▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

全球范圍內(nèi)，肥胖正成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，它困擾著數(shù)百萬(wàn)人群，顯著增加了人們患上糖尿病、心臟病等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管通過(guò)調(diào)整飲食和加強(qiáng)鍛煉等生活方式可以初步改善肥胖狀況，但對(duì)某些特定人群來(lái)說(shuō)，這樣的方法有時(shí)會(huì)顯得力不從心。在這種情況下，減肥藥物成為了一種可行的治療選擇。

近年來(lái)，隨著Wegovy（semaglutide ，司美格魯肽）和Mounjaro（tirzepatide）等新型減肥藥物的批準(zhǔn)上市，人們對(duì)這一領(lǐng)域的關(guān)注再度升溫，催生了新療法的研發(fā)熱潮。據(jù)知名行業(yè)媒體STAT的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有近70種肥胖治療方法正在研發(fā)階段。在今天的文章中，我們將深入剖析一些當(dāng)前處于臨床階段或即將步入臨床試驗(yàn)的代表性減肥藥物，并探討它們可能對(duì)肥胖管理產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響。

▲當(dāng)前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的減肥療法盤(pán)點(diǎn)（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]）

從上述數(shù)據(jù)表中可以觀察到，大多數(shù)公司的減肥療法項(xiàng)目集中在初期研發(fā)階段，尤其是臨床前階段和1期臨床階段。值得注意的是，有幾家公司已成功推進(jìn)其項(xiàng)目至第3期臨床階段，這不僅證明了這些項(xiàng)目已經(jīng)經(jīng)過(guò)了深度的研究和測(cè)試，也預(yù)示著它們可能即將迎來(lái)更為關(guān)鍵的突破。

從作用機(jī)制的角度分析，大多數(shù)減肥療法主要是通過(guò)模擬人體內(nèi)激素分子的作用機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)其效果。其中，GIP（葡萄糖依賴(lài)性胰島素多肽）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑、以及胰高血糖素受體（GCGR）激動(dòng)劑成為了目前該領(lǐng)域的主流療法。在接下來(lái)的內(nèi)容中，我們將按照不同的作用機(jī)制分類(lèi)，為讀者詳細(xì)介紹其中的部分在研療法。

激素類(lèi)受體激動(dòng)劑

這類(lèi)藥物主要通過(guò)模擬人體自身產(chǎn)生的天然激素的作用來(lái)發(fā)揮功效。

藥物名稱(chēng)：orforglipron

研發(fā)公司：禮來(lái)

作用機(jī)制：GLP-1受體激動(dòng)劑

最高研究階段：3期臨床

GLP-1是一種肽類(lèi)激素，主要由腸道L細(xì)胞、胰腺α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌產(chǎn)生。當(dāng)我們進(jìn)食后血糖水平開(kāi)始上升，GLP-1便會(huì)刺激身體產(chǎn)生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，以幫助控制機(jī)體的血糖水平。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動(dòng)、增加飽腹感、減少食欲，從而達(dá)到減肥的目的。

Orforglipron是禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的一種每日一次的口服、非肽類(lèi)GLP-1受體小分子激動(dòng)劑。2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受不同劑量orforglipron治療的超重、肥胖癥且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的患者（未伴有糖尿?。┲?，有46-75%患者在第36周時(shí)體重至少減輕10%，而接受安慰劑治療的患者，減輕相應(yīng)體重的比例僅為9%。目前，orforglipron仍在3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，其適應(yīng)癥包括肥胖癥和糖尿病。

圖片來(lái)源：123RF

藥物名稱(chēng)：XW003（ecnoglutide）

研發(fā)公司：先為達(dá)生物

作用機(jī)制：GLP-1受體激動(dòng)劑

最高研究階段：3期臨床

Ecnoglutide是由先為達(dá)生物開(kāi)發(fā)的一種新型、長(zhǎng)效、具有偏向性的GLP-1受體激動(dòng)劑，可每周進(jìn)行一次皮下注射給藥。

