全世界的人每天消耗了30億杯咖啡，按某奶茶 “一年賣出7億多杯，杯子連起來(lái)可繞地球兩圈”，對(duì)咖啡來(lái)說(shuō)，就是“一天可繞地球8.5圈”。

作為當(dāng)下最受歡迎的飲品，探索咖啡對(duì)人體健康的利弊是非常有意義的。

2021年歐洲心臟病年會(huì)上的一項(xiàng)研究表明：每天適量飲用咖啡（0.5-3杯），能夠使心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低21%。

現(xiàn)象有了，機(jī)制未明，咖啡是如何發(fā)揮心血管保護(hù)作用，依舊是一份未解之謎。

近期，來(lái)自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature communication雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因能夠降低PCSK9，增加肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體LDLR的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞清除血液中的壞膽固醇，為“喝咖啡降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)”提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

故事還要從PCSK9說(shuō)起，2003年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，PCSK9基因功能獲得性突變是一些家族性高膽固醇血癥的患者血液里“壞膽固醇”LDL-C升高的主要原因。

具體來(lái)說(shuō)，就是肝細(xì)胞表面存在著一種捕獲壞膽固醇的受體LDL-R，能夠?qū)哪懝檀歼\(yùn)送到肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解，使得血液中的壞膽固醇含量下降。

但是PCSK9干了些啥呢，當(dāng)PCSK9與LDL-R結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致LDL-R降解，沒有人給肝細(xì)胞運(yùn)送壞膽固醇了，結(jié)果就是血液里的壞膽固醇堆積，心血管疾病找上門來(lái)。

而咖啡因作用的關(guān)鍵點(diǎn)就在于它能夠降低PCSK9，使得肝細(xì)胞有充足的LDL-R，積極地運(yùn)輸壞膽固醇到肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解。

當(dāng)研究人員向體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞中加入不同濃度的咖啡因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在咖啡因處理24小時(shí)后，肝細(xì)胞分泌的PCSK9減少了，肝細(xì)胞表面LDL-R表達(dá)增多了，對(duì)膽固醇的攝取能力也更強(qiáng)了，并且加入的咖啡因濃度越高，效果越明顯。

圖注：在咖啡因處理24小時(shí)后，肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度增加，GRP78分子伴侶功能增強(qiáng)，限制調(diào)控PCSK9的轉(zhuǎn)錄因子SREBP2進(jìn)入細(xì)胞核，PCSK9表達(dá)降低，肝細(xì)胞表面LDLR增多、對(duì)膽固醇的攝取能力增強(qiáng)

接下來(lái)，在研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中重現(xiàn)了和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)類似的結(jié)果：向空腹的健康小鼠腹腔注射咖啡因（50mg/kg體重），4小時(shí)后，小鼠血漿中PCSK9水平降低，肝細(xì)胞表面LDL-R增加，對(duì)膽固醇的攝取能力增強(qiáng)，血液里甘油三酯、膽固醇含量明顯下降，也就是說(shuō)，在體內(nèi)條件下，咖啡因降膽固醇效果杠杠滴（口服也有類似的效果哦）。

最后，在人體試驗(yàn)中，可以說(shuō)是非常順理成章的結(jié)果了：12名年齡在22-45歲之間的健康人空腹口服400mg的咖啡因，大約2杯咖啡的量，在喝完后2小時(shí)、4小時(shí)，參與者血漿中的PCSK9水平分別降低了25%和21%！由此看來(lái)，咖啡因降低人體血液膽固醇水平，未來(lái)可期！

圖注：A.B.口服咖啡因的參與者在2小時(shí)、4小時(shí)血漿PCSK9水平 C.沒有口服咖啡因的對(duì)照組參與者2小時(shí)后血漿PCSK9水平

不過(guò)，在實(shí)際應(yīng)用中，因?yàn)榭Х纫虻纳窠?jīng)-興奮效應(yīng)，對(duì)咖啡因不耐受的人喝完咖啡后會(huì)有心悸的不適感，很多患有高血壓、心絞痛或心律失常的人也會(huì)避免攝入含有咖啡因的飲料。

因此，研究人員接下來(lái)的計(jì)劃就是篩選出一系列咖啡因衍生物——既能發(fā)揮降PCSK9的作用，又能減輕神經(jīng)-興奮作用。最終，他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新分子MLRA-1812、MLRA-1820，在相同的劑量條件下，它們降低PCSK9的效果是咖啡因的兩倍。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究為我們提供了咖啡因及其衍生物通過(guò)降低血壓PCSK9水平從而減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制，不僅如此，這一機(jī)制還涉及到對(duì)SREBP2的調(diào)控，而SREBP2還與許多代謝疾病，例如糖尿病和脂肪肝相關(guān)，為后續(xù)咖啡因與這些疾病的研究提供了線索。

目前臨床上也有以PCSK9為靶點(diǎn)的降脂藥——瑞百安及波立達(dá)，這些PCSK9抑制劑和他汀類降脂藥相比，效果更強(qiáng)，唯一的缺點(diǎn)就是昂貴。

隨著這項(xiàng)研究的發(fā)表，咖啡因及其衍生物或能成為未來(lái)的平價(jià)“降脂之光”，“咖妃”你還有多少驚喜是朕不知道的！

參考來(lái)源：

Lebeau PF, Byun JH, Platko K, Saliba P, Sguazzin M, MacDonald ME, Paré G, Steinberg GR, Janssen LJ, Igdoura SA, Tarnopolsky MA, Wayne Chen SR, Seidah NG, Magolan J, Austin RC. Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance. Nat Commun. 2022 Feb 9;13(1):770. 

撰文 | 四五七

編輯 | Swagpp

來(lái)源｜梅斯醫(yī)學(xué)

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網(wǎng)址: Nature: 咖啡保護(hù)心血管的機(jī)制找到了！可清除“壞膽固醇”！ http://m.u1s5d6.cn/newsview461095.html