11月17日，美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所劉勇研究組和美國(guó)德州大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的合作研究結(jié)果，揭示了瘦素受體介導(dǎo)的不同信號(hào)機(jī)制在能量平衡與葡萄糖代謝中的生理學(xué)調(diào)控功能。

全球處于流行之勢(shì)的肥胖癥是引發(fā)Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的重要高危因子，而人們對(duì)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩通過(guò)怎樣的生理學(xué)機(jī)制導(dǎo)致肥胖發(fā)生卻所知甚微。脂肪組織分泌的細(xì)胞因子－瘦素（Leptin），通過(guò)作用于中樞神經(jīng)下丘腦（Hypothalamus）中特定神經(jīng)元上的瘦素受體（Ob-Rb）激活下游不同的信號(hào)通路，在能量與糖脂代謝平衡中起著至關(guān)重要的功能。瘦素抵抗（Leptin resistance－表現(xiàn)為瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力的衰損）與肥胖癥、糖尿病密切相關(guān)，但在生理學(xué)水平上對(duì)瘦素受體傳導(dǎo)的信號(hào)機(jī)制仍舊缺乏全面的認(rèn)知。因此，瘦素抵抗發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)成為營(yíng)養(yǎng)與代謝研究領(lǐng)域一個(gè)懸而未決的重要問(wèn)題。

瘦素受體胞內(nèi)端含有三個(gè)關(guān)鍵的酪氨酸（Tyrosine，Y）位點(diǎn)，其磷酸化能夠激活JAK2-STAT3及ERK等通路，以此控制下游神經(jīng)內(nèi)分泌的信號(hào)功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)能量攝取與能量消耗的平衡以及葡萄糖的代謝。通過(guò)國(guó)際合作，劉勇研究員指導(dǎo)的博士研究生蔣雷、尤佳等將瘦素受體的胞內(nèi)酪氨酸位點(diǎn)引入點(diǎn)突變，培育出兩個(gè)品系的瘦素受體基因敲入（Knockin）小鼠模型：一個(gè)品系（Y123F）將985、1077和1138位的酪氨酸都突變?yōu)楸奖彼幔≒henylalanine, F），而另一個(gè)品系（Y3F）則只將1138位的酪氨酸突變?yōu)楸奖彼幔源嗽谏韺W(xué)水平上探索瘦素受體介導(dǎo)的不同信號(hào)通路在能量代謝中的作用與機(jī)制。研究結(jié)果表明，985和1077位的酪氨酸主要參與糖代謝的調(diào)節(jié)，而1138位酪氨酸激活的STAT3通路則參與對(duì)飲食、能量消耗、體溫的調(diào)控；更為重要的是，瘦素能夠通過(guò)不依賴于酪氨酸介導(dǎo)的信號(hào)機(jī)制，在機(jī)體能量代謝平衡中發(fā)揮多方面的調(diào)節(jié)功能。這些發(fā)現(xiàn)為闡明瘦素抵抗、肥胖與糖代謝紊亂發(fā)生的分子基礎(chǔ)提供了重要的生理學(xué)線索。

該項(xiàng)工作得到科技部973研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委及中科院等部門的支持，歷時(shí)4年完成。（來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院）

 （《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS），doi: 10.1073/pnas.0804589105，Lei Jiang，Yong Liu）

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