中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)婦幼營(yíng)養(yǎng)分會(huì)

序言

乳鐵蛋白(Lactoferrin, LF)是轉(zhuǎn)鐵蛋白家族中的一種鐵結(jié)合糖蛋白，存在于人體的乳汁和各種分泌液中，以母乳中的含量最高。人和牛乳鐵蛋白氨基酸序列具有69%的同源性，因此二者具有相似的生物活性。乳鐵蛋白具有抗微生物、促進(jìn)腸道發(fā)育、促進(jìn)鐵吸收、免疫調(diào)節(jié)等功能。中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)婦幼營(yíng)養(yǎng)分會(huì)按照循證醫(yī)學(xué)原則，選擇當(dāng)前最佳證據(jù)，經(jīng)反復(fù)討論修改，最終形成乳鐵蛋白嬰幼兒健康效應(yīng)專家共識(shí)。證據(jù)等級(jí)采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)系統(tǒng)。

1. 概述

1.1 乳鐵蛋白的結(jié)構(gòu)
乳鐵蛋白分子質(zhì)量約為80千道爾頓，人和牛乳鐵蛋白分別由691和689個(gè)氨基酸組成(1)，氨基酸序列具有69%的同源性 (1, 2)。人和牛乳鐵蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)很相似，但不完全相同。每一分子乳鐵蛋白包含兩個(gè)同源的葉，稱為N葉和C葉，分別指分子的N端和C端。每一葉片又由兩個(gè)子葉或結(jié)構(gòu)域組成，形成一個(gè)裂縫，三價(jià)鐵離子協(xié)同一個(gè)（重）碳酸鹽陰離子緊密結(jié)合在這個(gè)裂縫中，這些結(jié)構(gòu)域分別稱為N1，N2，C1和C2 (1)。

1.2 母乳中乳鐵蛋白的含量
乳鐵蛋白存在于人體的乳汁和各種分泌液中，在母乳中含量最高(3)。Rai等(4)2014年發(fā)表的一篇有關(guān)母乳乳鐵蛋白含量的系統(tǒng)綜述中，分析了1966-2010年間相關(guān)的94篇文獻(xiàn)后，將其中符合要求的52篇文獻(xiàn)進(jìn)行了整理統(tǒng)計(jì)（包括2724名研究者），主要研究對(duì)象來(lái)自歐洲，部分來(lái)自非洲和南美洲。分析結(jié)果顯示，在早期母乳中（<28天），乳鐵蛋白的平均水平為4.91±0.31g/L (±SEM)，范圍0.34 – 17.94 g/L；在成熟母乳（(≥28天）中，乳鐵蛋白的平均水平為2.10±0.87g/L，范圍0.44–4.4g/L。以不同哺乳階段進(jìn)行分組，所得出平均乳鐵蛋白含量如表1所示。

1.3加工工藝對(duì)乳鐵蛋白活性的影響
乳鐵蛋白在加熱時(shí)會(huì)發(fā)生不同程度的變性，變性程度主要與加熱時(shí)間、pH值和鐵飽和度等有關(guān)(5, 6)，巴氏消毒以及冷凍儲(chǔ)存等手段都會(huì)在一定程度上降低乳鐵蛋白的含量和活性(7)。同樣，在乳制品加工過(guò)程中，如脫脂乳、乳清以及乳蛋白的分離過(guò)程中，由于受到高壓處理，其中的乳鐵蛋白也會(huì)大量發(fā)生變性(8)。因此，在加工乳制品中，如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)額外特別添加，原本較低的乳鐵蛋白水平會(huì)進(jìn)一步降低。
目前，已有商品化的高活性的牛乳來(lái)源的乳鐵蛋白添加到加工乳制品中以提高活性乳鐵蛋白含量。為了更好的保持乳鐵蛋白活性，對(duì)牛乳來(lái)源的乳鐵蛋白的提純主要是在巴氏消毒之后，采用離子交換層析、超濾、微孔過(guò)濾、干燥或者冷凍干燥的技術(shù)加以提純。Lnnerdal 等通過(guò)體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)提純工藝得到的乳鐵蛋白，在刺激腸道上皮細(xì)胞增殖和分化方面具有與人乳鐵蛋白相似的生物活性。體外消化模擬實(shí)驗(yàn)也顯示，與人乳鐵蛋白一樣，牛乳提取的乳鐵蛋白也可以部分抵抗消化作用，并能夠結(jié)合額外的鐵(9)。

