司美格魯肽，本質(zhì)上是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖，同時通過降低食欲誘導(dǎo)體重減輕，有助于改善飲食控制并減少能量攝入。很多人通過它，達(dá)到了減肥的目的。但過度關(guān)注其減肥的效果后，多數(shù)人忽視了它的初心：降糖。

近期就有年輕醫(yī)生朋友咨詢，司美格魯肽的降糖效果如何？適用哪些人群？尤其那些已經(jīng)幾十年的糖尿病老年患者，選擇使用這類GLP-1類似物還有作用嗎？

接下來一起來回顧司美格魯肽的降糖之路

臨床降糖數(shù)據(jù)

司美格魯肽的研發(fā)公司是丹麥諾和諾德，自2017年開始SUSTAIN研究（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes，司美格魯肽的3期臨床試驗，在T2DM人群中對司美格魯肽的療效及安全性、心血管和腎臟結(jié)局等進(jìn)行全面的評估），目前已發(fā)表了10余項研究成果。

表1 SUSTAIN系列研究[1-11]

*HbA1c：糖化血紅蛋白

從這些研究結(jié)果可看出，涉及的使用項目包括單用司美格魯肽、與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用、與SGLT2i聯(lián)用、與西格列汀聯(lián)用的對比研究，使用的司美格魯肽維持劑量為0.5mg/周和1.0mg/周，觀察持續(xù)時間為30-56周，涉及的人群年齡平均在50-60歲之間，平均病程最短的有3.6年，平均病程最長是13.7年。研究結(jié)果包括HbA1c較基線的降低幅度、HbA1c達(dá)標(biāo)率、空腹血糖降低幅度、餐后血糖降低輻射、減重效果及不良反應(yīng)事件等等，以HbA1c較基線的降低幅度為代表指標(biāo)，多在1.5%左右。

這個HbA1c降幅1.5%是個什么概念呢？

首先定義：HbA1c，即血紅蛋白β亞基氨基末端纈氨酸氨基與葡萄糖分子的醛基進(jìn)行的非酶促的反應(yīng)而生成的醛亞胺（又稱席夫氏堿），并經(jīng)分子重排形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的酮胺。這種產(chǎn)物的形成與血葡萄糖濃度以及該濃度葡萄糖持續(xù)的時間成正比例關(guān)系，血糖濃度越高、持續(xù)時間越長，則HbA1c含量就越高，在總的血紅蛋白中的占比也越多。通常紅細(xì)胞的壽命是120d左右，因此，HbA1c可以反映過去2-3個月的平均血糖水平，是目前評估糖尿病患者長期血糖控制狀況的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，也是調(diào)整降糖治療方案的重要依據(jù)[12]。

不同人群的HbA1c目標(biāo)不一樣，一般成人T2DM要求低于7.0%[13]。

表2 不同人群的HbA1C控制目標(biāo)[13]

《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標(biāo)及達(dá)標(biāo)策略專家共識》列出了各類降糖藥物降低HbA1c的能力（見表3），相較于GLP-1RA，其他藥物降幅小且范圍寬，而GLP-1RA的HbA1c降幅較大且范圍窄，SUSTAIN的結(jié)果顯示司美格魯肽的降幅更是達(dá)到了1.5，這個值看似很小，但是已經(jīng)屬于降糖藥中的佼佼者了！

表3 各類常用降糖藥物的特點(diǎn)及適用人群[13]

司美格魯肽與老年T2DM

SUSTAIN 1-5的匯總分析[14]結(jié)果顯示，與對照組相比，老年組使用司美格魯肽后達(dá)到HbA1c<7%的目標(biāo)比例為69%-92%（司美格魯肽0.5mg）和67%-86%（司美格魯肽1.0mg），達(dá)到HbA1c<8%的目標(biāo)比例為90%-100%（司美格魯肽0.5mg）和85%-97%（司美格魯肽1.0mg），提示司美格魯肽在老年T2DM患者中也有顯著的降糖療效。

部分老年患者屬于肥胖型身材，司美格魯肽等GLP-1RA還能減輕體重，剛好符合體重管理意見：超重和肥胖成人T2DM患者減輕體重5%-10%[15]。適當(dāng)?shù)臏p輕體重不僅可以有效降低T2DM患者HbA1、減少降糖藥物的使用種類或劑量，改善血壓、血脂甚至心血管結(jié)局，部分患者還可以實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解[16]。

