、診斷及治療主要參考AAOMS標準。然而，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，AAOMS意見書中對MRONJ的分類和分期依賴于臨床表現(xiàn)，而忽略了影像學(xué)表現(xiàn)在診療中的重要性。此外，亞洲人種與歐美人種存在差異，國內(nèi)各地的醫(yī)療條件及診療水平亦參差不齊，這使得意見書中的治療原則不完全適用于我國的醫(yī)療現(xiàn)狀。為進一步規(guī)范國內(nèi)MRONJ的診療，國內(nèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死研究領(lǐng)域的專家經(jīng)過充分討論后，制訂了本專家共識。

1、定義

2003年，Marx首次報道36例因應(yīng)用BPs導(dǎo)致頜骨壞死暴露的患者，為區(qū)別于放射性頜骨壞死（osteoradionecrosis of the jaw，ORNJ），將其定義為“雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死”（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）[8]。2007年，AAOMS確立BRONJ診斷標準為：口腔頜面部存在8周未愈合的死骨骨面暴露，且患者正在接受或接受過BPs藥物治療，但無頭頸部放療史。加拿大的一項專家共識指南認為，將8周作為臨床觀察期，是因為骨暴露后軟組織的修復(fù)需要8周才能完全愈合[9]。2009年，AAOMS對BRONJ的定義作了調(diào)整：去除“死骨”一詞，并增加該病分類中的0期，其余定義無明顯變動。然而，此定義僅依靠疾病的臨床表現(xiàn)，沒有組織學(xué)依據(jù)，具有一定局限性。

近年來，不斷有抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物等非BPs導(dǎo)致頜骨壞死的報道。2014年，AAOMS將BRONJ更名為MRONJ，并對其重新進行定義[6]：正在或曾經(jīng)接受抗骨吸收或抗血管生成藥物治療，臨床表現(xiàn)為持續(xù)8周以上的頜骨骨質(zhì)暴露或病變區(qū)瘺管，無頭頸部放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移癌病史。較2009年意見書中的定義，2014年意見書中取消了“死骨外露”的描述，改為“骨外露或口內(nèi)、口內(nèi)外瘺口”，并排除其他癌癥頜骨轉(zhuǎn)移的患者。

結(jié)合2022年最新版AAOMS意見書和國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙庖姡竟沧R對MRONJ的定義為：①正在或曾經(jīng)接受過抗骨吸收藥物治療，以及單獨或合并使用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物；②頜面部存在死骨暴露，或可通過口內(nèi)/外瘺探及骨面持續(xù)8周以上；③無頜骨放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。引起MRONJ的常見藥物詳見表1。

2、病因?qū)W與高危因素

抗骨吸收、抗血管生成藥物對骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病具有良好的控制作用，然而會引起MRONJ等并發(fā)癥[10-11]。相比于身體其他部位的骨組織，頜骨更易發(fā)生MRONJ，這是由頜骨的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能及口腔微生物環(huán)境所決定。

頜骨的骨改建速度較其他部位的骨組織快，約為髂骨的20倍，因此藥物更多在此處沉積；頜骨血運豐富，BPs及其他抗血管生成藥物等可抑制骨骼血流和血管生長，易造成局部缺血，進而增加骨壞死風(fēng)險[12]。此外，口腔與外界相通，具有復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，口腔內(nèi)常發(fā)生牙源性感染，如牙周炎、牙髓炎和根尖周炎。當受到拔牙等創(chuàng)傷時，口腔內(nèi)菌群易引起局部感染，進而可能誘發(fā)MRONJ。MRONJ的發(fā)病率在不同國家之間有所不同，但近年來隨著引起MRONJ相關(guān)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，各國MRONJ發(fā)病率總體呈上升趨勢。MRONJ治療難度大，并可嚴重影響患者生活質(zhì)量，需引起重視。