2. 乳鐵蛋白與嬰幼兒、兒童、孕婦健康效應(yīng)的研究證據(jù)
鑒于目前有關(guān)乳鐵蛋白人群健康效應(yīng)的人群研究文獻(xiàn)采用的干預(yù)物均是牛乳來(lái)源的乳鐵蛋白，本共識(shí)中列出的證據(jù)采用的干預(yù)物質(zhì)均為牛乳鐵蛋白(Bovine Lactoferrin, BLF)。
2.1 乳鐵蛋白降低嬰幼兒、兒童腹瀉發(fā)病率的研究證據(jù)
Ochoa等(10)在秘魯開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)555名12～18月齡健康嬰幼兒的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估乳鐵蛋白對(duì)嬰幼兒腹瀉的影響。試驗(yàn)組277例，每天添加兩次牛乳鐵蛋白，每次0.5g；安慰劑組（安慰劑為麥芽糖糊精）278例，觀察6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和安慰劑組腹瀉發(fā)病率分別為6.6%和7.0%，腹瀉持續(xù)時(shí)間分別為4.76天 和5.34天，中重度脫水發(fā)生率分別為1.0% 和2.6%，試驗(yàn)組均顯著低于安慰劑組（證據(jù)級(jí)別1b）。
Chen等(11) 在中國(guó)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將260名僅進(jìn)行過(guò)母乳喂養(yǎng)且已斷奶的4-6月齡嬰兒，隨機(jī)分到乳鐵蛋白強(qiáng)化配方奶組和對(duì)照組，每組130例，分別給予牛乳鐵蛋白含量為38 mg/ 100 g的強(qiáng)化配方奶和不含牛乳鐵蛋白的配方奶，兩組配方奶中鐵含量均為4 mg/100 g，干預(yù)三個(gè)月，同時(shí)設(shè)置僅進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的母乳喂養(yǎng)組(n=130)。結(jié)果顯示，乳鐵蛋白強(qiáng)化配方奶組和母乳喂養(yǎng)組嬰兒嘔吐、惡心、疝氣以及腹瀉相關(guān)疾病發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)（證據(jù)級(jí)別1b）。
日本學(xué)者Egashira 等(12) 對(duì)234名5歲以下、對(duì)牛奶不過(guò)敏的健康嬰幼兒的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也獲得類似結(jié)果，每日添加100mg牛乳鐵蛋白可降低總的腹瀉和嘔吐的發(fā)病率，縮短腹瀉和嘔吐的持續(xù)時(shí)間，但對(duì)輪狀病毒引起的腹瀉沒(méi)有影響，提示乳鐵蛋白對(duì)腹瀉發(fā)生具有預(yù)防效應(yīng)（證據(jù)級(jí)別2b）。但上述幾項(xiàng)研究所用乳鐵蛋白劑量差異較大。
2.2乳鐵蛋白降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的研究證據(jù)
Manzoni等2014年(13)開(kāi)展了包括意大利和新西蘭的13個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察補(bǔ)充乳鐵蛋白對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的健康效應(yīng)。743名極低出生體重兒被隨機(jī)分為3組，牛乳鐵蛋白組（口服牛乳鐵蛋白100mg/d，247例）、牛乳鐵蛋白聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組（238例）和安慰劑組（258例），觀察至出生后30天，出生體重< l000g的則口服至出生后45天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牛乳鐵蛋白組壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率為2.0%，牛乳鐵蛋白聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組為0.0%，均顯著低于安慰劑組的5.4%。兩個(gè)試驗(yàn)組新生兒總死亡率和壞死性小腸結(jié)腸炎的死亡率也顯著低于安慰劑組（證據(jù)級(jí)別1b）。
在意大利開(kāi)展的一項(xiàng)包括472名極低出生體重兒的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(14)也得出相似的結(jié)論，每日給予100mg的牛乳鐵蛋白可降低極低出生體重兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率和死亡率（證據(jù)級(jí)別1b）。
