【臨床用藥匯總】抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的處理
本文將抗腫瘤藥的不良反應(yīng)分成常見(jiàn)型和特殊型,分別闡述其處理對(duì)策。
1、常見(jiàn)不良反應(yīng)的處理/腫瘤多學(xué)科會(huì)診-宣晟醫(yī)療/
惡口腔黏膜反應(yīng)
預(yù)防用藥:應(yīng)用氨磷汀可顯著減少口腔干燥和粘膜炎的發(fā)生。
治療用藥:①餐前/后常用3%碳酸氫鈉、1.5%過(guò)氧化氫或0.1%氯己定溶液漱口,(甲氨蝶呤化療亦可應(yīng)用含亞葉酸鈣的含潄液)若有真菌感染可用制霉素漱口液,急性期疼痛期可在進(jìn)食前15-30min用抗組胺藥物或表面麻醉劑如普魯卡因止痛。②進(jìn)食相當(dāng)于室溫的高營(yíng)養(yǎng)流汁,避免刺激性食物。
惡心嘔吐
按致吐頻率分成四個(gè)等級(jí):
1、重度致吐化療藥(順鉑、達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺等)于化療前30min聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體阻斷劑,地塞米松和阿瑞吡坦,化療后第2日到第4日,口服地塞米松和阿瑞吡坦。
2、中度致吐化療藥(卡鉑、奧沙利鉑、多柔比星、紫杉醇等)于化療前30min聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體阻斷劑和地塞米松,化療后第2日到第3日口服地塞米松或5-HT3受體阻斷劑。
3、低度致吐化療藥(依托泊苷、氟尿嘧啶、多西他賽等)于化療前應(yīng)用5-HT3受體阻斷劑或口服地塞米松,化療后無(wú)需應(yīng)用。4、微弱致吐化療藥引起的惡心嘔吐可不需治療。
過(guò)敏反應(yīng)
主要藥物:紫杉醇、單克隆抗體、多西他賽、門(mén)冬酰胺酶。
紫杉醇:治療前12h和6h分別口服地塞米松20mg,治療前30~60min肌注或口服苯海拉明50mg,靜注西咪替丁300mg。滴注紫杉醇時(shí)應(yīng)采用非聚氯乙烯材料的輸液器,并連接直徑小于0.22μm的微孔膜過(guò)濾器。本品滴注開(kāi)始1h內(nèi),每15min測(cè)血壓、心率和呼吸一次。一旦發(fā)生過(guò)敏應(yīng)當(dāng)立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。
PS:給予紫杉醇的過(guò)敏反應(yīng)的藥物為常規(guī)應(yīng)用,不得擅自停用,使用后過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率可降至 50% 以下。
紫杉醇的劑量限制性毒性是中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少,需要給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF),把輸液時(shí)間從 24 小時(shí)縮短到 3 小時(shí)。
單抗類:①嚴(yán)重輸注反應(yīng):停止輸液,采用苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚對(duì)輸注癥狀進(jìn)行治療。還可以采用支氣管擴(kuò)張劑或者靜注生理鹽水進(jìn)行治療。當(dāng)癥狀完全緩解以后,可以減慢50%的速度重新開(kāi)始輸注治療。②超敏反應(yīng):應(yīng)當(dāng)立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。③腫瘤溶解綜合癥:在進(jìn)行放化療前即采取充分水化、利尿、堿化尿液、服用別嘌醇;對(duì)已發(fā)生溶解綜合征的患者及時(shí)糾正高鉀血和低鈣血癥;化療開(kāi)始后出現(xiàn)急性腎功能損傷時(shí),應(yīng)盡早開(kāi)始血液透析。