目前關(guān)于MRONJ的發(fā)病機制有多種假說，包括骨重建抑制學(xué)說、血管生成抑制學(xué)說、口腔微生物感染學(xué)說、免疫抑制學(xué)說等[13]。骨重建抑制學(xué)說認為，頜骨改建基于成骨細胞與破骨細胞的功能耦連。BPs及地舒單抗均抑制破骨細胞的功能，進而使成骨細胞功能亦受損、骨代謝紊亂，最終誘發(fā)MRONJ。血管生成抑制學(xué)說認為，BPs可抑制頜骨內(nèi)血管生成，造成局部骨質(zhì)缺血，經(jīng)拔牙或其他牙科治療等造成的創(chuàng)傷后最終誘發(fā)MRONJ。此外，一些針對VEGF及相關(guān)通路的藥物，如貝伐珠單抗等亦可誘發(fā)骨壞死，在一定程度上支持該學(xué)說?？谇晃⑸锔腥緦W(xué)說認為，頜骨僅靠一薄層黏骨膜與口腔中各種微生物相隔，極易由于輕微創(chuàng)傷而暴露于牙源性感染的環(huán)境中，進而引起MRONJ。但該學(xué)說目前存在爭議[14-15]。免疫抑制學(xué)說認為，MRONJ患者大多有長期糖皮質(zhì)激素使用史、惡性腫瘤史或化療史，處于免疫抑制狀態(tài)。這種狀態(tài)一方面可能是原發(fā)疾病及相應(yīng)治療導(dǎo)致的，另一方面也可能受BPs等藥物的影響。例如，BPs可能通過影響NK細胞及T細胞對機體免疫產(chǎn)生影響。

與以上假說相關(guān)的高危因素包括藥物相關(guān)性因素、口腔局部因素及全身因素等，這些因素可能單一作用，也可能協(xié)同作用[7]。目前推斷可能的高危因素總結(jié)見表2。

2.1、藥物相關(guān)因素

抗骨吸收及抑制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物種類與MRONJ疾病進展密切相關(guān)。在實體腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的病例中，前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移率為70%～88.74%，乳腺癌為50%～70%，肺癌為34.56%～40%[16-19]。不同種類的治療用藥作用機制不同，其發(fā)病率及發(fā)病時間亦不同。以BPs為例，使用含氮BPs比不含氮BPs發(fā)病率高，其中，唑來膦酸鹽類藥物致病效力最強，發(fā)病率約為帕米膦酸二鈉或伊班膦酸鈉的5倍[20-21]。使用抗骨吸收藥物地舒單抗后，MRONJ發(fā)病率與BPs相近，但發(fā)病較早。藥物聯(lián)合應(yīng)用也可提高發(fā)病風(fēng)險，研究報道BPs與地舒單抗的疊加作用可導(dǎo)致發(fā)病率提升約0.7%～1.9%[22-23]。

不同給藥方式亦可導(dǎo)致MRONJ的發(fā)病率不同，靜脈注射BPs的患者發(fā)病率明顯高于口服給藥患者。靜脈注射唑來膦酸的患者，MRONJ發(fā)病率在0.3%～5%[24-26]；口服BPs的患者，MRONJ發(fā)生率則為(0.1～0.7)/10 000[27-29]。骨質(zhì)疏松患者(口服BPs)發(fā)生MRONJ的潛伏期比惡性腫瘤患者（靜脈注射BPs）長[30]。除給藥方式外，用藥時間也是MRONJ的危險因素之一。癌癥患者經(jīng)過2年以上的唑來膦酸靜脈注射治療（4 mg/次，1次/月），MRONJ發(fā)病率為3.8%～18%，明顯高于治療時間在2年內(nèi)的患者（發(fā)病率為1.6%～4%）。對于接受地舒單抗治療的患者，MRONJ的發(fā)病率為1.9%（＜2年）和6.9%（＞2年）[31]。MRONJ術(shù)后復(fù)發(fā)率和用藥時間也密切相關(guān)，使用唑來膦酸超過18個月，會增加MRONJ術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險[32]。此外，化療藥物或類固醇類藥物的合并使用也會增加患病風(fēng)險，糖皮質(zhì)激素與抗骨吸收藥物聯(lián)合用藥，可能會增加MRONJ的發(fā)生風(fēng)險[33-36]。

2.2、口腔相關(guān)因素

牙槽外科手術(shù)是MRONJ最常見的危險因素。在MRONJ患者中，拔牙被認為是易感事件（比例為62%～82%）[33,37-38]。接受骨改良藥物治療的骨質(zhì)疏松患者，拔牙后MRONJ的發(fā)病率約為1%[39]；而接受骨改良藥物治療的惡性腫瘤患者，拔牙后MRONJ的發(fā)病率可達25%～28%[40-41]。接受抗骨吸收藥物治療的患者在接受其他牙槽外科手術(shù)（如牙種植或牙周手術(shù)）后也有發(fā)生MRONJ的風(fēng)險，例如，接受地舒單抗治療的骨質(zhì)疏松患者，口腔內(nèi)植入種植體后，MRONJ的發(fā)病率為0.5%[39]。對使用抗骨吸收藥物的癌癥患者，則更應(yīng)謹慎進行這些牙槽外科手術(shù)操作。