Akin等(15)在土耳其開(kāi)展的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，共納入47例出生體重<1500 g和/或出生胎齡<32周的新生兒。干預(yù)組（22例）給予牛乳鐵蛋白200 mg/d，對(duì)照組（25例）給予生理鹽水2 mL。從新生兒喂養(yǎng)量達(dá)到20 mL/kg/d開(kāi)始，牛乳鐵蛋白或生理鹽水溶于母乳、配方中，干預(yù)至出院或死亡。結(jié)果顯示，干預(yù)組未發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎，對(duì)照組發(fā)生5例小腸結(jié)腸炎（2例III期，3例II期）。干預(yù)期間未發(fā)生與牛乳鐵蛋白相關(guān)的不良事件（證據(jù)級(jí)別1b）。
2.3乳鐵蛋白提高兒童幽門螺桿菌根除率的研究證據(jù)
2014年，王艷麗等(16)對(duì)3~15歲兒童進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察乳鐵蛋白聯(lián)合幽門螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對(duì)幽門螺桿菌感染根除率的影響及其不良反應(yīng)。試驗(yàn)組患兒（n=45）接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法同時(shí)給予牛乳鐵蛋白膠囊（每粒膠囊含牛乳鐵蛋白25 mg），每次2粒，早晚各1次；對(duì)照組患兒(n=45)接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒幽門螺桿菌根除率為91.11% (41/45)，高于對(duì)照組(73.33%)；試驗(yàn)組不良反應(yīng)率(4.44%, 2/45)低于對(duì)照組(20.00%, 9/45)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示乳鐵蛋白能提高標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方法的幽門螺桿菌根除率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生（證據(jù)級(jí)別1b）。
2.4 乳鐵蛋白降低嬰幼兒、兒童呼吸道疾病的研究證據(jù)
King等(17)在美國(guó)開(kāi)展的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將52名34周胎齡~生后4周、健康的配方奶粉喂養(yǎng)兒隨機(jī)分到試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各26例，分別攝入含850mg/L和含102mg/L牛乳鐵蛋白的配方奶粉，觀察一年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組下呼吸道感染的發(fā)作頻率分別為0.15次/年和0.50次/年，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)（證據(jù)級(jí)別1b）。上文中提到的Chen等(11) 在中國(guó)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示，乳鐵蛋白強(qiáng)化配方奶組和母乳喂養(yǎng)組嬰兒呼吸道相關(guān)疾病、流鼻涕、咳嗽、喘息癥狀發(fā)生率顯著低于不含牛乳鐵蛋白的配方奶的對(duì)照組(P<0.05)（證據(jù)級(jí)別1b）。
中國(guó)江蘇的一項(xiàng)包括98例年齡在11個(gè)月-13歲的反復(fù)呼吸道感染患兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也獲得類似的結(jié)果(18)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予50-100mg/d的乳鐵蛋白膠囊治療，可提高患兒治療的總有效率（證據(jù)級(jí)別1b）。
2.5乳鐵蛋白降低新生兒敗血癥的研究證據(jù)
Manzoni等(14)在意大利11個(gè)3級(jí)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討牛乳鐵蛋白對(duì)極低出生體重兒敗血癥發(fā)病率的影響。472例極低出生體重兒隨機(jī)分為3組：口服100mg/d牛乳鐵蛋白組153例、牛乳鐵蛋白聯(lián)合6×109CFU/d鼠李糖乳桿菌組151例和安慰劑組168例，出生體重< l500g的口服至生后30天，出生體重<l000g的口服至生后45天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牛乳鐵蛋白組和牛乳鐵蛋白聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組晚發(fā)型敗血癥的發(fā)病率分別為5.9%和4.6%，均顯著低于安慰劑組的17.3% (P<0.001)，2個(gè)試驗(yàn)組與安慰劑組相比，其晚發(fā)型敗血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低66%（相對(duì)危險(xiǎn)度為0.34，95% CI為0.17-0.70）和73% (相對(duì)危險(xiǎn)度為0.27，95% CI為0.12-0.60)，對(duì)出生體重<l000g的新生兒效果更顯著。牛乳鐵蛋白組和牛乳鐵蛋白聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組的新生兒敗血癥死亡率分別為0%和0.7%，均顯著低于安慰劑組的4.8%（證據(jù)級(jí)別1b）。
