撰文丨第九棵橡樹(shù)

編輯丨王多魚

來(lái)源丨丁香學(xué)術(shù)

據(jù)報(bào)道，預(yù)計(jì)2035年全球超重或肥胖人口將達(dá)到42億。肥胖不僅使人深受外形困擾，而且嚴(yán)重威脅到人們的健康生活。令人警惕的是，肥胖與包括2型糖尿病在內(nèi)的許多代謝紊亂有關(guān)，肥胖人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)為體重正常人群的1.32倍。因此，為肥胖或超重人群開(kāi)發(fā)健康且高效的減肥方式，一直是生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究人員們孜孜不倦探索的問(wèn)題。2023年6月28日，麥克馬斯特大學(xué)糖尿病研究中心Gregory R. Steinberg教授團(tuán)隊(duì)（王冬冬為第一作者）在Nature發(fā)表了題為：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle的研究論文【1】。該研究發(fā)現(xiàn)，GDF15（重組生長(zhǎng)分化因子15）能夠降低個(gè)體吃高脂肪食物的欲望，通過(guò)促進(jìn)肌肉的能量消耗，進(jìn)而達(dá)到減肥的效果。該研究闡述了熱量限制過(guò)程中GDF15促進(jìn)減肥和保持卡路里燃燒的關(guān)鍵機(jī)制，其中GFRAL-β-腎上腺素能依賴的信號(hào)軸，能夠增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無(wú)效循環(huán)，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗，為有效減肥挖掘了新的潛力。

早在2019年12月，Gregory R. Steinberg教授率先在Nature Metabolism期刊發(fā)表論文【2】。發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對(duì)攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達(dá)到減肥的效果。

目前，通過(guò)熱量限制促進(jìn)減肥是治療非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。盡管熱量限制對(duì)于改善脂肪肝、糖尿病等病情有效，但在大多數(shù)肥胖個(gè)體中，并不能幫助其體重降低，部分原因是適應(yīng)性產(chǎn)熱過(guò)程引起，其機(jī)制尚不清楚。重組生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）最初被確定為巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞分泌的可溶性因子，后來(lái)被證明可誘導(dǎo)惡病質(zhì)，并保護(hù)小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。先前研究發(fā)現(xiàn)，用GDF15治療高脂肪飲食的嚙齒動(dòng)物，其通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族受體α樣（GFRAL）依賴性抑制食物攝入，減少肥胖，改善血糖控制。該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，雖然GDF15抑制嚙齒動(dòng)物和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的能量攝入已經(jīng)得到證實(shí)，但在得出這是唯一有助于減肥的機(jī)制的結(jié)論之前，還需要考慮熱量攝入、干預(yù)持續(xù)時(shí)間和環(huán)境溫度之間的相互關(guān)系。為了更好地理解GDF15促進(jìn)體重減輕的機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)以在熱中性環(huán)境（29℃）飼養(yǎng)的小鼠為研究對(duì)象，這些小鼠被喂食富含脂肪和果糖的西式飲食，這種飲食會(huì)促進(jìn)肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其病理、組織學(xué)和轉(zhuǎn)錄特征與人類疾病的發(fā)展相似。研究結(jié)果顯示，GDF15通過(guò)加速小鼠的肌肉中鈣離子無(wú)效循環(huán)，阻止了節(jié)食期間發(fā)生的新陳代謝減緩。也就是說(shuō)GDF15具有減肥潛力，它不僅可以降低小鼠吃高脂肪食物的欲望，同時(shí)還可以促進(jìn)肌肉中的能量燃燒。雖然熱量限制最初會(huì)導(dǎo)致體重減輕，但身體的新陳代謝最終會(huì)減慢這一過(guò)程，降低其減肥有效性。令人驚喜的是，該研究表明接受GDF15治療的小鼠在消耗與對(duì)照組相同數(shù)量的卡路里的同時(shí)，其體重保持繼續(xù)下降的態(tài)勢(shì)，并且這種能量消耗產(chǎn)生在它們的肌肉中，而不是脂肪組織。

那么，GDF15促進(jìn)減肥和保持卡路里燃燒的關(guān)鍵機(jī)制是什么呢？以往研究結(jié)果顯示，在高脂肪飲食中，GFRAL敲除小鼠比野生型小鼠更肥胖，并且在7-10天內(nèi)對(duì)GDF15的食欲抑制作用有抵抗力。在本研究中發(fā)現(xiàn)，熱中性環(huán)境下，GFRAL敲除小鼠與野生型小鼠相比有更大的食物攝入量、體重更大，并且對(duì)GDF15（1nmol/kg，實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間19天）的食欲抑制作用有抵抗力。即GDF15通過(guò)GFRAL增加能量消耗，減少體重。之后，為了檢測(cè)GDF15治療是否可以通過(guò)增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)來(lái)促進(jìn)體重減輕，通過(guò)GDF15給藥野生型小鼠和缺乏β1、β2和β3腎上腺素能受體的小鼠，觀察小鼠對(duì)GDF15抑制食物攝入的作用的機(jī)體反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)GDF15通過(guò)GFRAL-β-腎上腺素能信號(hào)軸增加能量消耗來(lái)促進(jìn)體重減輕。

總的來(lái)說(shuō)，上述研究表明，GDF15在維持熱量限制引起的能量消耗方面發(fā)揮著重要作用。在GFRAL敲除小鼠上的研究結(jié)果表明，骨骼肌中能量消耗減少和β-腎上腺素能信號(hào)通路抑制也支持內(nèi)源性GDF15的生理作用。該研究為幫助人們?cè)诠?jié)食后保持體重減輕提供了新的可能性，同時(shí)也有望開(kāi)發(fā)出新的減肥藥物，與現(xiàn)有抑制食欲的藥物聯(lián)合使用來(lái)促進(jìn)進(jìn)一步的體重減輕。

王冬冬（左），Gregory R. Steinberg（右）

Gregory R. Steinberg教授認(rèn)為，要在人類身上證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，還需要更多的研究。了解GDF15水平如何影響人體肌肉能量燃燒，可以幫助解釋為什么人們?cè)诠?jié)食減肥方面有不同程度的成功。最重要的是，對(duì)GDF15的進(jìn)一步研究也可能提供新的方法來(lái)幫助那些通過(guò)傳統(tǒng)飲食減肥的人，并可能擴(kuò)大最近批準(zhǔn)抑制食欲的藥物（例如GLP-1受體激動(dòng)劑）的減肥效果。

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網(wǎng)址: Nature：王冬冬等揭示GDF15減肥新機(jī)制，增加肌肉能量消耗，促進(jìn)體重減輕 http://m.u1s5d6.cn/newsview199243.html