MRONJ在上、下頜骨都可出現(xiàn)，出現(xiàn)在下頜骨的比率(75%)是上頜骨(25%)的3倍，亦可出現(xiàn)在雙頜（4.5%）[33,37]。戴用義齒與使用唑來膦酸的癌癥患者MRONJ的風(fēng)險增加相關(guān)[42]。在接受唑來膦酸、伊班膦酸或帕米膦酸靜脈注射治療的癌癥患者中，戴用義齒的人患MRONJ的風(fēng)險為對照組的2倍[43]。已存在的感染性口腔疾?。ㄈ缪乐懿』蚋庵芗膊。┮脖徽J為是MRONJ的風(fēng)險因素之一[34,37]。在患有MRONJ的癌癥患者中，50%的病例存在感染性口腔疾病[33-44]。

2.3、全身因素

因原發(fā)疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、骨質(zhì)疏松等疾病）造成的相關(guān)藥物使用劑量是評估MRONJ風(fēng)險的重要參數(shù)。惡性腫瘤因用藥劑量較大，MRONJ的發(fā)病率（＜5%）較骨質(zhì)疏松（＜0.05%）顯著提高。癌癥類型不同，MRONJ患病風(fēng)險也不相同[43-45]。

除原發(fā)疾病外，疾病原發(fā)年齡及性別也是MRONJ的危險因素。女性人群中MRONJ發(fā)病率較高，可能是由于原發(fā)疾病(如骨質(zhì)疏松癥，乳腺癌)中女性患病率較高；診斷MRONJ時患者的平均年齡為65.2歲，亦有40歲及以下患病的報道。24歲以下的患者用抗骨吸收劑治療良性骨疾病，即使延長治療時間，也沒有增加MRONJ的風(fēng)險[33,35,42-44]。其他系統(tǒng)性疾病，如高血壓、貧血(血紅蛋白＜10 g/dL)和糖尿病，也可能增加MRONJ的風(fēng)險[33,35]。

3、診斷

3.1、臨床表現(xiàn)

MRONJ的主要臨床表現(xiàn)包括[46]：①灰黃或灰黑色骨質(zhì)暴露，邊緣光滑或參差不齊；②口外或口內(nèi)竇道；③粗糙骨質(zhì)表面邊緣的軟組織可能出現(xiàn)紅腫、疼痛、潰瘍或剝脫。隨著病變的發(fā)展，還可出現(xiàn)一系列典型體征：病變區(qū)疼痛、麻木、間隙感染、開口受限、病變區(qū)牙松動脫落及病理性骨折，并可能進一步引起全身癥狀。MRONJ的早期診斷相對困難，患者早期通常沒有明顯的MRONJ特征性臨床表現(xiàn)，但可表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀和影像學(xué)改變[47]，如上頜竇炎、顳下頜關(guān)節(jié)炎等。

3.2、影像學(xué)表現(xiàn)

與ORNJ相比，MRONJ病灶邊界在影像學(xué)檢查中表現(xiàn)得更為清晰。MRONJ不同階段影像學(xué)表現(xiàn)各異（圖1），主要表現(xiàn)為：不同程度的骨質(zhì)硬化，骨質(zhì)硬化首先累及牙槽嵴和硬骨板，晚期頜骨可呈廣泛硬化；存在持續(xù)的牙槽突缺失、周圍骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂；彌漫性骨質(zhì)溶解破壞及死骨形成。軟組織腫塊和骨膜新生骨形成等征象相對少見，通常與合并感染有關(guān)。

AAOMS最新指南對MRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)進行了總結(jié)[7]。X線平片：①拔牙部位骨改建延遲或缺失；②與牙周疾病無關(guān)的牙槽骨缺損和吸收；③牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化；④牙周韌帶增厚與模糊；⑤不規(guī)則骨破壞、骨小梁改變或死骨形成；⑥口腔-上頜竇瘺等。CT：松質(zhì)骨放射密度值升高是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死的良好指標。磁共振成像（MRI）：可評估骨髓變化，且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質(zhì)變化[48]。