Kaur等(19) 在印度進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估牛乳鐵蛋白對(duì)低出生體重新生兒（出生體重<2000 g）遲發(fā)型敗血癥首次發(fā)病的預(yù)防作用。新生兒隨機(jī)分到乳鐵蛋白組和對(duì)照組，乳鐵蛋白組63例，在第1-28天齡內(nèi)口服乳鐵蛋白（100 mg牛乳鐵蛋白+100 mg葡萄糖），對(duì)照組67例，給予安慰劑（100 mg葡萄糖）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血培養(yǎng)證實(shí)的首發(fā)遲發(fā)型敗血癥發(fā)生率乳鐵蛋白組低于對(duì)照組(3.2% vs. 13.4%, P=0.036)。乳鐵蛋白組無(wú)敗血癥相關(guān)死亡，對(duì)照組敗血癥相關(guān)死亡率為7.5% (P=0.027)。另外，乳鐵蛋白組與對(duì)照組相比，腦膜炎、血小板減少癥、凝血異常、喂養(yǎng)不耐受等發(fā)生率均顯著減少（證據(jù)級(jí)別1b）。
Ochoa等(20)在秘魯開(kāi)展的包括190名體重<2500g新生兒的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中80例（42.1%）出生體重<1500 g。干預(yù)組（95例）給予口服牛乳鐵蛋白200 mg/kg/d，每天三次，對(duì)照組給予麥芽糊精，從嬰兒能開(kāi)始經(jīng)腸道喂養(yǎng)開(kāi)始，持續(xù)至28天。結(jié)果顯示，累計(jì)的敗血癥發(fā)生率，干預(yù)組低于對(duì)照組(12.6% vs. 22.1%)；在極低出生體重兒(<1500 g)中，敗血癥發(fā)生率干預(yù)組低于對(duì)照組(20.0% vs. 37.5%)。干預(yù)期間，只發(fā)生3次與干預(yù)相關(guān)的嘔吐，99.7%的觀察期內(nèi)沒(méi)有過(guò)敏或不耐受表現(xiàn)（證據(jù)級(jí)別1b）。
Akin等(15)在土耳其開(kāi)展的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，納入47例出生體重<1500 g和/或出生胎齡<32周的新生兒。干預(yù)組(n=22)給予牛乳鐵蛋白200 mg/d，對(duì)照組(n=25)給予生理鹽水2 mL。從新生兒喂養(yǎng)量達(dá)到20 mL/kg/d開(kāi)始，牛乳鐵蛋白或生理鹽水溶于母乳、配方中，干預(yù)至出院或死亡。結(jié)果顯示，干預(yù)組中4例發(fā)生4次醫(yī)源性敗血癥，對(duì)照組中8例發(fā)生14次醫(yī)源性敗血癥，每千天患病日醫(yī)源性敗血癥發(fā)生數(shù)(number of sepsis attacks per 1,000 patient days)干預(yù)組和對(duì)照組分別為4.4/1000和17.3/1000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)（證據(jù)級(jí)別1b）。
2.6 乳鐵蛋白改善嬰幼兒貧血、促進(jìn)其生長(zhǎng)發(fā)育的研究證據(jù)
King等(17)對(duì)52名34周胎齡~生后4周嬰兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，攝入含850mg/L乳鐵蛋白的強(qiáng)化配方奶粉嬰兒的紅細(xì)胞壓積（37.1%）顯著高于攝入含102mg/L乳鐵蛋白的強(qiáng)化配方奶粉組的嬰兒(35.4%，P<0.05)，在前6個(gè)月的試驗(yàn)期中，攝入含850mg/L乳鐵蛋白的強(qiáng)化配方奶粉組與攝入含102mg/L乳鐵蛋白的強(qiáng)化配方奶粉組相比，嬰兒增重的趨勢(shì)更為顯著（證據(jù)級(jí)別1b）。
Ke 等(21)在中國(guó)四川對(duì)213名4-6月齡的健康足月兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，同時(shí)給予添加38mg/ 100g牛乳鐵蛋白和4mg/100g鐵元素配方奶的嬰兒的體重、年齡體重Z評(píng)分、身高體重Z評(píng)分、血清鐵、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和體內(nèi)總鐵含量均顯著高于僅給予4mg/100g鐵元素配方奶的嬰兒（證據(jù)級(jí)別1b）。
