代謝異常是腫瘤的重要特征之一。近年來腫瘤代謝領(lǐng)域的快速發(fā)展極大地拓展了人們對代謝重編程和腫瘤發(fā)生發(fā)展的認知。關(guān)鍵的生理/病理過程，例如外界刺激、致癌信號等，通過調(diào)節(jié)代謝酶的經(jīng)典功能滿足細胞的代謝需求。這些代謝酶除了它們既定的作用外，還具有支持惡性轉(zhuǎn)化的非經(jīng)典功能（non-canonical function/moonlighting function）。深入了解代謝酶的非經(jīng)典功能將拓寬人們對腫瘤代謝領(lǐng)域的理解，并揭示癌癥治療的新靶點。

近日，中國科學技術(shù)大學張華鳳課題組和高平課題組（現(xiàn)華南理工大學）在 Nature Cancer 期刊在線發(fā)表了題為：ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 的研究論文。

該研究報道了ENO1作為RNA結(jié)合蛋白降解mRNA的機制，闡明了ENO1結(jié)合并降解鐵調(diào)蛋白（Ironregulatoryprotein 1，IRP1）基因的mRNA，從而調(diào)控細胞內(nèi)鐵離子的代謝穩(wěn)態(tài)，影響鐵死亡而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，為治療肝癌相關(guān)疾病提供了潛在的新靶點。

研究團隊首先發(fā)現(xiàn)肝癌細胞中高表達的ENO1可以作為RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBP）發(fā)揮作用，通過將ENO1調(diào)控的RNA-seq數(shù)據(jù)與發(fā)表的CLIP-Seq數(shù)據(jù)進行比對分析，并結(jié)合肝細胞肝癌（HCC）中相關(guān)基因的表達情況，研究團隊將目光進一步鎖定在鐵調(diào)蛋白IRP1基因上。

進一步研究發(fā)現(xiàn)ENO1蛋白結(jié)合IRP1 mRNA，并通過招募RNA降解因子CNOT6促進IRP1 mRNA的降解，結(jié)合前人關(guān)于ENO1在原核生物中降解RNA的發(fā)現(xiàn)，研究結(jié)果揭示了ENO1功能在物種間的保守性。IRP1在線粒體鐵代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)控及肝臟生理功能中發(fā)揮重要作用，但是IRP1與線粒體之間的調(diào)控在腫瘤中的作用并不清楚。

進一步分析線粒體內(nèi)鐵代謝相關(guān)蛋白，研究團隊發(fā)現(xiàn)負責將鐵從細胞質(zhì)運送到線粒體內(nèi)的通道蛋白Mfrn1受到IRP1的顯著上調(diào)。利用體外培養(yǎng)的腫瘤細胞以及敲除小鼠誘導的肝癌模型體系，作者進行了系列實驗，進一步證明了IRP1和Mfrn1在肝癌中作為抑癌因子發(fā)揮作用。機制分析發(fā)現(xiàn)，ENO1通過1RP1和Mfrn1影響過氧化脂質(zhì)的累積和鐵死亡過程，從而影響腫瘤細胞增殖，揭示了肝癌細胞中ENO1/IRP1/Mfrn1調(diào)控軸與鐵死亡之間的潛在聯(lián)系。

臨床病人樣本分析表明，IRP1和Mfrn1在肝癌中呈低表達趨勢，且IRP1和Mfrn1表達越低的病人其生存預后越不理想。

綜上，該研究闡明了代謝酶ENO1結(jié)合并降解RNA的新功能，結(jié)合其在原核生物中降解RNA的前人發(fā)現(xiàn)，揭示了ENO1在RNA降解功能上的保守性；同時本研究解析了ENO1/IRP1/Mfrn1調(diào)控軸在腫瘤中的作用，揭示了腫瘤發(fā)病的新機制，為肝癌等相關(guān)疾病的治療提供了潛在新靶點。

模式圖：代謝酶ENO1通過發(fā)揮RNA結(jié)合功能抑制鐵死亡而促進肝癌

中國科學技術(shù)大學的張通博士和華南理工大學的孫林沖副研究員為論文的共同第一作者，張華鳳教授和高平教授為論文的共同通訊作者。研究工作得到了中國科學技術(shù)大學基礎(chǔ)醫(yī)學院周榮斌教授，地球和空間科學學院黃方教授，中國科大第一附屬醫(yī)院莢衛(wèi)東教授以及安徽醫(yī)科大學蔡永萍副教授的大力幫助，并得到了來自中科院、國家基金委、科技部、中國科學技術(shù)大學等部門的基金支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00299-1

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網(wǎng)址: Nature子刊：張華鳳/高平合作揭示ENO1通過抑制鐵死亡來促進肝癌的新機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview410108.html