本共識認為，完善的術(shù)前影像學(xué)檢查必不可少，對評估頜骨壞死的程度具有重要的參考意義。MRONJ的影像學(xué)檢查特點及使用建議總結(jié)見表3。

3.3、組織病理學(xué)表現(xiàn)

MRONJ的病理學(xué)主要表現(xiàn)為骨壞死及骨髓炎。通?？梢婓w積較大的死骨形成，死骨表現(xiàn)為骨細胞消失、骨陷窩空虛，死骨局部表面有時可見破骨細胞，死骨常被菌落、炎性肉芽組織或鱗狀上皮包繞。死骨旁未發(fā)生典型壞死的骨組織呈明顯骨髓炎表現(xiàn)，破骨及成骨活躍，骨表面見嗜堿性藍色反折線，骨小梁間纖維、血管增生，組織水腫，大量淋巴細胞、漿細胞浸潤。骨皮質(zhì)表面反應(yīng)性新骨形成（圖2）。MRONJ病變病理表現(xiàn)可分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶，炎癥區(qū)見游離死骨塊；骨硬化區(qū)環(huán)繞炎癥區(qū)，此區(qū)骨組織可見數(shù)量不等空骨陷窩，無血運或血運差；骨反應(yīng)帶位于骨硬化帶和正常骨組織之間，成骨及破骨活躍[49]。組織病理學(xué)檢查是支持臨床診斷并與ORNJ等疾病鑒別的重要依據(jù)?？紤]到MRONJ患者術(shù)后創(chuàng)口愈合能力較差，故一般情況下不建議做活組織檢查。

3.4、診斷標準

 ①有抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療史，無頭頸部放療史。②具有以下典型臨床癥狀及體征并持續(xù)8周以上：頜面部軟組織炎性腫脹、局部流膿、疼痛、下唇麻木、傷口長期不愈、竇道形成、頜骨外露、死骨形成、開口受限等。③排除惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。④影像學(xué)檢查具有MRONJ的典型表現(xiàn)：X線平片表現(xiàn)為骨質(zhì)稀疏、骨質(zhì)破壞、缺損及死骨形成或病理性骨折。CT掃描顯示病灶內(nèi)彌漫性骨硬化、斑片狀、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞吸收區(qū)、骨皮質(zhì)破壞、骨膜增生或病理性骨折。下頜骨炎癥中心區(qū)表現(xiàn)以骨質(zhì)吸收為主，可出現(xiàn)死骨分離或不分離，外周骨質(zhì)增生，骨髓腔密度增加、下頜管影像不清等；上頜骨則易出現(xiàn)死骨分離及上頜竇內(nèi)軟組織炎癥等。⑤組織病理學(xué)表現(xiàn)：死骨中心區(qū)域可見空虛骨陷窩、骨髓腔內(nèi)的骨髓組織有不同程度的纖維化和炎癥細胞浸潤、變性骨周圍可見大量破骨細胞和成骨細胞。電鏡下顯示骨細胞皺縮，細胞器消失，細胞核的染色質(zhì)凝集，骨基質(zhì)的膠原纖維溶解變性。同時具備①、②、③，以及④或⑤其中1項即可診斷為MRONJ。

3.5、鑒別診斷

在臨床上，常需要將MRONJ與化膿性骨髓炎及ORNJ進行鑒別，發(fā)生在下頜骨的部分病例還需與頜骨轉(zhuǎn)移癌鑒別。從病史、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特點等方面可進行鑒別診斷，而其中最重要的鑒別要點是病史。MRONJ患者均有明確的相關(guān)藥物使用史，口腔頜面外科醫(yī)師在接診時應(yīng)仔細詢問既往史及用藥史。本病與化膿性頜骨骨髓炎、ORNJ和頜骨轉(zhuǎn)移癌的鑒別要點見表4。

