首頁資訊吃一次管兩周！這款國產(chǎn)降糖新藥或?qū)⒁I(lǐng)全球超長效降糖新時(shí)代

吃一次管兩周！這款國產(chǎn)降糖新藥或?qū)⒁I(lǐng)全球超長效降糖新時(shí)代

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年04月30日 21:38

中國糖尿病患者群體龐大,根據(jù) 2021 年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的統(tǒng)計(jì),各種類型糖尿病患者人數(shù)超過 1.4 億。龐大患者群體的背后,卻是知曉率(36.5%)、治療率(32.2%)、控制率(49.2%)均不理想的現(xiàn)實(shí),其原因之一是治療依從性不佳。糖尿病患者幾乎都需要終身服藥控制,眾多研究顯示,用藥次數(shù)越多,藥物治療依從性就越差。研發(fā)一款安全性高、覆蓋人群廣、服藥便利性強(qiáng)的新一代超長效降糖藥,就成為廣大臨床醫(yī)生和億萬糖尿病患者的共同期盼。

近年來,二肽基肽酶 Ⅳ 抑制劑(DPP-4i)在控制糖尿病方面取得了快速進(jìn)展和顯著療效,在國內(nèi)外指南中地位不斷上升,且已廣泛應(yīng)用于臨床。但目前國內(nèi)可及的 DPP-4i 均為日制劑,漏服、多服、長期用藥依從性不高的問題依然存在,DPP-4i 周制劑則尚未在中國上市。為了有效解決依從性差帶來的降糖達(dá)標(biāo)率低的問題,海思科醫(yī)藥集團(tuán)十年磨一劍,在全球 DPP-4i 長效制劑研發(fā)賽道彎道超車,率先推出全球首個(gè)超長效 DPP-4i、首個(gè)雙周口服降糖藥——HSK7653。這位 DPP-4i 家族的「明珠格格」,今天將為大家講述她這十年來的坎坷征程。

「明珠格格」駕到——DPP-4i 家族知多少

圖 1 HSK7653 的前世今生

我叫 HSK7653,大名考格列汀,來自 DPP-4i 家族,上面就是我的名片。在我出生之前,我們 DPP-4i 家族憑借著確切的降糖療效和良好的安全性,在降糖藥舞臺(tái)上大顯身手,我的姐姐們有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀……由于姓名中都有「格列汀」三字,所以也被叫作「格格」。作為中國原研、全球首個(gè)超長效 DPP-4i、首個(gè)雙周口服降糖藥,我就是 DPP-4i 家族中集萬千寵愛于一身的明珠「格格」。

控制血糖、減少糖尿病患者的并發(fā)癥發(fā)生,是我們家族與生俱來的使命。我們的辦法是通過抑制 DPP-4 活性,減少胰高糖素樣肽-1(GLP-1)的失活,在生理范圍內(nèi)增加血中 GLP-1 的水平。而 GLP-1 可通過刺激胰島 β 細(xì)胞分泌胰島素,抑制胰島 α 細(xì)胞分泌胰高血糖素,抑制食欲中樞,延緩胃排空,促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞增殖等多種機(jī)制降低血糖。

在深入的藥物研發(fā)中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn) DPP-4i 家族每個(gè)成員半衰期和抑制 DPP-4 活性的時(shí)間不一。他們腦洞大開地想到:能否讓藥物抑制 DPP-4 活性的持續(xù)時(shí)間超過 7 天,長效降糖?于是,2012 年 10 月,海思科醫(yī)藥集團(tuán)就進(jìn)行篩選立項(xiàng),發(fā)起研發(fā)有效性及安全性更佳 DPP-4i的十年沖鋒。

「明珠格格」誕生記:實(shí)現(xiàn)雙周給藥的奧秘

2012 年立項(xiàng)之初,各大家族出于對長效制劑的保護(hù),并沒有公開長效 DPP-4i 的分子結(jié)構(gòu)。于是我的創(chuàng)造者們只能通過專利中實(shí)施例的鉆研和分析,猜測藥物結(jié)構(gòu)和母核結(jié)構(gòu)。3 年時(shí)間里,創(chuàng)造者通過 3D 蛋白構(gòu)象和應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等多種先進(jìn)的技術(shù)手段,在茫茫的藥物分子大海中尋找我的蹤跡。

我的問世并不容易,需要闖過藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和安全性評估的三道難關(guān)。在我問世之前,就有兩位姐姐闖關(guān)失敗,不幸夭折了。我的大姐 HSK5316 有效性出色,但 PK 性質(zhì)不佳,換句話說就是她抑制 DPP-4 活性的效果很好,但持續(xù)時(shí)間不夠長。后來,二姐 HSK6719 出生,她擁有著優(yōu)異的 PK,清除率降至 1/4,但活性大幅降低至 1/10,也就是抑制 DPP-4 的時(shí)間夠長,但抑制效果卻很差。重重挫敗下,創(chuàng)造者們不禁陷入迷茫和懷疑。