陳冠儀等(22)進(jìn)行的干預(yù)試驗(yàn)，按照自愿的原則將新生兒分為母乳喂養(yǎng)組(n=32)和配方奶喂養(yǎng)組，配方奶喂養(yǎng)組再隨機(jī)分為含乳鐵蛋白配方奶組（38 mg/100 g, n=32）和不含乳鐵蛋白配方奶組(n=32)，從剛出生喂養(yǎng)至6月齡大，并隨訪至6月齡。結(jié)果顯示，6月齡時(shí)，乳鐵蛋白配方奶喂養(yǎng)組嬰兒的頭圍、體重與母乳喂養(yǎng)組接近，但高于不含乳鐵蛋白配方奶組(P<0.05)，三組嬰兒身長(zhǎng)比較無(wú)差異。乳鐵蛋白配方奶喂養(yǎng)組血紅蛋白濃度與不含乳鐵蛋白配方奶喂養(yǎng)組無(wú)差異(P> 0.05)，但高于母乳喂養(yǎng)組(P<0.05)；乳鐵蛋白配方奶組紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞平均體積以及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于不含乳鐵蛋白配方奶組和母乳喂養(yǎng)組(P<0.05)；兩組嬰兒丹佛發(fā)育篩查測(cè)試評(píng)估無(wú)差異（證據(jù)級(jí)別2b）。
Hernell等(23)將59名2周~6月齡的健康足月兒，按其父母意愿分到母乳喂養(yǎng)組（n=16例）和配方奶粉組，其中配方奶粉組隨機(jī)分為強(qiáng)化硫酸亞鐵1組(n=12例，添加1.6mg Fe/L)、強(qiáng)化硫酸亞鐵2組（n=11例，添加4mg Fe /L）、硫酸亞鐵+乳鐵蛋白組(n=10例，添加1.8mg Fe/L，其中1.3mg的鐵來(lái)自結(jié)合鐵的牛乳鐵蛋白)和硫酸亞鐵+核苷酸組(n=10例，添加2.2mg/L鐵和40mg/L核苷酸)。分別于嬰兒1、4和6月齡時(shí)測(cè)量其身高、體重、血紅蛋白、血清鐵和總鐵含量。結(jié)果顯示，與母乳喂養(yǎng)組相比，硫酸亞鐵+乳鐵蛋白組嬰兒身高、體重和營(yíng)養(yǎng)狀況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但硫酸亞鐵+乳鐵蛋白組嬰兒在4月齡和6月齡時(shí)的身高(64.7±2.3cm和68.3±2.5cm)顯著高于硫酸亞鐵+核苷酸組的嬰兒(61.6±2.3cm和66.5±2.4cm) (P<0.05)；硫酸亞鐵+乳鐵蛋白組嬰兒的體重(8524±1315g)在6月齡時(shí)亦顯著高于硫酸亞鐵+核苷酸組(7461±823g)；但在嬰幼兒鐵營(yíng)養(yǎng)方面，如血紅蛋白、血清鐵和總鐵含量上，各組間無(wú)顯著差異（證據(jù)級(jí)別2b）。
劉瑛等(24)對(duì)非母乳喂養(yǎng)晚期早產(chǎn)兒（出生胎齡34~36周）進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究乳鐵蛋白對(duì)晚期早產(chǎn)兒貧血及神經(jīng)行為發(fā)育的影響。從研究對(duì)象1月齡起，鐵劑治療組(n=60)給予口服硫酸亞鐵口服液（2~4 mg/kg/d），乳鐵蛋白組(n=60)給予口服乳鐵蛋白膠囊(25 mg/粒/天)，干預(yù)并隨訪到6月齡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組出生時(shí)及6月齡時(shí)的身長(zhǎng)、體重、頭圍無(wú)顯著差異；兩組干預(yù)前及干預(yù)后的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清鐵蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組6月齡時(shí)Gesell評(píng)估各能區(qū)發(fā)育商無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，表明乳鐵蛋白對(duì)預(yù)防晚期早產(chǎn)兒貧血與鐵劑補(bǔ)充有類似效果（證據(jù)級(jí)別1b）。
2.7 乳鐵蛋白改善孕婦貧血的研究證據(jù)
Nappi等(25)采用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察補(bǔ)充乳鐵蛋白對(duì)孕婦缺鐵性貧血的治療效果。乳鐵蛋白組49例，每天口服100mg乳鐵蛋白兩次，對(duì)照組48例，每天口服520mg硫酸亞鐵一次，干預(yù)30天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白組和對(duì)照組孕婦血清血紅蛋白、鐵蛋白和鐵濃度與治療前相比均顯著增加，同時(shí)鐵結(jié)合能力下降，但兩組無(wú)顯著差異，且乳鐵蛋白組不良反應(yīng)（如惡性、嘔吐、腹痛等）發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示乳鐵蛋白對(duì)缺鐵性貧血的治療效果與硫酸亞鐵相似但有更少的胃腸道不良反應(yīng)（證據(jù)級(jí)別1b）。
Paesano等(26)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察與口服硫酸亞鐵相比，牛乳鐵蛋白對(duì)具有血栓形成傾向孕婦的安全性和有效性。牛乳鐵蛋白組孕婦(n=156)每天口服100mg牛乳鐵蛋白兩次，硫酸亞鐵組(n=139)每天口服520mg硫酸亞鐵一次。結(jié)果顯示，牛乳鐵蛋白組孕婦的血清紅細(xì)胞、血紅蛋白、總血清鐵高于硫酸亞鐵組(P<0.0001)，而血清白介素-6顯著低于硫酸亞鐵組，牛乳鐵蛋白組未出現(xiàn)副作用，而硫酸亞鐵組有5名孕婦流產(chǎn)，23名出現(xiàn)副作用（證據(jù)級(jí)別1b）。