4、分類、分期

為便于對MRONJ嚴重程度進行分級，2009年AAOMS提出了經(jīng)典的4分期法[5]，并在2014年意見書中對該分期進行了修正[6]，以便更準確地指導(dǎo)臨床診療：0期，無明顯骨壞死臨床表現(xiàn)，但存在非特異性癥狀及影像學(xué)異常；Ⅰ期，死骨暴露或可探及骨面的皮膚瘺管形成，但無明顯感染及其他臨床癥狀；Ⅱ期，死骨暴露或可探及骨面的皮膚瘺管形成，同時伴有局部感染或相應(yīng)的臨床癥狀；Ⅲ期，死骨暴露或可探及骨面的皮膚瘺管形成，伴疼痛及感染，同時至少滿足以下1項表現(xiàn)：①壞死骨質(zhì)超過牙槽骨區(qū)域；②病理性骨折；③口外皮膚瘺口；④口內(nèi)相交通的瘺管；⑤骨病損突破下頜骨下緣或上頜竇。在2009年AAOMS提出0期的概念后，一些組織在MRONJ臨床指南中也相繼增加了0期[55-57]。0期的界定一直是學(xué)術(shù)界較有爭議的問題，針對這一爭議，2022年AAOMS最新意見書中明確指出“0期”為MRONJ高風(fēng)險患者疑似出現(xiàn)骨壞死的分期，不作為MRONJ的診斷標準。因此，AAOMS決定保留現(xiàn)有（2014 AAOMS）的分類系統(tǒng)[6]，不做任何修改。目前，最常見的MRONJ分期系統(tǒng)包括AAOMS分期系統(tǒng)[7]、不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）5.0及2017年國際特別小組制訂的ONJ分期系統(tǒng)，其中AAOMS的4分期法應(yīng)用最廣。然而，隨著對MRONJ不同臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及診療方式的病例報道逐漸增加，AAOMS經(jīng)典4分期法的局限性逐漸顯露。2020年，何悅等基于74例MRONJ患者的影像學(xué)表現(xiàn)及外科診療經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外以往的病例報道和AAOMS分期，提出了新的MRONJ臨床分期系統(tǒng)（MRONJ何氏分類法），同時給出相應(yīng)的治療策略[58]。該研究證明清創(chuàng)術(shù)對ⅠA期及ⅡA期患者治療的可行性和有效性，而對于無明顯界限的ⅠB、ⅡB期病例，清創(chuàng)術(shù)則不適用。新分期的0期定義與AAOMS分期中0期的定義存在一定差異。該臨床分期能夠準確而客觀地描述MRONJ患者的臨床特征及嚴重程度，并為治療方案的制定提供指導(dǎo)。本共識經(jīng)過專家討論后采用該臨床分期（表5）。

5、治療

5.1、治療目標

MRONJ的治療目標是消除疼痛，控制軟硬組織感染，并盡量防止病變范圍擴大，同時配合癌癥等原發(fā)疾病的治療，提高患者的生活質(zhì)量。一旦確診MRONJ，口腔頜面科醫(yī)師需要與內(nèi)科、腫瘤科、感染科等醫(yī)師共同協(xié)商， 制定治療計劃。

5.2、非手術(shù)治療

5.2.1、抗菌藥物

MRONJ的全身抗感染治療分為預(yù)防性用藥和治療性用藥2類。治療性用藥主要針對嚴重局部感染癥狀和全身感染癥狀。理想的抗菌藥物應(yīng)該特異性針對細菌，同時無副作用且費用較低[59]。不僅能對寄居在病灶處的細菌具有殺傷效果，同時能抑制因為創(chuàng)口長期暴露而產(chǎn)生的變異菌。針對MRONJ患者，推薦的治療性抗菌藥物包括青霉素、阿莫西林、滅滴靈、喹諾酮、克林霉素、強力霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、西他沙星等[60-61]。單獨使用抗菌藥物通?？捎行p少病損處的菌群數(shù)量，必要時亦可進行抗菌藥物聯(lián)用[62]。本共識認為，由于感染菌群的差異及個體差異，抗菌藥物的選擇應(yīng)結(jié)合細菌培養(yǎng)、藥敏試驗結(jié)果及當?shù)丶毦⑸锪餍星闆r，選擇最有效的抗菌藥物。除細菌外，口腔微生態(tài)中還有真菌，以白色念珠菌為主。當口腔微生態(tài)平衡被打破時，可繼發(fā)真菌感染，而侵襲性真菌感染可加重骨組織破壞。因此，必要時需聯(lián)合抗真菌治療。治療性抗菌藥物的使用應(yīng)持續(xù)至相關(guān)體征和癥狀緩解或消除。

