內(nèi)質網(wǎng)是細胞中分布最廣的動態(tài)多形性細胞器，橫跨整個細胞質，其功能是幫助蛋白折疊、合成分泌蛋白、脂質，促進藥物代謝和鈣信號傳導。內(nèi)質網(wǎng)自噬（ER-phagy）是自噬體選擇性的將內(nèi)質網(wǎng)包裹，利用溶酶體將其降解的一種細胞應激反應。已有的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質網(wǎng)自噬可通過內(nèi)質網(wǎng)定位的受體FAM134B，RTN3L，CCPG1，SEC62，TEX264和ATL3與自噬標記蛋白LC3結合，介導自噬體對片狀或管狀內(nèi)質網(wǎng)的識別和包裹。黃病毒（登革病毒、寨卡病毒等）利用其編碼的蛋白酶降解受體FAM134B從而抑制內(nèi)質網(wǎng)自噬。冠狀病毒可重塑內(nèi)質網(wǎng)膜系統(tǒng)形成病毒雙層膜復制細胞器（DMVs，double membrane vesicles）。但是關于內(nèi)質網(wǎng)自噬在冠狀病毒DMVs形成中是否發(fā)揮作用尚不清楚。自噬蛋白p62在細胞中存在兩種狀態(tài)：一種是作為自噬配體介導選擇性自噬，另一種是與泛素結合形成相分離。然而目前對于p62相分離的功能研究不是很多，p62相分離與內(nèi)質網(wǎng)自噬是否有關還不清楚。

華中科技大學基礎醫(yī)學院生物化學與分子生物學系、華中科技大學細胞架構研究中心丁彬彬教授課題組聯(lián)合武漢大學覃雅麗課題組于2023年3 月10日在Cell Reports 上在線發(fā)表題為“Coronavirus Subverts ER-phagy by Hijacking FAM134B and ATL3 into p62 Condensates to Facilitate Viral Replication”的研究論文，揭示冠狀病毒輔助蛋白ORF8通過相分離抑制內(nèi)質網(wǎng)自噬，促進病毒復制的新機制。在本研究中，丁彬彬教授團隊發(fā)現(xiàn)冠狀病毒輔助蛋白ORF8具有相分離特性，通過分析ORF8免疫共沉淀/蛋白質譜結果，發(fā)現(xiàn)ORF8與自噬蛋白p62相互作用并形成相分離；ORF8與內(nèi)質網(wǎng)自噬受體FAM134和ATL3相互作用，將受體劫持進ORF8/p62相分離中，從而阻止內(nèi)質網(wǎng)自噬的發(fā)生，確保病毒可以重塑內(nèi)質網(wǎng)形成DMVs，利于病毒復制；進一步的研究發(fā)現(xiàn)ORF8通過二聚體的形式與FAM134B和ATL3相互作用，但是其二聚對于與p62形成相分離是非必須。

模式圖：ORF8與p62形成相分離，劫持FAM134B和ATL3（圖片來源：Cell Reports），抑制內(nèi)質網(wǎng)自噬本研究將p62相分離與內(nèi)質網(wǎng)自噬首次聯(lián)系起來，揭示了病毒如何利用相分離劫持內(nèi)質網(wǎng)自噬受體，從而驅動病毒復制的全新機制，為后續(xù)更深入的探索p62相分離和內(nèi)質網(wǎng)自噬在病毒感染中的作用及研究開發(fā)抗病毒藥物提供理論基礎和潛在靶點。華中科技大學基礎醫(yī)學院博士研究生譚萱，湖北疾病預防控制中心蔡昆和藥學院李佳佳為本文共同第一作者，丁彬彬教授和武漢大學生命科學學院覃雅麗教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金重大研究計劃“細胞器互作網(wǎng)絡及其功能研究”培育項目和國家自然科學基金聯(lián)合基金重點支持項目的資助。

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網(wǎng)址: 揭示病毒通過相分離調控內(nèi)質網(wǎng)自噬新機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview401066.html