3. 乳鐵蛋白發(fā)揮其健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制
乳鐵蛋白通過(guò)抗微生物、促進(jìn)腸道發(fā)育、促進(jìn)鐵吸收、免疫調(diào)節(jié)等來(lái)發(fā)揮其健康效應(yīng)。乳鐵蛋白具有結(jié)合鐵離子的能力，在病原體周圍形成一個(gè)缺鐵的環(huán)境，減少微生物對(duì)鐵這種必需元素的吸收，從而抑制微生物的生長(zhǎng)。體外和動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性致病菌呈現(xiàn)抑菌活性(27)，并具有抑制諾瓦克病毒復(fù)制(28)和抑制念珠菌增殖的功能(29)。
乳鐵蛋白具有促進(jìn)腸道發(fā)育的功能。體外研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度乳鐵蛋白處理的腸上皮細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著增加 (30)。用乳鐵蛋白喂養(yǎng)新生小豬后，小豬十二指腸中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和泛素羧基末端水解酶的mRNA表達(dá)水平均顯著增加，空腸腺窩大小、寬度和深度，十二指腸絨毛面積、長(zhǎng)度和寬度均增加，生長(zhǎng)速度加快(31)。此外，乳鐵蛋白能促進(jìn)胃腸道中的有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌的增殖，同時(shí)保護(hù)腸道不被有害細(xì)菌損傷，改善腸道微生物菌群，維持腸道菌群的平衡(32)。
乳鐵蛋白能通過(guò)腸細(xì)胞表面的乳鐵蛋白受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進(jìn)鐵吸收，攝入鐵飽和乳鐵蛋白能顯著增加體內(nèi)紅細(xì)胞密度和血紅蛋白濃度(33, 34)。