在一項(xiàng)在非糖尿病的成年超重或肥胖患者的臨床試驗(yàn)中，在接受了為期14周的ecnoglutide治療后，治療組患者體重較基線降低8.9%至9.5%，安慰劑組則為0.87%。在開(kāi)放治療延長(zhǎng)期間，ecnoglutide組受試者體重繼續(xù)下降，在26周時(shí)達(dá)到13.2%至15.0%的降幅。在延長(zhǎng)治療期結(jié)束時(shí)，94.7%的1.8 mg組受試者和100%的2.4 mg組受試者體重較基線降低≥5%，其他與體重相關(guān)的參數(shù)也發(fā)生了顯著變化，包括BMI、腰圍和腰臀比。

基于這些積極結(jié)果，ecnoglutide已經(jīng)在今年年初啟動(dòng)了ecnoglutide中國(guó)3期注冊(cè)臨床試驗(yàn)的受試者招募，旨在評(píng)估ecnoglutide周注射劑在成年超重/肥胖患者（最高劑量為2.4 mg）以及2型糖尿病患者（最高劑量為1.2 mg）中的安全性和有效性。

圖片來(lái)源：123RF

藥物名稱(chēng)：retatrutide

研發(fā)公司：禮來(lái)

作用機(jī)制：GIP/GLP-1/GCG三重受體激動(dòng)劑

最高研究階段：3期臨床

Retatrutide是禮來(lái)推出的一種“三合一”的藥物，可激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。在臨床試驗(yàn)中，retatrutide展現(xiàn)出色的減重效果：11個(gè)月內(nèi)受試者平均體重減少了24.2%，而同期內(nèi)已獲批藥物通常只能達(dá)到15-20%的減重效果。

當(dāng)前，retatrutide正在3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估每周一次的retatrutide治療在肥胖和既定心血管疾病受試者中的有效性和安全性。

藥物名稱(chēng)：CT-388

研發(fā)公司：Carmot Therapeutics

作用機(jī)制：GLP-1/GIP受體雙重調(diào)節(jié)劑

最高研究階段：2期臨床

CT-388是Carmot Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的一款GLP-1/GIP受體雙重調(diào)節(jié)劑，可以一周一次注射給藥。

今年7月，該公司公布了CT-388用于治療超重和肥胖成人的1/2期臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，CT-388的耐受性良好，藥代動(dòng)力學(xué)特征支持每周一次的給藥頻率。在CT-388用藥后，患者的體重在4周內(nèi)減輕了8.4%（15.4斤），同時(shí)腰圍和臀圍縮小，胰島素敏感性標(biāo)志物（HOMA-IR）得到改善。該研究的初步概況表明，肥胖患者可能受益最多，因?yàn)榛颊叩哪褪苄愿鼜?qiáng)，體重減輕更多。目前這款藥物正處于2期臨床開(kāi)發(fā)階段。

圖片來(lái)源：123RF

藥物名稱(chēng)：survodutide（BI 456906）

研發(fā)公司：勃林格殷格翰，Zealand Pharma

作用機(jī)制：GLP-1/GCG受體雙重激動(dòng)劑

最高研究階段：3期臨床

Survodutide可同時(shí)激活GLP-1和GCG受體，這對(duì)于控制代謝功能至關(guān)重要。該療法由勃林格殷格翰和Zealand Pharma公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

在2期臨床試驗(yàn)中，survodutide在治療超重或肥胖但無(wú)2型糖尿病患者46周后，顯示出比安慰劑更佳的療效。分析顯示，治療46周后，有40%使用達(dá)2劑survodutide最高劑量的患者，其體重減輕至少20%，而此數(shù)值在安慰劑組為0%。其中使用survodutide劑量達(dá)4.8 mg的患者中，有67%患者的體重減輕15%或以上，而此數(shù)值在安慰劑組僅為4.3%。

今年8月，勃林格殷格翰公司宣布將啟動(dòng)三項(xiàng)注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估survodutide治療超重或肥胖患者的效果。