門(mén)冬酰胺酶:首次使用門(mén)冬酰胺酶或用過(guò)本品但已停藥1周或以上者,在注射本品前需做皮試。
腎毒性
主要藥物:環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、順鉑、甲氨蝶呤,多柔比星、絲裂霉素等。
環(huán)磷酰胺:
1、化療前充分水化,保障足量的液體和尿量,同時(shí)堿化尿液,并給予別嘌醇,為防止水中毒,可以給以呋塞米;
2、可預(yù)防性使用還原性谷胱甘肽或氨磷汀,尤其是大劑量化療時(shí)。
3、治療過(guò)程使用美司鈉防止環(huán)磷酰胺的水解物丙烯醛引起的膀胱毒性的發(fā)生,常用劑量為環(huán)磷酰胺的20%,時(shí)間為環(huán)磷酰胺給藥后0、4h、8h后的時(shí)段。
順鉑:①化療前的24h應(yīng)充分水化,水化必須達(dá)到2小時(shí)內(nèi)靜脈輸入2升的NS或GNS。在用藥前水化的最后30分鐘或水化之后,可通過(guò)側(cè)臂滴入375ml的10%甘露醇注射液。③可以在化療前30min預(yù)防性使用氨磷汀或還原性谷胱甘肽鈉。③輸注應(yīng)緩慢,時(shí)間長(zhǎng)至6~8小時(shí)可減低胃腸及腎毒性,并注意靜滴瓶液的避光。④靜滴后24h內(nèi),仍須保持充分水化,目標(biāo)是在6~12h內(nèi)用2升NS或GNS。
甲氨蝶呤:甲氨蝶呤低劑量(5-60 mg/m2)腎毒性很小,但大劑量(500-7500 mg/m2)時(shí)可產(chǎn)生腎毒性。①有腎病史或腎功能異常時(shí),禁用大劑量甲氨喋呤療法;②大劑量甲氨蝶呤療法必須充分水化、堿化尿液,給于別嘌醇。并住院治療,盡可能隨時(shí)監(jiān)測(cè)其血藥濃度。③滴注時(shí)不宜超過(guò)6h,太慢易增加腎臟毒性。④大劑量注射本品2~6h后,可肌肉注射亞葉酸鈣3~6mg,每6h1次,注射1~4次,可減輕或預(yù)防副作用。
骨髓抑制
白細(xì)胞減少:通常Ⅰ~Ⅱ度白細(xì)胞抑制不需處理,多可自然恢復(fù)且不影響下個(gè)療程;Ⅲ度~Ⅳ度白細(xì)胞抑制需要使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。①治療性用藥:當(dāng)WCB <2*109/L時(shí)開(kāi)始使用G-CSF5~7μg/kg/天直到WCB>10*109/L。②預(yù)防性用藥:如果患者上個(gè)療程出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,為使下個(gè)療程能正常進(jìn)行,可預(yù)防性使用G-CSF3~5μg/kg/天,多于化療結(jié)束后48h開(kāi)始使用,用到患者安全度過(guò)白細(xì)胞最低點(diǎn)而開(kāi)始回升后,多數(shù)需用7~10天。
血小板減少:臥床,停止刷牙,每天用漱口水漱口,不吃硬食,加強(qiáng)通便,不宜給患者洗頭。治療血小板減少可使用促血小板生成素和白介素Ⅱ,于化療結(jié)束后24h使用。
神經(jīng)毒性
主要藥物:鉑類化合物(尤其是奧沙利鉑),長(zhǎng)春堿類,紫杉醇,多西他賽。
常用于預(yù)防和治療的藥有:1、注射用水溶性維生素:B族參與周?chē)窠?jīng)鞘和部分神經(jīng)遞質(zhì)的生理代謝。2、三磷酸胞苷二鈉(CTP):參與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷脂和蛋白質(zhì)的合成和代謝。3、葡萄糖酸鈣和硫酸鎂:與草酸鉑螯合,降低其對(duì)神經(jīng)膜通道的影響。4、還原型谷胱甘肽以及氨磷?。杭铀袤w內(nèi)的自由基結(jié)合的排泄。5、左卡尼?。涸黾游⒐艿姆€(wěn)定性。6、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子:為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族成員之一。7、亞葉酸鈣進(jìn)入:能有效地對(duì)抗甲氨喋呤引起的毒性反應(yīng),但對(duì)已存在的甲氨喋呤神經(jīng)毒性則無(wú)明顯作用。
