導(dǎo)讀

肥胖是導(dǎo)致糖尿病、高血壓、高血脂等代謝性疾病、心血管性疾病和某些腫瘤的重大危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重危害人類健康。肥胖通常是指脂肪組織中脂肪的過(guò)度積累，而脂肪根據(jù)其解剖位置和代謝功能，又可分為白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪（Beige fat）。

其中，米色脂肪是一類新發(fā)現(xiàn)的脂肪類型，擁有巨大的可塑性，其在靜息時(shí)表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，但是當(dāng)處于寒冷或腎上腺素信號(hào)激活的情況下，具有棕色化潛力，并促進(jìn)產(chǎn)熱和能量消耗，改善機(jī)體糖脂代謝。研究發(fā)現(xiàn)，成年人肩胛骨附近分布有米色脂肪，因此，面對(duì)當(dāng)前肥胖的流行，發(fā)現(xiàn)有前景的基因靶點(diǎn)和途徑，實(shí)現(xiàn)安全有效的米色脂肪激活，不失為一種對(duì)抗肥胖的有效手段。

熱療（Hyperthermia Therapy, HT），作為一種治療代謝性疾病潛在的方法，成功吸引了越來(lái)越多科研人員的興趣。前期的研究表明，通過(guò)溫水浸泡的方式能改善各種動(dòng)物模型的代謝狀態(tài)。因此，這些數(shù)據(jù)支持了將熱療作為一種有效方式來(lái)對(duì)抗肥胖。

近日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬欣然、徐凌燕研究員攜手上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授與華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)研究員在國(guó)際頂尖期刊 Cell 雜志上發(fā)表了題為 Local Hyperthermia Therapy Induces Browning of White Fat and Treats Obesity 的研究論文，他們系統(tǒng)研究了米色脂肪局部熱療在產(chǎn)熱和脂肪代謝中的作用，并闡明了其可通過(guò) HSF1-A2b1 轉(zhuǎn)錄軸發(fā)揮作用的分子機(jī)制，這一研究成果將為治療肥胖和代謝性疾病提供新的策略。

圖片來(lái)源：Cell

主要研究?jī)?nèi)容

熱療在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)熱

為了測(cè)試米色脂肪細(xì)胞是否能夠以細(xì)胞自主的方式感知高溫，他們將米色脂肪細(xì)胞置于高溫環(huán)境（HT）或室溫并研究了熱療對(duì)其的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，熱療組米色脂肪細(xì)胞溫度升高，產(chǎn)熱增強(qiáng)，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)熱相關(guān)基因 Pgc1a 和 Ucp1 (線粒體生成和熱生成的標(biāo)記物) 的表達(dá)顯著增加。

圖片來(lái)源：Cell

接下來(lái)，他們研究了局部熱療（Local hyperthermia therapy, LHT）是否能激活體內(nèi)米色脂肪產(chǎn)熱。通過(guò)對(duì)小鼠模型注射基于聚多巴胺納米顆粒構(gòu)筑的光熱水凝膠，并通過(guò)紅外光照射，實(shí)現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下高效的局部熱療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照處理相比，熱處理組小鼠的熱量明顯增加，棕色化相關(guān)基因的表達(dá)水平也出現(xiàn)顯著增加，UCP1 蛋白水平亦有增加。

隨后，他們又研究了 LHT 對(duì)人類米色脂肪產(chǎn)熱的影響。成年男女志愿者被置于溫度和濕度可控的環(huán)境中，并進(jìn)行局部熱處理。與對(duì)照組相比，LHT 顯著增強(qiáng)了頸部鎖骨上的熱量，同時(shí)還不影響血清中去甲腎上腺素（NE）的水平。因此，這些結(jié)果表明，LHT 可通過(guò)激活米色脂肪細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)人體產(chǎn)熱，同時(shí)還不提高機(jī)體核心體溫或兒茶酚胺信號(hào)通路。

圖片來(lái)源：Cell

局部熱療可保護(hù)和治療肥胖小鼠

緊接著，他們測(cè)試了長(zhǎng)期 LHT（超過(guò) 10 周）對(duì)小鼠的代謝影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在食物攝入量和運(yùn)動(dòng)量相似的情況下，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠（HFD）在 LHT 處理下的體重顯著降低，其降重的主要原因是脂肪量的減少，同時(shí)小鼠的耐寒能力增強(qiáng)，能量消耗增加，胰島素敏感性增強(qiáng)，不過(guò)小鼠血清中的去甲腎上腺素水平在兩組之間相當(dāng)。

圖片來(lái)源：Cell

此外，詳細(xì)的組織學(xué)分析結(jié)果顯示，局部熱療組小鼠的脂肪儲(chǔ)量顯著減少，肝臟脂肪變性得到了很大程度的改善，肝臟中脂質(zhì)積累較少，同時(shí)小鼠的脂肪細(xì)胞尺寸也始終較小。在分子水平上，他們發(fā)現(xiàn) Pgc1a 和 Ucp1 在轉(zhuǎn)錄組表達(dá)和蛋白水平上都有所增加。

圖片來(lái)源：Cell

HSF1 對(duì)于局部熱療在米色脂肪細(xì)胞中的作用是不可或缺的

接下來(lái)，他們開(kāi)始探究 LHT 對(duì)米色脂肪激活的機(jī)制。前期的研究表明，HSF1 是經(jīng)典的熱休克轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié) HSPs 蛋白的重新折疊和穩(wěn)態(tài)，協(xié)調(diào)細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激的反應(yīng)。鑒于 HSF1 在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了 HSF1。