藥物名稱(chēng)：CIN-110

研發(fā)公司：CinFina Pharma

作用機(jī)制：PYY類(lèi)似物

最高研究階段：臨床前

CIN-110是一種新型的長(zhǎng)效YY3-36（PYY）類(lèi)似物，由CinFina Pharma公司開(kāi)發(fā)。

PYY是一種內(nèi)源性激素，當(dāng)食物攝入時(shí)從腸道分泌，發(fā)出飽腹感信號(hào)。在動(dòng)物模型中，CIN-110已被證明可以減少食物攝入量和體重。當(dāng)前，CIN-110仍處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，CinFina計(jì)劃開(kāi)發(fā)CIN-110用于治療肥胖和相關(guān)共病疾病。

藥物名稱(chēng)：ZP8396

研發(fā)公司：Zealand Pharma

作用機(jī)制：胰淀素（amylin）類(lèi)似物

最高研究階段：1期臨床

ZP8396是Zealand Pharma公司旗下一款強(qiáng)效、長(zhǎng)效胰淀素類(lèi)似物，目前正在1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。今年年初發(fā)布試驗(yàn)結(jié)果顯示，給予單劑量的ZP8396后，患者的體重較基線時(shí)有劑量依賴(lài)性的下降，平均降低4.2%（安慰劑校正后為4.8%）。ZP8396的血漿半衰期為230小時(shí)，適合每周給藥一次。此外，ZP8396在該研究中的耐受性良好，沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件，也沒(méi)有患者退出試驗(yàn)。最常見(jiàn)的不良事件是食欲下降、惡心和嘔吐，大多數(shù)事件是輕微且短暫的。

圖片來(lái)源：123RF

基于其他作用機(jī)制的減肥藥物

藥物名稱(chēng)：bimagrumab

研發(fā)公司：禮來(lái)

作用機(jī)制：激活素2型受體（ActRII）抑制劑

最高研究階段：2期臨床

Bimagrumab是一款靶向激活素2型受體的單克隆抗體。該療法最初由Versanis Bio所開(kāi)發(fā)，今年7月，禮來(lái)以高達(dá)約19億美元的款項(xiàng)收購(gòu)Versanis Bio，將這款藥物納入自身管線。

ActRII是在脂肪和肌肉細(xì)胞中都表達(dá)的激活素受體。ActRII受體傳導(dǎo)信號(hào)的活化會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向此通路有望在驅(qū)動(dòng)脂肪流失的同時(shí)，增加患者身體的肌肉組成。

在一項(xiàng)為期48周的臨床2期試驗(yàn)當(dāng)中，在帶有2型糖尿病的過(guò)重或肥胖患者身上，與安慰劑相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪質(zhì)量的損失，并增加4.5%的無(wú)脂體重。此外，與許多基于腸促胰島素（incretin）療法不同的是，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。目前為止，bimagrumab的安全性數(shù)據(jù)顯示其副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，它們發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。

Bimagrumab目前正在臨床2b期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，用于單獨(dú)和與司美格魯肽聯(lián)合治療超重或肥胖的成人。將腸激素與bimagrumab結(jié)合使用有可能進(jìn)一步減少脂肪質(zhì)量，同時(shí)保持肌肉質(zhì)量，并可能為肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥患者帶來(lái)更好的療效。

圖片來(lái)源：123RF

藥物名稱(chēng)：APH-012

研發(fā)公司：Aphaia Pharma

作用機(jī)制：營(yíng)養(yǎng)感測(cè)細(xì)胞刺激劑

最高研究階段：2期臨床

APH-012是一款口服微珠，能夠在小腸下部釋放葡萄糖，以刺激營(yíng)養(yǎng)感測(cè)細(xì)胞釋放激素（包括GLP-1等），以控制多種穩(wěn)態(tài)和代謝功能，如食欲、饑餓、飽腹感、葡萄糖代謝、能量消耗等。通過(guò)微珠的設(shè)計(jì)，APH-012所釋放的葡萄糖不會(huì)在小腸上部被吸收，也不會(huì)進(jìn)入全身循環(huán)，這是針對(duì)糖尿病患者的關(guān)鍵安全性設(shè)計(jì)。與其他基于合成GLP-1受體激動(dòng)劑療法相比，這類(lèi)療法通過(guò)促進(jìn)天然激素的分泌，因此有望產(chǎn)生較小的副作用。