4. 小結(jié)

乳鐵蛋白是母乳中重要的活性蛋白?，F(xiàn)有的人群研究結(jié)果顯示，乳鐵蛋白可預(yù)防和輔助治療嬰幼兒腹瀉、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、呼吸道疾病、新生兒敗血癥，對(duì)改善嬰幼兒貧血和促進(jìn)其生長(zhǎng)發(fā)育也有一定的作用。但共識(shí)中提到的各項(xiàng)研究所用的乳鐵蛋白的劑量不同，且相差較大，給予方式也有不同，有些是口服乳鐵蛋白，有些是通過(guò)乳制品獲得。因此，對(duì)于乳鐵蛋白的臨床應(yīng)用，臨床醫(yī)生需結(jié)合嬰幼兒的臨床癥狀和體征等實(shí)際情況，給予正確使用。

起草專家：蘇宜香、汪之頊、張彩霞、賴建強(qiáng)、盛曉陽(yáng)、曾果、楊年紅、衣明紀(jì)
評(píng)審專家：邵潔、陳平洋、滕越、胡燕、李光輝、李燕、毛麗梅、童笑梅、徐秀、徐軼群、張琚
秘書(shū)：丁葉

參考文獻(xiàn)

1. Steijns JM, van Hooijdonk AC. Occurrence, structure, biochemical properties and technological characteristics of lactoferrin. Br J Nutr. 2000;84 (Suppl 1):S11-7.
2. Pierce A, Colavizza D, Benaissa M, Maes P, Tartar A, Montreuil J, et al. Molecular cloning and sequence analysis of bovine lactotransferrin. Eur J Biochem. 1991;196(1):177-84.
3. Lnnerdal B, Iyer S. Lactoferrin: molecular structure and biological function. Annu Rev Nutr. 1995; 15:93-110.
4. Rai D, Adelman AS, Zhuang W, Rai GP, Boettcher J, Lnnerdal B. Longitudinal changes in lactoferrin concentrations in human milk: a global systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014;54(12):1539-47.
5. EFSA Panel on Dietetic Products (2012a). Scientific Opinion on bovine lactoferrin. EFSA Journal. 2012; 10(5):2701.
6. Kussendrager K. Effects of heat treatment on structure and iron-binding capacity of bovine lactoferrin. IDF Bulletin: Indigenous Antimicrobial Agents of Milk: Recent Developments1994.
7. Akinbi H, Meinzen-Derr J, Auer C, Ma Y, Pullum D, Kusano R, et al. Alterations in the host defense properties of human milk following prolonged storage or pasteurization. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 51(3):347-52.
8. Mazri C, Sánchez L, Ramos SJ, Calvo M, Pérez MD. Effect of high-pressure treatment on denaturation of bovine lactoferrin and lactoperoxidase. J Dairy Sci. 2012; 95(2):549-57.
9. Lnnerdal B, Jiang R, Du X. Bovine lactoferrin can be taken up by the human intestinal lactoferrin receptor and exert bioactivities. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 53(6):606-14.
10. Ochoa TJ, Chea-Woo E, Baiocchi N, Pecho I, Campos M, Prada A. Randomized double-blind controlled trial of bovine lactoferrin for prevention of diarrhea in children. J Pediatr. 2013; 162(2):349-56.
11. Chen K, Chai L, Li H, Zhang Y, Xie HM, Shang J, et al. Effect of bovine lactoferrin from iron-fortified formulas on diarrhea and respiratory tract infections of weaned infants in a randomized controlled trial. Nutrition. 2016; 32(2):222-7.
12. Egashira M, Takayanagi T, Moriuchi M, Moriuchi H. Does daily intake of bovine lactoferrin-containing products ameliorate rotaviral gastroenteritis? Acta Paediatr. 2007; 96(8):1242-4.
13. Manzoni P, Meyer M, Stolfi I, Rinaldi M, Cattani S, Pugni L. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight neonates: a randomized clinical trial. Early Hum Dev. 2014; 90 (Suppl 1):S60-5.
14. Manzoni P, Rinaldi M, Cattani S, Pugni L, Romeo MG, Messner H, et al. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial. JAMA. 2009; 302(13):1421-8.
15. Akin IM, Atasay B, Dogu F, Okulu E, Arsan S, Karatas HD, et al. Oral lactoferrin to prevent nosocomial sepsis and necrotizing enterocolitis of premature neonates and effect on T-regulatory cells. Am J Perinatol. 2014; 31(12):1111-20.
16. 王艷麗, 李春力, 莊探月, 程艷波. 乳鐵蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療兒童幽門螺桿菌感染的療效. 臨床兒科雜志. 2014; 32(4):309-11.
17. King JC J, Cummings GE, Guo N, Trivedi L, Readmond BX, Keane V, et al. A double-blind, placebo-controlled, pilot study of bovine lactoferrin supplementation in bottle-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2):245-51.
18. 潘偉, 羅靖, 徐進(jìn)生, 賁曉明. 乳鐵蛋白治療反復(fù)呼吸道感染患兒的療效. 實(shí)用兒科臨床雜志. 2007;22(22):1713-4.
