臨床分類

根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間、疾病嚴(yán)重程度、生化表現(xiàn)、殘留酶活性及對(duì)維生素B1治療反應(yīng)性，楓糖尿癥可分為經(jīng)典型、中間型、間歇型、硫胺反應(yīng)型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，其中以經(jīng)典型和中間型最常見。

流行病學(xué)

楓糖尿癥是一種罕見的遺傳病。新生兒篩查資料顯示，MSUD患病率美國為1/180000，澳大利亞為1/250000，德國為1/177978，日本為1/500000，中國臺(tái)灣為1/100000，中國大陸為1/139000。

病因

楓糖尿癥屬于常染色體隱性遺傳病，由于支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體（BCKAD）缺陷，致支鏈氨基酸代謝異常，大量支鏈氨基酸及其衍生物在體內(nèi)蓄積，從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)。BCKAD缺陷的發(fā)生與BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD基因突變有關(guān)。

支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體（BCKAD）由4種蛋白組成，受BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD基因的調(diào)控。若其中任何一個(gè)基因發(fā)生致病變異，引起蛋白異常，均可以導(dǎo)致BCKAD復(fù)合體的功能障礙，從而影響亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的正常分解，導(dǎo)致這些氨基酸及其衍生物在人體內(nèi)蓄積，引起腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。

癥狀

楓糖尿癥可分為5種類型，可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，不同類型其癥狀可有所不同。

1、經(jīng)典型

最常見的一類楓糖尿癥，占所有楓糖尿癥的75％。

（1）患兒出生時(shí)正常，發(fā)病早、癥狀重并發(fā)展迅速。

（2）通常患兒出生12小時(shí)后，在耵聹（一種外耳道腺的分泌物）中即出現(xiàn)楓糖漿氣味。

（3）出生后12～24小時(shí)在尿液和汗液中有特殊的楓糖味。

（4）出生后2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難。

（5）出生后4～5天開始出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高以及“擊劍”樣和“蹬車”樣刻板動(dòng)作等。

（6）出生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭。

2、中間型

中間型楓糖尿癥在任何年齡階段均可發(fā)病?；颊甙Y狀較經(jīng)典型輕，表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應(yīng)激情況下可以出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病。

3、間歇型

間歇型楓糖尿癥呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)嚴(yán)重者可引起死亡。

4、硫胺反應(yīng)型

臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

5、脂酰胺脫氫酶缺陷型

極為罕見，臨床癥狀較輕，但往往伴有嚴(yán)重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等。

1、MUSD患者還表現(xiàn)為貧血、四肢皮炎、脫發(fā)、厭食、骨質(zhì)疏松等。

2、少數(shù)患者表現(xiàn)多動(dòng)、抑郁和焦慮。

檢查

楓糖尿癥患者一般需要行多種實(shí)驗(yàn)室檢查，比如生化檢測(cè)、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測(cè)定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學(xué)診斷方法，對(duì)疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)可以為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)。

1、生化檢測(cè)

對(duì)于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。

2、血漿氨基酸譜分析

采用氨基酸分析儀可檢測(cè)血漿亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸及纈氨酸濃度增高。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測(cè)血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3、尿支鏈α-酮酸測(cè)定

一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。

4、支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體酶活性測(cè)定

可采用外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛細(xì)胞等進(jìn)行酶活性測(cè)定，方法繁瑣，臨床上很少開展。

5、基因檢測(cè)

對(duì)導(dǎo)致楓糖尿癥的致病基因進(jìn)行Sanger或二代基因測(cè)序，明確分子診斷。

6、維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)

所有患者均應(yīng)進(jìn)行維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)，患者多需大劑量應(yīng)用維生素B1，同時(shí)低蛋白飲食治療至少3周，血亮氨酸及纈氨酸水平下降30％以上，臨床癥狀改善，判斷為維生素B1有效型，需終身大劑量維生素B1口服治療。

頭顱MRI是楓糖尿癥的重要檢查，可評(píng)估顱腦是否異常。典型楓糖尿癥患兒因亮氨酸毒性作用可導(dǎo)致彌漫性腦水腫、局灶性小腦深部白質(zhì)病變、腦萎縮或髓鞘發(fā)育異常等。

診斷

根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，結(jié)合多種檢查結(jié)果，一般可較為明確的診斷楓糖尿癥。

1、楓糖尿癥的診斷要點(diǎn)

（1）易激惹、喂養(yǎng)困難、嗜睡、呼吸暫停、生長發(fā)育遲緩等。

（2）尿及汗液中有特殊的楓糖味。

（3）血亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸及纈氨酸濃度升高，尤其是血漿氨基酸分析儀檢測(cè)異亮氨酸＞5μmol/L。