肺毒性
主要藥物:博來(lái)霉素、卡莫司汀、絲裂霉素C、甲氨蝶呤等。
抗腫瘤藥物相關(guān)肺毒性診斷一旦明確,應(yīng)立即停用該抗腫瘤藥,并及時(shí)給予大劑量激素沖擊治療,合并肺部感染者可及時(shí)使用抗生素,同時(shí)予氧療、支氣管擴(kuò)張劑等輔助治療方法。
2、特殊不良反應(yīng)的處理
伊立替康的遲發(fā)型腹瀉
伊立替康所致腹瀉率高達(dá) 90%,常為遲發(fā)性(用藥后 24 小時(shí)),也有速發(fā)的,嚴(yán)重者還有「致命性腹瀉」。
伊立替康(CPT-11)化療中出現(xiàn)的消化道反應(yīng)較重,患者有惡心嘔吐但未出現(xiàn)腹瀉癥狀或前兆時(shí),可用甲氧氯普胺對(duì)癥處理;如果伴有腹瀉癥狀或前驅(qū)癥狀時(shí)慎用甲氧氯普胺,避免胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)后誘發(fā)加重腹瀉。
用藥前常規(guī)備易蒙停(不預(yù)防性用藥),一旦出現(xiàn)腹瀉立即服用,首次口服 4 mg,以后 2 mg/2 h,直到末次水樣便后繼續(xù)用藥 12 小時(shí),總共用藥時(shí)間 48 小時(shí)。另一種措施是:服用洛哌丁胺2mg/2h,中途不改變劑量直到最后一次稀便結(jié)束后12h,但不得連續(xù)服用超過(guò)48h。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)量減少(計(jì)數(shù)<0.05*109/L)時(shí),應(yīng)用廣譜抗生素。重癥患者可以聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療:奧曲肽100-150μg/8h皮下注射,直至腹瀉得到控制。
PS:伊立替康與奧沙利鉑合用時(shí)患者可能發(fā)生膽堿能綜合征,如果患者出現(xiàn)過(guò)(腹痛、唾液分泌增多、多汗、流淚)等狀況后,下次治療前可給予阿托品 0.25 mg 皮下注射預(yù)處理,以緩解癥狀。
伊立替康的膽堿能綜合癥
一旦出現(xiàn)急性膽堿能綜合癥(早發(fā)性腹瀉及出汗,腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎等),應(yīng)使用硫酸阿托品治療(0.25mg皮下注射)。對(duì)于有嚴(yán)重膽堿能綜合癥的患者,下次使用本品前應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用阿托品。
蒽環(huán)類的心臟毒性
蒽環(huán)類抗腫瘤藥可致氧自由基的形成,作用于心臟表現(xiàn)為計(jì)量累計(jì)性的心肌炎,引起遲發(fā)行性嚴(yán)重心力衰竭??墒褂镁S生素和輔酶Q預(yù)防。并用其專屬性極強(qiáng)的解毒劑右雷佐生、右丙亞胺,其劑量為蒽環(huán)類抗腫瘤藥的10倍,于給藥至少30min后再應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥。
抗腫瘤藥液外滲
當(dāng)化療藥液滲漏時(shí)的應(yīng)對(duì)措施:(1)應(yīng)立即停止注射,盡量回抽殘留藥物。(2)局部注射糖皮質(zhì)激素,劇烈疼痛可用1%普魯卡因注射液局部封閉。(3)根據(jù)抗腫瘤藥物選擇局部進(jìn)行冷敷或熱敷,以減輕皮膚壞死。(4)局部使用解毒劑:對(duì)于環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿類、紫杉醇選用皮下注射透明質(zhì)酸;氮芥、順鉑、絲裂霉素、放線菌素選擇皮內(nèi)注射硫代硫酸鈉(其中絲裂霉素外滲可以局部涂抹二甲亞砜);蒽環(huán)類首選右雷佐生、右丙亞胺解毒劑,并可局部涂抹二甲亞砜。