5.2.2、高壓氧

高壓氧（hyperbaric oxygen, HBO）治療可促進毛細血管增殖，增加組織的有效含氧量，加快形成側(cè)支循環(huán)，提高白細胞活力，近年來被用于輔助治療頜骨骨髓炎、ORNJ等疾病。HBO治療通過產(chǎn)生一氧化氮合酶的底物（O2和L-精氨酸）及產(chǎn)生超氧自由基，提供活性氧、氮，而活性氧、氮是破骨細胞分化和激活的信號[63-66]。因此，HBO被認為是一種可能治療MRONJ的方式[67]。每天2次、每次2 h、2個大氣壓的HBO治療，可縮短MRONJ的愈合時間、減輕患者疼痛，改善生活質(zhì)量[68]。

5.2.3、己酮可可堿與維生素 E 

 己酮可可堿（pentoxifylline，PEN）與維生素 E（tocopherol，TO）聯(lián)合應(yīng)用（PENTO）于ORNJ已有多年歷史。因 PENTO對于ORNJ的療效顯著，也有學(xué)者將其用于MRONJ的治療。推薦的用藥劑量：PEN 400 mg, bid；TO 400～500 IU, bid[69-70]。

5.2.4、特立帕肽

特立帕肽（teriparatide）是甲狀旁腺激素的人工合成多肽，臨床常用來治療難治性骨質(zhì)疏松，并于近年來用于治療MRONJ。其通過Wnt、RANK/RANKL等信號通路調(diào)節(jié)成骨、破骨分化，并可作用于T細胞，從而起到骨免疫調(diào)節(jié)作用[71]。連續(xù)應(yīng)用特立帕肽8周，可使骨壞死癥狀好轉(zhuǎn)，病變范圍減小[72-73]。連續(xù)應(yīng)用特立帕肽6個月至1年，可降低患者臨床分期[74-75]。推薦的用法用量為20 μg/d，皮下注射，持續(xù)8周以上，根據(jù)骨質(zhì)愈合情況調(diào)整用藥時間[72,76]。然而，特立帕肽可促進腫瘤生成，對于腫瘤患者引起的MRONJ，應(yīng)該避免使用。

5.3、手術(shù)治療

5.3.1、手術(shù)治療的適應(yīng)證與禁忌證

本共識認為，若MRONJ患者頜骨有死骨或骨質(zhì)異常伴反復(fù)感染，應(yīng)考慮手術(shù)治療。然而，當患者存在以下狀況時，不宜進行手術(shù)治療：①惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移處于不穩(wěn)定期。②合并復(fù)雜全身疾病，無法通過麻醉評估。

5.3.2、清創(chuàng)術(shù)

針對頜骨病損與周圍骨組織間存在一定界線，或明確分界，甚至壞死骨組織呈游離狀態(tài)、與正常骨組織間已形成軟組織黏膜相隔的患者，只需摘除死骨即可完成外科干預(yù)。清創(chuàng)術(shù)注意事項：①徹底清除病變骨質(zhì)及異常軟組織；②術(shù)區(qū)軟組織嚴密對位縫合（或以碘仿紗條打包縫合）。手術(shù)同時可使用血小板濃縮制品，提高MRONJ手術(shù)療效（80%～100%）[77-81]。清創(chuàng)術(shù)適用于何氏分類法ⅠA期和ⅡA期患者。

5.3.3、上頜骨部分切除術(shù)

對于上頜骨異常骨組織與正常骨組織間無明顯界限的病例，無法通過簡單的死骨摘除及清創(chuàng)術(shù)去除病灶組織，則需行上頜骨部分切除術(shù)。上頜骨后牙區(qū)的MRONJ因骨質(zhì)病損突破上頜竇底，常引起單側(cè)上頜竇炎癥[82]。對于出現(xiàn)上頜竇炎癥的患者，可同期行患側(cè)上頜竇根治術(shù)，以減少局部炎癥，促進術(shù)區(qū)愈合，避免病損進展；對于無上頜竇炎癥的患者，可僅行上頜骨部分切除術(shù)。上頜骨部分切除術(shù)適用于何氏分類法ⅠB期、ⅡB期及部分Ⅲ期患者。

5.3.4、上頜骨次全或全切除術(shù)

