來(lái)源 | 小柯生命

北京時(shí)間2021年2月25日、26日，短短兩天之內(nèi)，遲洪波團(tuán)隊(duì)接連在頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 和 Cell 雜志發(fā)表兩篇研究論文。

Nature論文：脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)幫助Treg細(xì)胞保護(hù)癌癥

美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院遲洪波團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 雜志發(fā)表了題為：Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours 的研究論文【1】。

該研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）能通過(guò)啟動(dòng)一種獨(dú)特的機(jī)制保護(hù)腫瘤細(xì)胞（包括黑色素瘤，乳腺癌和頭頸癌）免受免疫系統(tǒng)的攻擊。這個(gè)關(guān)鍵的開關(guān)就是轉(zhuǎn)錄因子家族: 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一群特殊的具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群。Treg細(xì)胞能夠抑制免疫系統(tǒng)，避免其攻擊機(jī)體自身組織，從而預(yù)防自身免疫性疾?。ㄈ缂t斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的發(fā)生。但是在腫瘤形成過(guò)程中，Treg細(xì)胞也能夠保護(hù)腫瘤組織免受免疫系統(tǒng)的清除，所以可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。癌癥的免疫治療旨在應(yīng)用藥物觸發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)治療疾病，靶向Treg細(xì)胞進(jìn)行癌癥治療現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，特異性阻斷Treg細(xì)胞的SREBP通路，能夠在不引起自身免疫反應(yīng)的情況下快速清除小鼠的癌細(xì)胞，包括黑色素瘤和結(jié)腸腺癌，并且可以降低腫瘤在已荷瘤小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)。令人驚奇的是，此機(jī)制不影響腫瘤組織外的Treg細(xì)胞的增殖和功能，因此可以限制靶向Treg細(xì)胞所帶來(lái)的免疫相關(guān)的毒性 （如誘發(fā)自身免疫性疾?。?。 PD-1 是一個(gè)免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，它通過(guò)抑制免疫應(yīng)答來(lái)保護(hù)腫瘤。單純的抗PD-1治療對(duì)黑色素瘤效果有限，但是阻斷Treg細(xì)胞的SREBP通路使小鼠對(duì)抗PD-1治療變得敏感，產(chǎn)生了潛在的抗腫瘤效果。SREBP蛋白和免疫代謝途徑活化腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能示意圖 深入的機(jī)制研究表明SREBP在腫瘤Treg細(xì)胞中激活兩種脂代謝通路, 包括脂肪酸合成和甲羥戊酸(mevalonate)代謝途徑。一方面, 脂肪酸合酶FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成通路促進(jìn)瘤內(nèi)Treg細(xì)胞的功能成熟，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。另一方面, 甲羥戊酸代謝介導(dǎo)的蛋白質(zhì)香葉酰香葉酰化 （Geranylgeranylation） 可以增強(qiáng)腫瘤Treg細(xì)胞的PD-1基因表達(dá)，而阻斷PD-1信號(hào)或是SREBP通路導(dǎo)致腫瘤Treg細(xì)胞內(nèi)PI3K活化和IFN-γ表達(dá)的失調(diào)以及免疫抑制功能下降。該研究描繪了環(huán)境特異性的Treg細(xì)胞活化的機(jī)制，并為發(fā)現(xiàn)新的癌癥免疫治療的藥物提供了新思路。Cell 論文：2021年2月26日， 遲洪波 團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 雜志發(fā)表題為： In vivo CRISPR screening reveals nutrient signaling processes underpinning CD8+ T cell fate decisions  的研究論文論文【2】。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)基于 CRISPR/Cas9 的體內(nèi)篩選系統(tǒng) ， 揭示了調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵細(xì)胞代謝通路 。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CD8+T細(xì)胞的分化狀態(tài)與該細(xì)胞類群的殺傷功能及其在生理和病理?xiàng)l件下的生存、增殖密切相關(guān)。因此，研究CD8+T細(xì)胞的分化狀態(tài)是如何決定并維持的，對(duì)于詮釋該細(xì)胞類群的生理作用及研究新的抗腫瘤和抗感染策略有重大的意義。 CD8+T細(xì)胞的命運(yùn)受到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及環(huán)境的雙重影響?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)，尤其是轉(zhuǎn)錄調(diào)控在CD8+T細(xì)胞的命運(yùn)中的作用在過(guò)去的十幾年里受到了廣泛的關(guān)注，但是CD8+T細(xì)胞如何整合胞內(nèi)及胞外的環(huán)境信號(hào) （如營(yíng)養(yǎng)刺激、細(xì)胞代謝） ，進(jìn)而調(diào)節(jié)自身的分化狀態(tài)還有待進(jìn)一步研究。 遲洪波 團(tuán)隊(duì)采用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒 （lymphocytic choriomeningitis virus; LCMV-Armstrong） 導(dǎo)致的急性感染模型，并從超過(guò)3000個(gè)代謝相關(guān)基因中鑒定出能負(fù)向調(diào)節(jié)記憶性CD8+T細(xì)胞 （T memory cells，T MEM ） 形成的兩條關(guān)鍵細(xì)胞代謝通路：氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)  (Amino Acid Transporters)  和鳥苷二磷酸巖藻糖合成 （GDP-fucose biosynthesis） 及下游通路。由于作者在該研究中靶向了3000多個(gè)代謝相關(guān)基因，這提供了一個(gè)極其豐富的資源去驗(yàn)證和修正已有的關(guān)于CD8+T細(xì)胞命運(yùn)決定的模型。 結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序及其他免疫組學(xué)手段，作者對(duì)鳥苷二磷酸巖藻糖合成及下游通路 （GDP-fucose biosynthesis，Pofut1，Notch，和Rbpj） 如何影響CD8+T細(xì)胞分化和命運(yùn)決定進(jìn)行了詳細(xì)闡述。作者發(fā)現(xiàn)處在效應(yīng)期的抗原特異性CD8+T細(xì)胞能分為三種亞狀態(tài)，中間狀態(tài) （T INT ） ，終末分化狀態(tài) （TE'） 和記憶性前體狀態(tài) （MP） 。功能基因組學(xué)揭示調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵細(xì)胞代謝通路。A：體內(nèi) CRIPSR/Cas9篩選示意圖。B：氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體通過(guò)促進(jìn)mTORC1活性負(fù)向調(diào)節(jié)記憶性CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生。C：阻斷TINT到TE′ 細(xì)胞的分化提高記憶性CD8+ T細(xì)胞的生成及功能。D：Pofut1連接鳥苷二磷酸巖藻糖合成通路及Notch信號(hào)通路促進(jìn)TINT到TE′ 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
 作者驗(yàn)證了T INT 細(xì)胞 是TE′ 細(xì)胞的前體細(xì)胞，并且該分化過(guò)程伴隨著胞增殖的下降和細(xì)胞合成代謝通路的沉默。同時(shí)該分化過(guò)程極度依賴于GDP-fucose biosynthesis，Pofut1，Notch，和Rbpj代謝通路。阻斷上述通路能導(dǎo)致TINT細(xì)胞的累積，擴(kuò)增，并最終形成有功能的記憶性CD8+T細(xì)胞，從而加強(qiáng)體內(nèi)殺傷和抗腫瘤能力。 該研究對(duì)代謝通路在感染過(guò)程中如何影響T細(xì)胞命運(yùn)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，同時(shí)提出了CD8+T細(xì)胞在急性感染過(guò)程中新的分化模型，并探討了重塑T細(xì)胞代謝通路從而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞停留在中間狀態(tài)，進(jìn)而增強(qiáng)記憶性T細(xì)胞形成的全新方式。 同期 Cell 還發(fā)表了賓夕法尼亞大學(xué) Shi Junwei  課題組的研究論文 【3】 。該研究也進(jìn)行了體內(nèi)的CRISPR/Cas9篩選，并發(fā)現(xiàn)Fli1的缺失能顯著的增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的累積，而且這種累積并不以損害T細(xì)胞的長(zhǎng)期生存為代價(jià)。兩篇文章揭示了同樣的主題：重塑CD8+T細(xì)胞的命運(yùn)和多能性，從而提高T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-021-03235-6https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.021https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.019