還需要用藥過(guò)程中及用藥結(jié)束后 2 小時(shí)密切關(guān)注患者狀況,必須配備復(fù)蘇設(shè)備。
嚴(yán)重輸液反應(yīng)
西妥昔單抗:嚴(yán)重輸液反應(yīng)發(fā)生率為 3%,致死率 0.1%,其中 90% 發(fā)生于第一次使用時(shí),以突發(fā)性氣道梗阻、蕁麻疹、低血壓為表現(xiàn),部分輸液反應(yīng)發(fā)生于后續(xù)用藥階段。
使用前應(yīng)行過(guò)敏試驗(yàn),靜脈注射西妥昔單抗 20 mg 觀察 10 分鐘以上,結(jié)果陽(yáng)性的患者慎用,陰性也不能完全排除嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。提前給予 H1 受體阻斷劑,對(duì)預(yù)防輸液反應(yīng)有一定作用。
發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng):減慢輸液速度、服用抗組胺藥。
發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng):立即停止輸液,靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、支氣管擴(kuò)張劑、輸氧等治療。部分患者應(yīng)禁止再次使用。
此外,在使用期間如發(fā)生急性發(fā)作的肺部癥狀,應(yīng)立即停用,查明原因,除了過(guò)敏以外,還可能是肺間質(zhì)疾病,則禁用并進(jìn)行相應(yīng)的治療。
PS:用西妥昔單抗除檢測(cè) KRAS 外,尚需測(cè) NRAS。
貝伐單抗:胃腸穿孔
貝伐單抗為抗血管生成類藥物,T4 期腫瘤已經(jīng)浸潤(rùn)漿膜層,后續(xù)治療在加速腫瘤壞死和退縮,可能導(dǎo)致腸穿孔;此外,貝伐單抗抑制胃腸血管,也可能導(dǎo)致胃腸道缺血穿孔。
腸穿孔事件的發(fā)生率為 0.3%~2.4%,常發(fā)生在貝伐單抗治療 6 個(gè)月內(nèi),發(fā)生部位有胃、小腸或結(jié)腸,有時(shí)甚至為致命性的。
應(yīng)用過(guò)程中,如果患者出現(xiàn)腹痛,需要進(jìn)行鑒別診斷,警惕腸穿孔發(fā)生。如果患者出現(xiàn)腹膜刺激征,提示胃腸穿孔。
手術(shù)前 6 周、手術(shù)后 8 周禁用。發(fā)生了腸穿孔的患者,應(yīng)永久停止使用。
穿孔的處理:禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液、抗感染、護(hù)腸胃、抑制胃腸分泌。
PS:貝伐單抗不僅可引起腸穿孔,更嚴(yán)重的是導(dǎo)致傷口不愈合,任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗使用必須間隔 28 天以上。
外周感覺(jué)神經(jīng)病變
奧沙利鉑(L-OHP)的外周感覺(jué)神經(jīng)病變?yōu)閯┝肯拗菩裕ɡ鄯e劑量 ≥ 800 mg/m2),輕者表現(xiàn)為肢端、口周的感覺(jué)遲鈍、咽喉部感覺(jué)麻木、舌部感覺(jué)異常、手臂疼痛、眼瞼下垂等,重者表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、失語(yǔ)等。
控制奧沙利鉑的輸注時(shí)間(2~3 小時(shí)),在輸注奧沙利鉑時(shí)及輸注后數(shù)小時(shí)之內(nèi)避免冷刺激,包括避免:飲食冷物、呼吸較冷的空氣、接觸冷物(冬天避免接觸金屬類物)、冷水漱口等,注意患者肢端的保暖,防止低溫痙攣。
PS:奧沙利鉑不能用鹽水和鋁制容器溶解喲!
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