目前，APH-012已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段，今年4月已完成首位受試者給藥。

圖片來(lái)源：123RF

藥物名稱(chēng)：INV-202

研發(fā)公司：諾和諾德

作用機(jī)制：CB1反向激動(dòng)劑

最高研究階段：2期臨床

INV-202是一款口服CB1反向激動(dòng)劑，旨在優(yōu)先阻斷外周組織（如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺）中的受體蛋白CB1，此蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

INV-202在一項(xiàng)1b期試驗(yàn)中表現(xiàn)出降低患者體重的潛力。在28天的治療期內(nèi)，INV-202在具有代謝綜合征特征的受試者中具有良好的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用。接受INV-202治療的受試者顯示出臨床上顯著的、漸進(jìn)的體重下降，平均下降3.5公斤，而服用安慰劑的受試者的體重平均增加了0.55公斤（P<0.01）。此外，接受INV-202治療的受試者相較于接受安慰劑的受試者在血脂和血糖控制方面也展現(xiàn)出積極的趨勢(shì)，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的降低。

目前，INV-202正處于糖尿病腎病的2期臨床試驗(yàn)中，其針對(duì)肥胖和代謝綜合征的2期臨床試驗(yàn)已立項(xiàng)但尚未開(kāi)始患者招募。

圖片來(lái)源：123RF

藥物名稱(chēng)：RES-010

研發(fā)公司：Resalis Therapeutics

作用機(jī)制：microRNA-22抑制劑

最高研究階段：臨床前

RES-010為Resalis Therapeutics旗下一款抑制microRNA-22（miR-22）的反義寡核苷酸（ASO）療法。miR-22在調(diào)節(jié)脂肪代謝與能量消耗上扮演關(guān)鍵角色。在嚙齒類(lèi)與非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，RES-010展現(xiàn)良好的耐受性與持續(xù)性的療效。根據(jù)行業(yè)媒體STAT的報(bào)道，Resalis公司高層指出，在臨床前研究當(dāng)中，該藥物僅造成脂肪儲(chǔ)存的喪失，肌肉質(zhì)量則不受影響。Resalis預(yù)計(jì)在2024年年初啟動(dòng)RES-010的人體臨床試驗(yàn)。

▲基于不同作用機(jī)制的減肥療法例舉（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]）

結(jié)語(yǔ)

上述療法僅是目前在研肥胖治療方案的一部分代表，受篇幅限制，我們未能一一列舉。這些療法的作用機(jī)制各具特色，為肥胖患者帶來(lái)了一系列豐富的治療選擇，充分顯示了這一領(lǐng)域的巨大潛力和多元化趨勢(shì)。

總之，減肥療法領(lǐng)域正迎來(lái)一個(gè)飛速發(fā)展的時(shí)期，新的療法不斷涌現(xiàn)，為我們揭示了更多的治療可能性和潛在機(jī)遇。盡管如此，我們還需要克服一系列挑戰(zhàn)，包括副作用管理、確保長(zhǎng)期療效及拓展患者的選擇范圍。

隨著研究數(shù)據(jù)的不斷積累和更多藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，我們正在見(jiàn)證肥胖治療領(lǐng)域的徹底革新——將藥物療法、生活方式干預(yù)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)融為一體來(lái)共同應(yīng)對(duì)肥胖這一公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。除此之外，我們還需從更全面的視角出發(fā)，結(jié)合生活方式的調(diào)整和營(yíng)養(yǎng)管理，為打造一個(gè)更健康的社會(huì)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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