（4）尿有機(jī)酸分析提示支鏈氨基酸及其相應(yīng)的酮酸衍生物增多。

（5）BCKAD復(fù)合體酶活性及基因突變分析，有助于明確診斷。

2、新生兒篩查

MSUD新生兒篩查技術(shù)成熟，應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）進(jìn)行血氨基酸譜分析，以亮氨酸（含異亮氨酸）、纈氨酸水平為主要指標(biāo)，亮氨酸/苯丙氨酸、纈氨酸/苯丙氨酸比值為次要指標(biāo)，篩查陽性者進(jìn)一步行尿有機(jī)酸、血漿氨基酸及基因分析確診。

1、其他原因引起的新生兒腦病

楓糖尿癥患者的癥狀可與其他原因?qū)е碌男律鷥耗X病相似，如新生兒窒息、低血糖、癲癇狀態(tài)、膽紅素腦病、腦膜炎和腦炎等，需要通過多種臨床檢查進(jìn)行鑒別診斷。

2、其他引起新生兒腦病的先天性代謝疾病

如β-酮硫解酶缺乏癥、尿素循環(huán)障礙、甘氨酸腦病、丙酸血癥和甲基丙二酸尿癥等。

3、新生兒敗血癥

新生兒MSUD發(fā)病初期在臨床上常表現(xiàn)精神萎靡、拒食、嘔吐等非特異性癥狀，極易誤診為敗血癥。敗血癥患兒C-反應(yīng)蛋白和血常規(guī)有異常、尿液無楓糖味、串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）分析有助于鑒別。

治療

楓糖尿癥的治療原則為去除誘因，降低血漿亮氨酸毒性作用，糾正急性代謝紊亂，維持血漿支鏈氨基酸在理想范圍內(nèi)，保證良好的營養(yǎng)及生長發(fā)育。主要包括急性期處理、飲食管理和維生素B1治療。

1、去除誘因，保證熱量，抑制蛋白分解

如控制感染等誘因，供給足夠熱量，通過持續(xù)高濃度葡萄糖輸注、脂肪乳靜脈營養(yǎng)，小劑量胰島素靜脈滴注等措施，抑制機(jī)體蛋白分解。

2、避免低滲靜脈液體，預(yù)防腦水腫

限制液體攝入量，維持血漿滲透壓、血清鈉離子濃度在一定范圍，監(jiān)測(cè)尿量。已經(jīng)發(fā)生腦水腫者，可使用呋塞米、甘露醇、高滲鹽水等，使血鈉維持在理想范圍。

3、降低血漿亮氨酸濃度，維持適量的異亮氨酸和纈氨酸水平

當(dāng)血漿亮氨酸濃度較高時(shí)建議血液透析或腹膜透析治療，以便快速降低血漿亮氨酸濃度。

4、試用大劑量維生素B1

可試用大劑量維生素B1，判斷患者是否為維生素B1有效型。

5、左卡尼汀

近期研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可降低亮氨酸及其代謝產(chǎn)物所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但仍有爭議。

1、維生素B1

維生素B1有效型患者可進(jìn)行長期大劑量維生素B1治療。

2、抗抑郁或抗焦慮藥物

約36％的楓糖尿癥患者存在多動(dòng)、抑郁或焦慮等神經(jīng)精神癥狀，早期治療者（生后60天以內(nèi)）相對(duì)少見，對(duì)相應(yīng)的抗抑郁或抗焦慮藥物治療反應(yīng)良好。

對(duì)于處于慢性期的經(jīng)典楓糖尿癥患者，活體肝移植是一種有效方法，可放松飲食限制，糾正代謝紊亂，防止進(jìn)一步腦損傷。但肝移植后血漿亮氨酸仍可2～3倍增高，應(yīng)激可能誘導(dǎo)病情加重。

患者可進(jìn)行飲食治療，以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，定期監(jiān)測(cè)血漿氨基酸水平。

楓糖尿癥的治療周期一般為1~3個(gè)月，但受病情嚴(yán)重程度、治療方案、治療時(shí)機(jī)、個(gè)人體質(zhì)等因素影響，可存在個(gè)體差異。

治療費(fèi)用可存在明顯個(gè)體差異，具體費(fèi)用與所選的醫(yī)院、治療方案 、醫(yī)保政策等有關(guān)。

預(yù)后

開始治療的時(shí)間早與晚會(huì)影響預(yù)后。經(jīng)典型MSUD最佳治療時(shí)機(jī)是7天以內(nèi)，早期治療者1/3智力評(píng)分可達(dá)正常。出生14天后開始治療者預(yù)后較差，生后數(shù)周內(nèi)死于代謝紊亂和神經(jīng)功能障礙，存活者存在智力低下、痙攣性癱瘓等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