好在,他們并沒有放棄,依然甘坐冷板凳,埋頭實(shí)驗(yàn)的同時(shí)也在全球前沿藥化文獻(xiàn)中尋找答案。彼時(shí),由于具有原子半徑小、高電負(fù)性、親脂性和靜電相互作用強(qiáng)等獨(dú)特性質(zhì),氟原子應(yīng)用于藥物分子設(shè)計(jì)的研究成為全球藥物研發(fā)的新興方向。向有機(jī)化合物中選擇性地引入氟原子或含氟基團(tuán)后,通常會(huì)明顯改變分子的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì),增強(qiáng)藥物療效、代謝穩(wěn)定性或膜滲透性。創(chuàng)造者們在閱讀大量文獻(xiàn)后,決定嘗試在分子結(jié)構(gòu)上加入氟化基團(tuán)。

經(jīng)過日夜運(yùn)算的計(jì)算機(jī)構(gòu)型和反復(fù)實(shí)驗(yàn),創(chuàng)造者在我的堂姐、長效 DPP-4i「奧格格」(奧格列汀)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加入了氟化基團(tuán),反復(fù)調(diào)優(yōu)后,最終在非常規(guī)化學(xué)位點(diǎn)吡喃環(huán)上 6 位引入三氟甲基(CF3)。功夫不負(fù)有心人,我——HSK7653——終于誕生了(圖2),并且實(shí)現(xiàn)了活性和 PK 性質(zhì)的雙重大幅提高,超預(yù)期地達(dá)成兩周一次給藥頻率,成功做到有效性、PK 性質(zhì)、安全性三者平衡。

圖 2 我的肖像

「明珠格格」成長記:結(jié)構(gòu)創(chuàng)新帶來四大優(yōu)勢,改寫糖尿病治療新局面

連闖三關(guān)的我讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)看到了研發(fā)成功的希望,我被推舉為候選化合物參與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn),于 2016 年 12 月申報(bào)新藥臨床試驗(yàn)申請(IND),展開為期 5 年的臨床開發(fā)。在這期間,雖然我的創(chuàng)造者深信我能夠擔(dān)當(dāng)起超長效 DPP-4i 造福糖尿病患者的神圣使命,但我仍有很多一段路要走,很多考卷要交,我必須盡快成長起來,證明自己足以成為 DPP-4i 家族中那個(gè)最璀璨的「明珠格格」。

首先,我要證明自己擁有更長的藥物半衰期。在 Ⅰ 期健康受試者的單次給藥劑量遞增(SAD)研究中,我展現(xiàn)出了超過 100 小時(shí)的半衰期,比其他「格格」們顯著延長。超長半衰期保證了雙周一次的長給藥間隔。

其次,我要證明自己能夠?qū)崿F(xiàn)更持久的 DPP-4 抑制。在 Ⅰ 期健康受試者的 SAD 研究中,我的 14 天 DPP-4 抑制率仍能達(dá)到 80% 以上,與其他「格格」們的 7 天抑制率類似。超長的 DPP-4 抑制效果,讓原本預(yù)計(jì)的單周,變成雙周乃至更久的長效降糖。Ⅱa 期糖尿病患者的多次給藥劑量遞增(MAD)中,按照兩周一次的給藥頻率,從 50 mg 降低到 25 mg,甚至 10 mg,我的 DPP-4 抑制率均在 80% 以上,用藥 12 周降低 HbA1c 幅度約 1.0%。作為雙周制劑,我達(dá)到了媲美日制劑的療效。另一研究證實(shí),我在 10 mg/kg 劑量下的療效相當(dāng)于 30 mg/kg 的「奧格格」,起效劑量更低表示我的藥物活性更高。這樣的 HbA1c 降幅和藥物活性已經(jīng)滿足我國藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)對新型降糖藥上市的要求。

再次,我要證明自己的安全性,一是藥物相互作用少。研究發(fā)現(xiàn),我對 CYP 酶主要亞型無影響,故少有藥物相互作用,使用更安全。這樣,我就可以用于聯(lián)合治療方案或多種合并癥同時(shí)治療。二是我在特殊人群中的應(yīng)用。目前證實(shí),肝腎功能不全患者服用我之后,藥物暴露不增加,無需調(diào)整用藥劑量。