另有研究顯示，血清GLP-1濃度與T2DM患者的輕度認(rèn)知功能障礙之間具有潛在關(guān)聯(lián)，GLP-1是T2DM患者認(rèn)知功能的獨(dú)立保護(hù)因素[17]。Salameh等[18]研究顯示，司美格魯肽有可能會預(yù)防老年T2DM患者老年癡呆和帕金森病的發(fā)生。若老年患者能夠早期使用GLP-1RA，可能還會有更多額外獲益。

指南怎么說？

《中國老年2型糖尿病胰島素抵抗診療專家共識（2022版）》[19]：

SGLT2抑制劑和GLP1RA均能通過減輕體重、改善脂毒性來減輕胰島素抵抗。此類藥物低血糖風(fēng)險低，有明確的心血管或腎臟獲益證據(jù)，適合于合并肥胖的老年T2DM。使用中要注意生殖泌尿系統(tǒng)感染、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)（證據(jù)質(zhì)量等級A，推薦強(qiáng)度Ⅰ）。

《國際實(shí)踐指南：SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑用于成人2型糖尿病》[20]：

具有≤3個心血管危險因素，但沒有CVD或CKD：不建議啟動SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑治療（弱推薦）。

具有>3個心血管危險因素，但沒有CVD或CKD：建議開始使用SGLT-2抑制劑（弱推薦），不建議啟動GLP-1受體激動劑治療（弱推薦）。

已確診CVD或CKD：弱推薦開始使用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑。

已確診CVD和CKD：強(qiáng)烈推薦開始使用SGLT-2抑制劑，弱推薦開始使用GLP-1受體激動劑。

希望進(jìn)一步降低CVD和CKD結(jié)果風(fēng)險的患者：弱推薦開始使用SGLT-2抑制劑，而不是GLP-1受體激動劑。

[心血管危險因素包括：年齡>60歲，男性，亞裔、非裔或西班牙裔，心血管疾病或腎病家族史，HbA1c控制不佳（>6.5%），正在吸煙，高血壓控制不佳（>140/90mmHg），血脂異常（總膽固醇≥5.2mmol/L或HDL-C<1mmol/L） CVD定義為：患有冠狀動脈疾病、或曾患心梗、中風(fēng) CKD定義為：eGFR<60mL/min/1.73m2，或蛋白尿（白蛋白排泄≥30mg/24hr或尿白蛋白肌酐比≥30mg/g）]

《國家基層糖尿病防治管理指南（2022）》[21]：

對沒有禁忌的老年糖尿病患者，合理使用GLP-1RA和SGLT-2i在降糖的同時可能具有改善心、腎結(jié)局的作用。

GLP-1RA禁忌癥：

1) T1DM、胰島功能嚴(yán)重衰竭的T2DM、糖尿病酮癥酸中毒；

2) 甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史者，或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN2）；

3) 急、慢性胰腺炎；

4) 對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏；

5) 嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜30mL/min）。

《中國老年2型糖尿病防治臨床指南（2022年版）》[22]：

· GLP-1RA可降低空腹血糖和餐后血糖，并有降低體重、血壓和甘油三酯的作用，更適用于胰島素抵抗、腹型肥胖的患者，應(yīng)用于相同狀態(tài)的老年患者也有較好的療效和安全性。單獨(dú)使用GLP-1RA極少導(dǎo)致低血糖發(fā)生。

· 原則上這類藥物的應(yīng)用沒有年齡限制，但可能導(dǎo)致惡心、厭食等胃腸道不良反應(yīng)及體重減輕，不適用于較瘦弱的老年患者。

· 因有延遲胃排空的作用，存在胃腸功能異常尤其是有胃輕癱的老年患者，不宜選用該類藥物。

· 腎功能不全使用時藥物需減量。

· 胰腺炎和甲狀腺C細(xì)胞腫瘤患者禁用。

圖1 老年T2DM降糖藥物治療路徑[22]

小結(jié)

司美格魯肽的降糖作用及其他心腎保護(hù)等作用顯著，適用于無藥物禁忌癥和相對禁忌癥的老年患者，尤其是肥胖、合并CVD、合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的老年患者。

參考文獻(xiàn)

[1] Sorli C, Harashima S, Tsoukas G M, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial[J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2017, 5(4): 251-60.