1、楓糖尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，可能會(huì)傳給下一代。

2、楓糖尿癥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，甚至出現(xiàn)昏迷、呼吸衰竭，嚴(yán)重者可死亡。

控制分支氨基酸攝入的飲食療法，可以控制典型楓糖尿癥患者病情的持續(xù)進(jìn)展，但對(duì)于疾病已經(jīng)造成的神經(jīng)系統(tǒng)損害無明顯效果。

楓糖尿癥是一種遺傳病，很難根治，但經(jīng)過及時(shí)、合理的治療可使患兒存活，癥狀可得到改善。

日常

家屬應(yīng)正視患兒所患的疾病，積極配合醫(yī)生給予的治療。同時(shí)注意飲食和皮膚護(hù)理，并密切關(guān)注患兒的生命體征，出現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)就醫(yī)復(fù)診。

1、保持室內(nèi)環(huán)境安靜、光線較暗，防止聲光等不良刺激擾亂患兒正常生理狀態(tài)從而誘發(fā)抽搐的發(fā)生。

2、新生兒表皮角質(zhì)層薄，皮膚屏障作用弱，加上特殊尿液的刺激作用更易發(fā)生皮膚損害。家長應(yīng)對(duì)其做好皮膚管理，每天溫水沐浴，以便清除尿液的刺激及特殊的楓糖味，對(duì)于易發(fā)生壓瘡的部位如肛周、肘部及膝部，予以敷料保護(hù)，每隔2小時(shí)更換體位1次，勤換尿布。

飲食

楓糖尿癥是一種遺傳性疾病，與體內(nèi)多種氨基酸代謝異常相關(guān)，家屬應(yīng)當(dāng)關(guān)注患者飲食，在醫(yī)生幫助下制定適當(dāng)?shù)氖匙V，達(dá)到控制癥狀，避免病情惡化的目的。

患兒的飲食應(yīng)以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測(cè)血漿氨基酸水平。

添加輔食后避免高蛋白飲食，不可吃魚、蝦、雞、牛奶、大豆、玉米、小米、糯米、花菜、紅棗等含支鏈氨基酸豐富的食物及其制品。

預(yù)防

1、有楓糖尿癥家族史者生育前可進(jìn)行遺傳咨詢。

2、避免近親結(jié)婚。

3、婚前體檢對(duì)于預(yù)防孩子的各種遺傳病有重要意義。

4、產(chǎn)前基因診斷可阻斷患兒出生，達(dá)到二級(jí)預(yù)防的目的。

就醫(yī)指南

1、患兒突然抽搐、嗜睡。

2、出現(xiàn)呼吸困難、意識(shí)障礙甚至昏迷。

以上均須緊急就醫(yī)，及時(shí)前往急診科，必要時(shí)撥打急救電話。

1、家長發(fā)現(xiàn)孩子尿液有楓糖味。

2、易激惹、喂養(yǎng)困難。

3、陣發(fā)性嘔吐、拒食。

4、生長緩慢、發(fā)育落后。

以上均須及時(shí)就醫(yī)咨詢。

1、情況危急、癥狀嚴(yán)重者，請(qǐng)及時(shí)前往急診科就診。

2、病情平穩(wěn)者可前往新生兒科、小兒科就診。

1、提前預(yù)約掛號(hào)，并攜帶身份證、就醫(yī)卡等。

2、若近期有就診經(jīng)歷，請(qǐng)攜帶相關(guān)病歷、檢查報(bào)告、化驗(yàn)單等。

3、如有其它原發(fā)疾病，需攜帶相關(guān)病歷。

4、近期若服用一些藥物來緩解癥狀，可攜帶藥盒。

5、家屬可提前準(zhǔn)備想要咨詢的問題清單。

1、都有哪些癥狀？這些癥狀出現(xiàn)多久了？

2、隨著時(shí)間的推移，癥狀有加重嗎？

3、有楓糖尿癥家族史嗎？

4、是否患有其他基礎(chǔ)疾病？

5、患病以來，食欲怎么樣？

6、來本院之前，是否去其他醫(yī)院就診過？做過哪些檢查？檢查結(jié)果怎么樣？

7、是否接受過治療？做過哪些治療？治療效果怎么樣？

1、楓糖尿癥是什么病？什么原因引起的這個(gè)病？

2、需要做哪些檢查？

3、需要治療嗎？如果不治療會(huì)造成什么后果？

4、采用什么治療方式？

5、能夠治愈么？

6、這病會(huì)遺傳嗎?

7、日常需要注意什么？需要復(fù)查嗎？

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