他們對(duì) WT 和脂肪特異性敲除 HSF1（FKO）小鼠進(jìn)行高脂喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) HSF1-FKO 小鼠與 WT 相比明顯更肥胖，體重、脂肪量、脂肪組織重量、脂肪細(xì)胞大小均升高，胰島素抵抗和肝脂肪變性更嚴(yán)重。此外，脂肪細(xì)胞缺乏 HSF1 還會(huì)導(dǎo)致小鼠的產(chǎn)熱能力受損?？偟膩?lái)說(shuō)，HSF1-FKO 小鼠的能量消耗顯著減少。

圖片來(lái)源：Cell

Hnrnpa2b1 水平與米色脂肪細(xì)胞的代謝狀態(tài)相關(guān)

為了進(jìn)一步闡明 HSF1 調(diào)控米色脂肪激活的機(jī)制，他們采用 ChIP-seq 技術(shù)獲取 HSF1 結(jié)合靶點(diǎn)的基因組圖譜。經(jīng)過(guò)和代謝相關(guān)的功能基因集進(jìn)行整合，他們從中鑒定出 Hnrnpa2b1（A2b1），其作為唯一具有 RNA 結(jié)合潛力的 HSF1 蛋白靶點(diǎn)，引起了該研究團(tuán)隊(duì)的注意。

更加深入的分析顯示 HSF1 特異性結(jié)合在 A2b1 啟動(dòng)子區(qū)域，而該區(qū)域存在一個(gè)經(jīng)典的熱沖擊因子結(jié)合元件（HSE）。隨后的 ChIP 實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了在米色脂肪細(xì)胞中 HSF1 特異性與 A2b1 的 HSE 區(qū)域結(jié)合。更為重要的是，HSF1 結(jié)合在熱療處理后顯著增強(qiáng)。此外，HSF1 缺乏在體內(nèi)和體外都能消除 A2b1 的表達(dá)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明在局部熱療處理后可能存在 HSF1-A2b1 軸的調(diào)控。

圖片來(lái)源：Cell

然后，他們進(jìn)一步探索了 A2b1 在介導(dǎo) HSF1 在脂肪細(xì)胞中的代謝功能中的作用。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，他們?cè)?HSF1-FKO 小鼠中過(guò)表達(dá) A2b1，并將其與 WT 小鼠進(jìn)行比較。HFD 喂養(yǎng)后，代謝參數(shù)的評(píng)估結(jié)果顯示，脂肪中過(guò)表達(dá) A2b1 在很大程度上減輕了 HSF1-FKO 小鼠的代謝障礙。此外，A2b1 在 HSF1-FKO 的過(guò)表達(dá)也可挽救其產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)的下降。總之，這些數(shù)據(jù)表明 HSF1-A2b1 軸可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的褐變，并可防止肥胖和代謝障礙。

圖片來(lái)源：Cell

HSF1 變體 P365T 與人類代謝性狀的關(guān)聯(lián)

最后，為了探究 HSF1 單核苷酸多態(tài)性（SNP）與人類代謝性狀關(guān)聯(lián)性，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)萬(wàn)余人的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS），在 HSF1 基因的第 9 外顯子中發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)義變異 p.Pro365Thr。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，突變體 p.Pro365Thr 與人群中多種代謝性狀的改善相關(guān)聯(lián)，如較低的 BMI，血清甘油三酯水平，胰島素敏感性等，這些結(jié)果均提示 HSF1 在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用。

圖片來(lái)源：Cell

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，本研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)通過(guò)局部熱療可以精準(zhǔn)激活米色脂肪中 HSF1 信號(hào)通路，并由此促進(jìn)產(chǎn)熱。同時(shí)，該研究還首次在基因組層面發(fā)現(xiàn) HSF1-A2B1 轉(zhuǎn)錄軸，進(jìn)一步完善了 HSF1 代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并在上萬(wàn)人群研究中明確了 HSF1 與代謝性狀的關(guān)聯(lián)性。

此外，他們的研究還發(fā)現(xiàn)，這種激活產(chǎn)熱的途徑并不影響交感神經(jīng)系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)，表明了該方法在減肥上的便捷性、安全性及有效性，并可進(jìn)一步基于此研發(fā)藥物治療肥胖并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂。

總之，該研究全面系統(tǒng)地探索了局部熱力在產(chǎn)熱和脂肪代謝中的作用，并揭示了其分子調(diào)控機(jī)制，為肥胖和代謝疾病提供了新的治療策略。

圖片來(lái)源：Cell

相關(guān)知識(shí)

媒體關(guān)注｜華東師大科研成果登Cell封面：局部熱療燃燒脂肪 發(fā)現(xiàn)減肥新方法
華東師范大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)減肥新方法，局部熱療燃燒脂肪
Cell封面：中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)減肥新途徑，通過(guò)激活白色脂肪棕色化實(shí)現(xiàn)抗肥胖
中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)減肥新途徑！局部熱療讓脂肪“化敵為友”
躺平減肥要成真了！科學(xué)家找到了靶向脂肪組織的秘密，打一針，即可重塑脂肪、安全減肥
Cell子刊：傅肅能/韓衛(wèi)平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食顯著增加脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)
女性不再肥胖焦慮！減肥科技成真《CELL》：代謝升90% 體重少16%
Nature：化敵為友！用脂肪減肥，暨南大學(xué)發(fā)現(xiàn)減肥新途徑！
燃燒脂肪靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)?躺平即可消耗卡路里
Cell Stem Cell：被小肥肉感動(dòng)了！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，為了修復(fù)皮膚的損傷，脂肪細(xì)胞竟然主動(dòng)「減肥」，瘦身之后變身成纖維細(xì)胞填補(bǔ)傷口@MedSci

網(wǎng)址: 躺平減肥要成真了！中國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)局部熱療可激活米色脂肪助力安全減肥，登頂 Cell 封面 http://m.u1s5d6.cn/newsview370311.html