[2] Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2017, 5(5): 341-54.

[3] Ahmann A J, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial[J]. Diabetes care, 2018, 41(2): 258-66.

[4] Aroda V R, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2017, 5(5): 355-66.

[5] Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018, 103(6): 2291-301.

[6] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375: 1834-44.

[7] Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial[J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2018, 6(4): 275-86.

[8] Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019, 7(11): 834-44.

[9] Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial[J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2019, 7(5): 356-67.

[10] Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10)[J]. Diabetes & metabolism, 2020, 46(2): 100-109.

[11] Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus once‐daily sitagliptin as add‐on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30‐week, double‐blind, phase 3a, randomized trial[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2021, 23(2): 404-14.

[12]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南(2021年版)[J].中華糖尿病雜志, 2021, 13(10): 936-48.

[13]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標(biāo)及達(dá)標(biāo)策略專家共識[J].中華糖尿病雜志, 2020, 12 (01): 1-12.

[14] Warren M, Chaykin L, Trachtenbarg D, et al. Semaglutide as a therapeutic option for elderly patients with type 2 diabetes: Pooled analysis of the SUSTAIN 1-5 trials[J]. Diabetes Obes Metab, 2018,20(9): 2291-97.

[15]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中華糖尿病雜志, 2021, 13(4): 315-409.

[16]姬秋和,陳莉明,郗光霞,等. 2型糖尿病患者體重管理專家共識[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2022, 42(1) : 78-86.

[17] Wu P, Zhao Y, Zhuang X, et al. Low glucagon-like peptide-1 (GLP-1) concentration in serum is indicative of mild cognitive impairment in type 2 diabetes patients[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2018,174: 203-6.

[18] SalamehTS, RheaEM, TalbotK, et al. Brain uptake pharmacokinetics of incretin receptor agonists showing promise as Alzheimer's and Parkinson's disease therapeutics[J]. Biochem Pharmacol, 2020, 180: 114187. 

[19]中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會內(nèi)分泌代謝分會.中國老年2型糖尿病胰島素抵抗診療專家共識(2022版)[J].中華全科醫(yī)師雜志, 2022, 21(11): 1013-29.

[20] Li S, Vandvik PO, Lytvyn L, et al. SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline[J]. bmj, 2021, 373: n1091. 

[21]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會,國家基層糖尿病防治管理辦公室.國家基層糖尿病防治管理指南(2022)[J].中華內(nèi)科雜志, 2022, 61(03): 249-62.

[22]中國老年2型糖尿病防治臨床指南編寫組,中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會老年內(nèi)分泌代謝分會,中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年內(nèi)分泌與代謝分會,等.中國老年2型糖尿病防治臨床指南(2022年版)[J].中華內(nèi)科雜志, 2022, 61(01): 12-50.

本文首發(fā)：頭號YAO師PLUS   作者：蔡澤政

以上代表作者個人觀點(diǎn)

原創(chuàng)圖文，版權(quán)所有，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

效果優(yōu)于司美格魯肽，「更強(qiáng)」減肥藥來了？
一針就能瘦！“減肥神器”司美格魯肽減重效果到底如何？
女孩打司美格魯肽減肥被送醫(yī)搶救 注射司美格魯肽能減肥嗎
熱潮之下，司美格魯肽如何以科學(xué)之名發(fā)揮減重療效？
副作用顯著、無效減重……司美格魯肽“躺瘦”神話破滅？
司美格魯肽減肥或致“臭氧臉”
不止減肥，還能改善關(guān)節(jié)炎！《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)現(xiàn)司美格魯肽新作用
司美格魯肽等新型減肥藥日益流行，究竟哪些人可以用其成功減肥？
司美格魯肽注射減肥有副作用嗎
“跨界”減肥神藥司美格魯肽，到底是怎么回事？

網(wǎng)址: 都在驚訝司美格魯肽的減肥效果，那它的降糖效果如何？ http://m.u1s5d6.cn/newsview381309.html