對于上頜骨彌散型死骨伴明顯上頜竇炎癥或上頜骨骨質(zhì)改變突破眶下孔、累及或不累及眶底或顱底等區(qū)域者，可根據(jù)骨質(zhì)病變范圍選擇上頜骨次全或全切除術(shù)。對于Ⅲ期上頜骨MRONJ患者，由于上頜骨的解剖形態(tài)特殊，且Ⅲ期病變可能累及顴骨、上頜竇、鼻腔等解剖結(jié)構(gòu)，徹底切除病變骨質(zhì)后，可能造成面部塌陷等癥狀，嚴重影響患者的生存質(zhì)量?？刹捎镁植繋У佘浗M織瓣、游離血管化皮瓣及贗復(fù)體修復(fù)上頜骨缺損，改善口鼻瘺、語音功能及美學(xué)效果[83-84]。上頜骨次全或全切除術(shù)適用于何氏分類法Ⅲ期患者。

5.3.5、下頜骨邊緣骨切除術(shù)及部分切除術(shù)

對于下頜骨異常骨組織與正常骨組織間無明顯界限的病例，需行下頜骨邊緣骨切除術(shù)或部分切除術(shù)。在去除病變骨質(zhì)的同時，刮除部分健康骨組織，直達新鮮滲血的骨面。注意事項：①術(shù)區(qū)軟組織無張力嚴密縫合；②盡量保護下牙槽神經(jīng)血管束。下頜骨邊緣骨切除術(shù)及部分切除術(shù)適用于何氏分類法ⅠB期患者。5.3.6   下頜骨節(jié)段性骨切除術(shù)對于病變范圍超過下牙槽神經(jīng)管的患者，不宜行下頜骨部分切除術(shù)，可考慮行下頜骨節(jié)段切除術(shù)。對于全身條件差，不適合行骨組織瓣或軟組織瓣修復(fù)的患者，可采取單純骨切除手術(shù)，以重建鈦板橋接頜骨缺損[85]；對于全身情況較好的患者，可采取重建手術(shù)。頜骨重建首選血管化骨組織瓣，因為其不僅可以恢復(fù)頜骨的外形結(jié)構(gòu)，也為后期的牙列修復(fù)創(chuàng)造條件。對于不適宜應(yīng)用骨組織瓣修復(fù)的患者，可行軟組織瓣修復(fù)。若軟組織量不足，可聯(lián)合頦下島狀瓣及下頜下腺轉(zhuǎn)位治療[86]。對于復(fù)雜缺損，如軟、硬組織均缺損較大的患者，單一骨瓣或軟組織瓣不能滿足需求時，可行血管化骨組織瓣+血管化軟組織瓣串聯(lián)修復(fù)。下頜骨節(jié)段性切除術(shù)伴或不伴重建修復(fù)適用于何氏分類法ⅡB期和Ⅲ期患者。5.3.7 手術(shù)切除邊界的確定術(shù)中如何確定手術(shù)切除邊界，一直是MRONJ治療中的難題。若病變?nèi)コ煌耆赡軐?dǎo)致病情加重或復(fù)發(fā)[87]。影像學(xué)檢查可顯示病變范圍，但術(shù)中常發(fā)現(xiàn)實際情況較影像學(xué)檢查結(jié)果更嚴重[88]。對于局限型患者，去除死骨后通?？纱_定正常骨界限；對于彌散型患者，需根據(jù)術(shù)中血供情況判斷正常骨的界限。