19. Kaur G, Gathwala G. Efficacy of bovine lactoferrin supplementation in preventing late-onset sepsis in low birth weight neonates: a randomized llacebo-controlled clinical trial. J Trop Pediatr. 2015; 61(5):370-6.
20. Ochoa TJ, Zegarra J, Cam L, Llanos R, Pezo A, Cruz K, et al. Randomized controlled trial of lactoferrin for prevention of sepsis in peruvian neonates less than 2500 g. Pediatr Infect Dis J. 2015; 34(6):571-6.
21. Ke C, Lan Z, Hua L, Ying Z, Humina X, Jia S, et al. Iron metabolism in infants: influence of bovine lactoferrin from iron-fortified formula. Nutrition. 2015; 31(2):304-9.
22. 陳冠儀, 陳同辛, 陳惠金, 何振娟, 吳圣楣. 含乳鐵蛋白配方奶喂養(yǎng)對(duì)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育和外周血細(xì)胞數(shù)值的影響. 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志. 2011; 34(15):52-4.
23. Hernell O, Lnnerdal B. Iron status of infants fed low-iron formula: no effect of added bovine lactoferrin or nucleotides. Am J Clin Nutr. 2002; 76(4):858-64.
24. 劉瑛, 王馨, 林少勇, 吳婕翎, 柯海勁. 乳鐵蛋白對(duì)晚期早產(chǎn)兒貧血及神經(jīng)行為發(fā)育的影響. 中國(guó)處方藥. 2014; 12(8):6-8.
25. Nappi C, Tommaselli GA, Morra I, Massaro M, Formisano C, Di Carlo C. Efficacy and tolerability of oral bovine lactoferrin compared to ferrous sulfate in pregnant women with iron deficiency anemia: a prospective controlled randomized study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009; 88(9):1031-5.
26. Paesano R, Pacifici E, Benedetti S, Berlutti F, Frioni A, Polimeni A, et al. Safety and efficacy of lactoferrin versus ferrous sulphate in curing iron deficiency and iron deficiency anaemia in hereditary thrombophilia pregnant women: an interventional study. Biometals. 2014; 27(5):999-1006.
27. Jahani S, Shakiba A, Jahani L. The antimicrobial effect of lactoferrin on Gram-Negative and Gram-Positive bacteria. Int J Infect. 2015; 2(3):e27954.
28. Ishikawa H, Awano N, Fukui T, Sasaki H, Kyuwa S. The protective effects of lactoferrin against murine norovirus infection through inhibition of both viral attachment and replication. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 434(4):791-6.
29. Velliyagounder K, Alsaedi W, Alabdulmohsen W, Markowitz K, Fine DH. Oral lactoferrin protects against experimental candidiasis in mice. J Appl Microbiol. 2015; 118(1):212-21.
30. Buccigrossi V, de Marco G, Bruzzese E, Ombrato L, Bracale I, Polito G, et al. Lactoferrin induces concentration-dependent functional modulation of intestinal proliferation and differentiation. Pediatr Res. 2007; 61(4):410-4.
31. Yang C, Zhu X, Liu N, Chen Y, Gan H, Troy FA, et al. Lactoferrin up-regulates intestinal gene expression of brain-derived neurotrophic factors BDNF, UCHL1 and alkaline phosphatase activity to alleviate early weaning diarrhea in postnatal piglets. J Nutr Biochem. 2014; 25(8):834-42.
32. Hu W, Zhao J, Wang J, Yu T, Wang J, Li N. Transgenic milk containing recombinant human lactoferrin modulates the intestinal flora in piglets. Biochem Cell Biol. 2012; 90(3):485-96.
33. Gíslason J, Douglas GC, Hutchens TW, Lnnerdal B. Receptor-mediated binding of milk lactoferrin to nursing piglet enterocytes: a model for studies on absorption of lactoferrin-bound iron. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995; 21(1):37-43.
34. Kawakami H, Hiratsuka M, Dosako S. Effects of iron-saturated lactoferrin on iron absorption. Agric BioI Chem. 1988; 52(4):903-8.

相關(guān)知識(shí)

輔食營(yíng)養(yǎng)品推薦 潤(rùn)采禾?嬰幼兒乳鐵蛋白系列輔食營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品
好健康乳鐵蛋白怎么樣
中國(guó)孕產(chǎn)婦及嬰幼兒補(bǔ)充DHA的專家共識(shí)
專家熱議：樹(shù)立科學(xué)喂養(yǎng)與飲食觀念，筑牢嬰幼兒健康基石
多專家解讀《7～24月齡嬰幼兒喂養(yǎng)指南》
天然乳脂獲實(shí)證，菲仕蘭助力嬰幼兒免疫健康
如何喂養(yǎng)寶寶更健康？醫(yī)生：乳鐵蛋白是功臣，助力寶寶健康成長(zhǎng)
126嬰幼兒輔食健康知識(shí)
【家庭與健康】《3歲以下嬰幼兒健康養(yǎng)育照護(hù)指南（試行）》發(fā)布 重視嬰幼兒早期全面發(fā)展
乳免疫蛋白

網(wǎng)址: 乳鐵蛋白嬰幼兒健康效應(yīng)專家共識(shí) http://m.u1s5d6.cn/newsview376411.html