我憑借著「2 周 1 次的長給藥間隔、與日制劑相當(dāng)?shù)慕堤钳熜А⒖捎糜诼?lián)合治療方案或多種合并癥同時(shí)治療、特殊患者使用不需調(diào)節(jié)劑量」這四大優(yōu)勢,實(shí)力通過了重重考驗(yàn),正式叩開臨床試驗(yàn)的大門,邁向成為臨床可及藥物的關(guān)鍵一步。

「明珠格格」闖關(guān)記:超長平穩(wěn)、肝腎無憂,

有望成為 2 型糖尿病治療新選擇

接下來,喜訊紛至杳來。聽我的創(chuàng)造者講,由于提前進(jìn)行了大量充分細(xì)致的準(zhǔn)備工作,在整個(gè)臨床審批過程中,進(jìn)展十分順利;而我在前期研究中展現(xiàn)的良好療效和安全性也吸引了不少糖尿病患者主動(dòng)前來,不到 1 年時(shí)間就完成了約 900 例患者的入組。

而我們并不滿足于此,仍有新的關(guān)卡要闖。在全國研究者的支持下,我的創(chuàng)造者開展了兩項(xiàng) Ⅲ 期臨床研究——HSK7653-301 單藥治療和 HSK7653-302 聯(lián)合二甲雙胍治療(圖 3),以充分評價(jià)我的有效性和安全性。闖關(guān)完成后,我獲得了亮眼的成績。

圖 3 我的闖關(guān)路徑

有效性方面,采用我單藥/聯(lián)合二甲雙胍治療對比同類 DPP-4i 的多篇文獻(xiàn)顯示:在初診初治的患者人群中,經(jīng)過我的兩個(gè)不同劑量(10 mg 和 25 mg)單藥治療 24 周后,HbA1c 相較基線可以降低 0.9% 以上,優(yōu)于其他「格格」(圖 4)。

圖 4我與其他「格格」的成績單

在二甲雙胍控制不佳的患者人群中,接受我的兩個(gè)不同劑量(10 mg 和 25 mg)聯(lián)合二甲雙胍兩個(gè)劑量組治療 24 周后,也明確展示了不劣于「利格格」(利格列汀,日制劑)的降糖作用(圖 5)。

圖 5我與其他「格格」的成績單

安全性方面,我與其他「格格」表現(xiàn)類似。在兩項(xiàng) Ⅲ 期研究中,我均未引起嚴(yán)重的不良反應(yīng),且無劑量相關(guān)性。與安慰劑及「利格格」相比,未見新增安全性信號(hào)。

群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示,我在輕度肝損傷和正常肝功能患者中,暴露量無顯著差異。結(jié)合物質(zhì)平衡研究結(jié)果,我在人體內(nèi)主要以原型存在,幾乎不被肝臟代謝。進(jìn)一步的研究證實(shí),雖然 HSK7653 主要經(jīng)腎排泄,但藥物通常不會(huì)在腎功能不全患者體內(nèi)蓄積,故無需調(diào)整劑量。

從上市前的臨床研究數(shù)據(jù)來看,我相比于傳統(tǒng)的 DPP-4i 具有創(chuàng)新的作用機(jī)制和療效、安全性優(yōu)勢:單藥降低 HbA1c 幅度最高可達(dá) 0.63%(去除安慰劑效應(yīng)后),與日制劑相當(dāng);使用方法為:25 mg 或 10 mg,兩周一次,全天任意時(shí)間服用,吸收不受進(jìn)食影響,患者依從性高;安全耐受性良好,不增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn);適用人群廣泛,肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。這些不俗的表現(xiàn)大大鼓舞了研究者和醫(yī)患們的信心,我自信無愧于 DPP-4i 家族的「明珠格格」稱號(hào)。

「明珠格格」的展望:坦途將至,未來已來

2022 年底,創(chuàng)造者為我遞交了 1.1 類創(chuàng)新藥的新藥上市申請(NDA),我也有了自己的正式名字——考格列汀。我期待著早日上市和大家見面!

我相信,憑借著雙周一次使用便利、療效與安全性俱佳的多重優(yōu)勢,我將有助于改善糖尿病患者用藥依從性,提升我國糖尿病綜合管理水平。當(dāng)然,我誕生的意義遠(yuǎn)不止于此。作為全球首個(gè)超長效 DPP-4i,能夠率先在中國問世,這意味著在降糖藥物的創(chuàng)新研發(fā)方面,中國已經(jīng)走在了世界前列。同時(shí),我交出的答卷也填補(bǔ)了目前 DPP-4i 超長效制劑在中國人群中療效和安全性數(shù)據(jù)的空白。相信隨著未來我在中國的獲批上市,超長效 DPP-4i 將有望成為改寫我國糖尿病治療格局的有力抓手。

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