6、多學(xué)科綜合治療 

MRONJ患者通常合并惡性腫瘤等復(fù)雜全身疾病，因此在疾病治療過程中應(yīng)建立一種多學(xué)科綜合治療方案。2019年，癌癥支持療法多國學(xué)會（MASCC）、國際口腔腫瘤學(xué)會（ISOO）及美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）共同制定了《MASCC/ISOO/ASCO藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床實踐指南》，其中強調(diào)了多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）在MRONJ治療中的重要性。指南中制定了MRONJ的MDT方法：當癌癥患者前往綜合醫(yī)院就診時，腫瘤科醫(yī)師與口腔頜面外科醫(yī)師可進行會診，當面溝通患者的病情并共同制定治療計劃等[89]。在此基礎(chǔ)上，本共識提出進一步建議：針對MRONJ的癌癥患者，應(yīng)當建立一種MDT臨床管理系統(tǒng)，包括腫瘤科、口腔頜面外科、營養(yǎng)科、感染科、放射科及康復(fù)科醫(yī)師。腫瘤科醫(yī)師在對患者用藥前應(yīng)通過系統(tǒng)聯(lián)系口腔頜面外科醫(yī)師，對患者進行全面的口腔檢查和治療，預(yù)先減少MRONJ發(fā)生的風(fēng)險因素。針對已確診MRONJ的腫瘤患者，口腔頜面外科醫(yī)師應(yīng)通過系統(tǒng)聯(lián)系腫瘤科醫(yī)師，了解患者腫瘤進展、全身狀況及用藥史，同時請腫瘤科醫(yī)師評估繼續(xù)用藥的必要性。最后，系統(tǒng)內(nèi)各科室醫(yī)師共同制定治療方案及康復(fù)治療計劃，以達到最優(yōu)的治療效果。

長期以來，手術(shù)前的停藥時間是各學(xué)科醫(yī)師共同關(guān)注的問題。本共識建議，在MRO

NJ患者接受手術(shù)治療前，應(yīng)與相關(guān)學(xué)科確認全身疾病控制情況良好后，停藥1個月以上，血液化驗各項指標良好，方可進行手術(shù)。

7、療效評價

MRONJ患者均需定期復(fù)查，術(shù)后1年內(nèi)每3個月復(fù)查一次，1年后每半年復(fù)查一次。本共識經(jīng)專家討論后提出用“治愈”“改善”“穩(wěn)定”或“進展”來評價療效，在術(shù)后3個月進行初步療效評價，術(shù)后1年進行穩(wěn)定療效評價（表6）。

8、預(yù)防

8.1、使用相關(guān)藥物前的口腔健康維護

在開始用藥前，口腔科醫(yī)師應(yīng)對患者進行口腔疾病篩查與預(yù)防性治療，通過臨床及影像學(xué)檢查，了解牙周、牙體牙髓以及根尖周情況，義齒戴用情況以及是否存在軟組織炎癥等。對齲齒行充填治療，對于無法保留的牙進行拔除，全口潔治，修整尖銳骨尖、骨突，義齒調(diào)磨。此外，還要了解患者口腔預(yù)防的積極性及口腔護理的知識水平，指導(dǎo)患者進行有效口腔護理，如正確刷牙，應(yīng)用牙線、漱口水等[90]。

8.2 、使用相關(guān)藥物期間的口腔健康維護

在開始使用MRONJ相關(guān)藥物后，患者除養(yǎng)成良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣外，也需進行定期隨訪，早發(fā)現(xiàn)、早治療口腔疾病，預(yù)防MRONJ的發(fā)生。盡管應(yīng)謹慎考慮拔牙等有創(chuàng)手術(shù)治療，但目前沒有證據(jù)表明中斷藥物治療會改變拔牙后發(fā)生MRONJ的風(fēng)險，因此MRONJ相關(guān)藥物使用史并不是拔牙的絕對禁忌證。醫(yī)師需與患者充分溝通手術(shù)風(fēng)險與收益，酌情決定是否暫停使用藥物[91]。

8.3 、預(yù)防性使用抗菌藥物

預(yù)防性使用抗菌藥物主要針對MRONJ手術(shù)治療患者，目的是避免術(shù)后創(chuàng)口感染，保障創(chuàng)口正常愈合。用藥推薦頭孢類抗菌藥物或阿莫西林/舒巴坦+口服甲硝唑，頭孢類抗菌藥物過敏者可選用阿奇霉素[92-93]。在接受BPs治療的患者中，拔牙圍術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物可顯著降低MRONJ的發(fā)生率[94]。對MRONJ患者病灶周圍感染軟組織進行細菌培養(yǎng)并針對性使用敏感抗菌藥物，可預(yù)防MRONJ復(fù)發(fā)，減少手術(shù)干預(yù)次數(shù)[95]。

引用文獻：

何悅,陳珩,安金剛,郭玉興,潘劍,田磊,劉冰,侯勁松,李勁松,蔣燦華,李萌宇,田臻,許潔,朱凌,孫長伏,郅克謙,瞿晴,宗春琳,孫晶晶,張志愿. 藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床診療專家共識[J]. 中國口腔頜面外科雜志,2023,04:313-325.

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