相關(guān)知識(shí)

【論腫道麻】Sirtuins: T細(xì)胞代謝和功能的重要調(diào)節(jié)因子
Nature Metabolism綜述：T細(xì)胞耗竭的代謝和表觀遺傳學(xué)調(diào)控
Cell：揭秘肥胖與癌癥的“壞勾當(dāng)”！多余脂肪竟幫癌細(xì)胞“抑制”免疫細(xì)胞，加速腫瘤生長(zhǎng)
Nature：遲洪波團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)調(diào)控體液免疫應(yīng)答新通路
華中科技大學(xué)揭示糖原代謝調(diào)控炎性巨噬細(xì)胞機(jī)制
Nature子刊：發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞死亡機(jī)制，可為癌癥治療提供新策略
Immunity：浙大靳津/曹倩團(tuán)隊(duì)揭示微量元素硒調(diào)控T細(xì)胞分化的新機(jī)制
久餓致命，稍餓抗?。喝A東師大科研團(tuán)隊(duì)揭示饑餓雙向調(diào)控魚類T細(xì)胞免疫的機(jī)制
為阿爾茨海默病防治提供新策略：廈門大學(xué)張杰團(tuán)隊(duì)揭示小膠質(zhì)細(xì)胞糖脂代謝調(diào)控新機(jī)制
久餓致命，稍餓抗病——我院楊嘉龍團(tuán)隊(duì)揭示了饑餓雙向調(diào)控魚類T細(xì)胞免疫的機(jī)制

網(wǎng)址: 昨天Nature、今天Cell，遲洪波團(tuán)隊(duì)揭示Treg細(xì)胞保護(hù)癌癥新機(jī)制及CD8+T細(xì)胞命運(yùn)決定關(guān)鍵代謝通路 http://m.u1s5d6.cn/newsview410110.html